Принципы антибактериальной терапии инфекционных болезней

Причины антибактериальной резистентности заключаются прежде всего в неразборчивом и повальном применении антибиотиков, быстром распространении передачи генов резистентности между бактериями и глобальном распространении резистентности, чему способствует низкий уровень санитарии и гигиены, а также в пугающем спаде в развитии новых лекарств.

Мультирезистентные штаммы бактерий становятся частью нормальной микрофлоры кишечника. По данным Neuhauser (2003), уровень резистентности к фторхинолонам – антибиотикам для терапии мочевой инфекции – увеличивается на 2% в год ввиду селекции мутантов во время лечения, уровня резистентности к фторхинолонам в отделениях реанимации и интенсивной терапии свыше 50%, широкого использования их в ветеринарии – вместе с мясом кур, с хлебом мы поглощаем уже резистентные бактерии. Резистентные возбудители к хинолонам обнаруживаются у здоровых взрослых в 24%, у здоровых детей – уже в 26%.

Самое печальное, о чем сейчас говорят все специалисты, – на сегодняшний день против грамотрицательных микроорганизмов нет новых антибиотиков. Поэтому, конечно, нам надо сохранять имеющиеся антибиотики и принимать меры, сдерживающие резистентность в больницах. В числе таких мер EMEA предлагает: гигиену рук – элементарное мытье и использование стерильных перчаток на 50% снижает уровень возникновения резистентных инфекций мочевых путей;

изоляцию больных с инфекцией;
рациональное использование антибиотиков;
меры инфекционного контроля;
требование от больниц сообщений об уровне госпитальной инфекции и связь их с механизмами резистентности и использованием антибиотиков;
отказ возмещения затрат страховыми компаниями при лечении госпитальной инфекции.

Огромное значение имеет лабораторный контроль. Необходимы постоянный бактериологический мониторинг в клинике, быстрое определение резистентности у больных с высоким риском инфекции (в течение нескольких часов после поступления в клинику), детекция b-лактамаз у клинических штаммов. Проведенными в НИИ урологии исследованиями выявлена большая распространенность ферментов b-лактамаз среди микроорганизмов, выделенных от больных в урологическом стационаре: процент микроорганизмов, обладающих b-лактамазной активностью, варьировал от 36 до 75 в зависимости от видовой принадлежности возбудителя. По данным НИИ урологии (2009), ведущими возбудителями ИМП остаются Klebsiella (37,5%) и E. coli (36,8%). Для россиян это 50-80% резистентных штаммов. Сегодня существует только одна группа препаратов – карбапенемы, к которой имеется 100%-ная чувствительность этих микроорганизмов. Таким образом, карбапенемы наиболее надежны.

Госпитальные штаммы микроорганизмов характеризуются множественной лекарственной устойчивостью, что вызывает значительные трудности при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, возникших у больного в стационаре, особенно в послеоперационном периоде. Одним из путей снижения уровня госпитальной ИМП является использование антибактериальной профилактики перед разными вмешательствами и операциями в урологических стационарах.

Говоря о принципах антимикробной терапии в больницах или клиниках, мы подразумеваем, конечно, деэскалационную терапию. Эмпирическая стартовая терапия серьезных инфекций обязывает также взять материал на культуральное исследование. Только после этого идет назначение антибиотика широкого спектра действия для того, чтобы снизить летальность, органную недостаточность, длительность госпитализации. После получения результатов бактериологического анализа (24-72 ч) переходим на антибиотики узкого спектра действия. Противомикробная терапия инфекций носит в настоящее время преимущественно эмпирический характер. Основанием для выбора антибактериальных препаратов должны являться результаты микробиологических исследований. Совершенствование диагностических тестов по выявлению возбудителей позволит добиться максимальных результатов антибактериальной терапии у данной категории пациентов. Предлагается циклическая смена классов антибиотиков в стационаре для того, чтобы замедлить развитие резистентности. Для борьбы с антибиотикорезистентностью создаются комбинации препаратов, однако целесообразность использования комбинаций доказана не всегда. Монотерапия снижает риск как лекарственных взаимодействий, так и частоту ошибок применения препаратов, неадекватного дозирования и нежелательных побочных реакций. К тому же, что немаловажно, монотерапия обладает меньшей стоимостью.

Нарушению принципов рациональной антимикробной терапии способствует назначение повторных длительных курсов антибиотиков с их сменой особенно на более мощные. Сохранение клинических признаков инфекции к концу периода, необходимого для оценки эффективности терапии (24-72 ч), является показанием для дополнительного поиска очага инфекции в организме, а не пролонгирования антимикробной терапии.

Режимы дозирования зависят от принадлежности антибиотика к Td- либо Cd-группе. К первой относятся пенициллины, цефалоспорины, азтреонам и пр., требование к режиму дозирования которых заключается в поддержании стабильных концентраций в течение суток (длительные инфузии). Метронидазол, фторхинолоны и пр., относящиеся к Cd-группе антибиотиков, требуют создания пика концентрации и длительных интервалов между введениями.

Рассмотрим механизмы ступенчатого приобретения резистентности к фторхинолонам. Так, существуют опасные зоны концентрации, в которых мутантные штаммы селективно увеличиваются. Увеличение одного резистентно мутантного типа облегчает амплификацию второго, имеющего более низкую чувствительность к препарату (рисунок 1).

При падении концентрации антибиотика увеличивается субпопуляция одноступенчатых мутантов. Сохраняя антимикробную концентрацию выше окна селекции мутации, мы сдерживаем расширение субпопуляций резистентных мутантов, тогда как при традиционном подходе (при C > MIC) мы сдерживаем выработку чувствительных патогенов (Ambrose et al., 2002). Киллинг чувствительных бактерий недостаточен, чтобы блокировать резистентные мутанты, таким образом, вследствие резистентности нет эффекта лечения.

целесообразная антибиотикотерапия и профилактика;
антибиотики с низким потенциалом в отношении дальнейшей селекции антибиотикорезистентности;
антибиотики, не обладающие активностью в отношении P.aeruginosa, за исключением случаев, когда это необходимо, что позволит ограничить возникновение мультирезистентности P.aeruginosa;
применение антибиотиков в течение как можно более короткого периода времени.

Этим условиям соответствует применение эртапенема (Инванз Ò ), который в условиях in vitro активен относительно широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Бактерицидная активность эртапенема обусловлена угнетением синтеза клеточной стенки бактерий путем связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Эртапенем устойчив к действию большинства b-лактамаз, эффективен относительно большинства штаммов микроорганизмов, вызывающих инфекционно-воспалительные заболевания в урологии. По результатам субанализа исследования OASIS II, эртапенем обладает минимальным риском развития резистентности, и внесение эртапенема в госпитальный формуляр ведет к росту чувствительности грамотрицательных бактерий к имипенему и другим антибиотикам-карбапенемам.

В урологической практике проводят профилактику развития как симптоматической урологической инфекции (острый пиелонефрит, простатит, эпидидимит, уросепсис), так и тяжелой раневой инфекции.

Риск инфицирования во время операции зависит от состояния пациента, вида хирургического вмешательства и окружающих факторов. При антибактериальной профилактике инфекционно-воспалительных осложнений урологических вмешательств, экстракорпоральной литотрипсии, трансуретральных операций, открытых операций и т.д. необходимо придерживаться двух принципов профилактики:

Применение антибиотиков после операции не эффективно, они должны присутствовать в тканях во время вероятной контаминации, так как к концу операции микроорганизмы оказываются включенными в сгустки фибрина. Антибиотики плохо проникают в сгустки фибрина, и поэтому они должны присутствовать в тканях до момента формирования сгустков фибрина.

Антибактериальная профилактика перед смотровой цистоскопией или перед биопсией мочевого пузыря не показана. Перед трансуретральными операциями антибактериальная профилактика обязательна, даже при отсутствии бактериурии или данных за инфекционно-воспалительный процесс в мочевых путях перед операцией. Инфицирование возможно как во время операции (из вскрывающихся инфицированных протоков предстательной железы; нестерильного ирригационного раствора; инструментария; кожи пациента), так и после операции – установка уретрального катетера приводит к восходящему инфицированию мочевых путей.

Многие антибактериальные препараты могут применяться при предоперационной профилактике: среди них цефалоспорины II поколения; фторхинолоны; защищенные b-лактамы, фосфомицина трометамол. К препаратам группы резерва относятся защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы (при обсеменении мультирезистентными возбудителями) и ванкомицин (по строгим показаниям).

Не рекомендуют применять один и тот же антибиотик для лечения и профилактики, необходимо использовать антибиотики, создающие высокую концентрацию в моче, периодически менять препараты для антибактериальной профилактики в клинике для уменьшения селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

Антимикробная терапия (АТ) — вид терапии, предполагающий использование антимикробных препаратов (АМП) — группы лекарственных средств (ЛС), действие которой избирательно направлено на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определённые роды и виды микроорганизмов.

Все АМП, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд специфических свойств: мишень для их действия находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма; активность данной группы ЛС не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микроорганизмов лекарственной устойчивости/резистентности.

Прогресс в области клинической микробиологии, существенно расширивший представления о возбудителях инфекционных заболеваний, а также неизменная потребность в новых классах АМП, обусловленная распространением антибиотикорезистентных возбудителей и растущими требованиями к безопасности фармакотерапии, превратили АМП в самую многочисленную группу ЛС. Так, в РФ в настоящее время используется более 30 групп АМП, а общее число препаратов (без учета генериков) превышает 200.

АМП, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и т.д.). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР).

Необходимо отметить, что между АМП одного поколения или класса, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по фармакодинамике и фармакокинетике. Поэтому их неверно рассматривать как взаимозаменяемые.

АТ может быть этиотропной и эмпирической. Этиотропная АТ — это целенаправленное применение АМП, активных в отношении установленного возбудителя инфекции. Данный вид АТ является наиболее рациональным, так как позволяет выбрать препарат(-ы) узкого спектра с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность.

Эмпирическая АТ — это применение АМП до получения сведений о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к АМП. Она составляет основу современной терапии внебольничных инфекций. Эмпирическая АТ проводится с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой их чувствительности к доступным АМП. При этом по возможности, следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. Существует несколько общих принципов назначения системных АМП, обеспечивающих их наиболее эффективное использование в клинической практике:

Точно поставленный диагноз, позволяющий определить с одной стороны локализацию инфекционного процесса, с другой — предполагаемого возбудителя.
Обоснованность применения АМП. Некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения. В то же время их применение способствует селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и создаёт потенциальный риск развития НР.
Выбор оптимального АМП/комбинации АМП с учётом характера инфекции, её локализации и тяжести течения, а также индивидуальных особенностей пациента и фармакологических свойств ЛС. Известно, что большинство инфекционных заболеваний на сегодняшний день может успешно лечиться одним препаратом (монотерапия), однако в опредёленных случаях следует использовать одновременно два и более АМП (комбинированная терапия).

При комбинировании нескольких АМП, возможно получение in vitro различных эффектов в отношении определённого микроорганизма: аддитивное действие, синергизм, антагонизм. Существует несколько показаний для использования комбинаций АМП:

Профилактика формирования резистентности микроорганизмов к АМП. Несмотря на то, что данное показание является одним из наиболее частых при назначении комбинированной АТ, преимущества такого подхода доказаны только в отдельных клинических ситуациях — туберкулёз, инвазивная синегнойная инфекции. Это же показание лежит в основе использования рифампицина в комбинации с другими АМП для лечения стафилококковых инфекций.
Лечение инфекций полимикробной этиологии. При ряде полимикробных инфекций достаточно использования монотерапии АМП. В то же время, в некоторых случаях (например, при интраабдоминальных инфекциях, вызванных смешанной аэробной и анаэробной микрофлорой), возникает необходимость в использовании комбинаций препаратов. В то же время необходимо отметить, что подобному подходу существует альтернативы в виде назначения карбапенемов, ингибиторозащищённых пенициллинов или антианаэробных фторхинолонов (моксифлоксацин).
Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенией или инфекциями неясной этиологии. В случае необходимости начинать терапию до получения результатов микробиологического исследования, целесообразно назначение комбинации АМП, позволяющей охватить возможно более широкий спектр предполагаемых возбудителей. В последующем после получения результатов микробиологического исследования возможен перевод пациента на монотерапию.
Синергизм. Использование комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами со сниженной чувствительностью, является чрезвычайно привлекательным подходом. Однако в условиях in vivo только при ограниченном числе инфекций комбинированная АТ оказалась более эффективной, чем монотерапия. Одним из наиболее показательных примеров является терапия энтерококкового эндокардита. Лечение данного заболевания пенициллинами в монотерапии приводит к высокой частоте неэффективности вследствие того, что энтерококки имеют сниженную природную чувствительность к данному препарату. Добавление к пенициллину гентамицина или стрептомицина приводит и in vitro, и in vivo к синергизму с достижением клинической эффективности, аналогичной таковой при стрептококковом эндокардите. Более высокая клиническая эффективность комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro, по сравнению с монотерапией была продемонстрирована у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В то же время следует помнить, что комбинированная АТ, как правило, является более дорогой терапевтической альтернативой. Кроме того, совместное применение нескольких АМП повышает вероятность развития НР, причём в случае их появления чрезвычайно сложно определить, с каким конкретно препаратом связаны НР. Необходимо избегать использования неизученных комбинаций АМП, так как они могут ослаблять действие друг друга и ухудшать исход лечения пациента.

Выбор оптимального режима дозирования (разовой дозы, кратности применения) и пути введения, показаний к мониторингу его концентрации в сыворотке крови.
Определение продолжительности АТ. За некоторым исключением, оптимальная продолжительность АТ остается не до конца определённой в связи с отсутствием клинических исследований, направленных на изучение данного вопроса. Рекомендуемая продолжительность АТ основывается преимущественно на анализе клинического опыта ведения пациентов с определённой инфекцией и может зависеть от многих факторов — возбудителя, локализации инфекции, состояния иммунной системы, наличия значимых сопутствующих заболеваний и осложнений. Для пациентов с нетяжёлыми инфекциями длительность приёма АМП обычно не превышает 7-14 дней, в литературе всё чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможности ещё большего сокращения сроков применения АМП при респираторных инфекциях; а приём одной дозы фосфамицина является высокоэффективной терапевтической альтернативой лечения острого неосложнённого цистита. В то же время пациентам с иммуносупрессией, некоторыми бактериальными (остеомиелит, эндокардит, хронический простатит) и вирусными инфекциями (хронический гепатит, ВИЧ-инфекция) необходимы продолжительные курсы АТ.

Наиболее значимые характеристики АМП и факторы со стороны пациента, определяющие выбор АМП представлены в таблице. Рациональная АТ должна обеспечивать максимально высокую вероятность клинического излечения (тактическая цель) и минимальный риск развития и распространения антибиотикорезистентности (стратегическая цель). Поскольку для лечения одной и той же инфекции на рынке обычно присутствует несколько терапевтических альтернатив со сходными микробиологическими и клиническими характеристиками, немаловажную роль при выборе АМП играют стоимость терапии и удобство применения.

Таблица. Факторы, значимые при выборе АМП для эмпирической АТ

Возраст пациента является одним из существенных факторов при выборе АМП. Так, у детей раннего возраста и пожилых пациентов существуют некоторые особенности в этиологии инфекций, что в первом случае обусловлено внутриутробным инфицированием и недостаточной зрелостью иммунной системы, во втором — наличием хронических сопутствующих заболеваний и физиологическим ослаблением факторов противоинфекционной защиты. Вероятность инфицирования микроорганизмов с определёнными механизмами вторичной резистентности также может зависеть от возраста. Так, известным фактором риска выявления пенициллинорезистентного S. pneumoniae является возраст моложе 2 и старше 65 лет.

С возрастом может меняться и фармакокинетика АМП. Так, рН желудочного сока у детей в возрасте до 3 лет и у лиц старше 60 лет выше по сравнению с другими возрастными группами. Это обусловливает, в частности, увеличение всасывания у них пероральных пенициллинов. Другим примером является функция почек, которая снижена у новорождённых и пожилых пациентов. Вследствие этого дозу АМП, которые выводятся преимущественно через почки, необходимо корригировать пропорционально степени уменьшения клубочковой фильтрации. Новорождённые также отличаются незрелостью ферментных систем печени, изменением распределения АМП вследствие большего объёма внеклеточной жидкости, более низким содержанием альбуминов в плазме крови. Лица пожилого возраста нередко получают другие ЛС в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний, поэтому они больше подвержены риску лекарственных взаимодействий, а НР на АМП регистрируются у них достоверно чаще. Ряд АМП (например, фторхинолоны) не разрешён к применению у детей, другие имеют возрастные ограничения (в частности, тетрациклины не применяются у детей в возрасте до 8 лет). При выборе АМП как у детей, так и у пожилых пациентов особое внимание нужно уделять удобству назначенного режима АТ. Для детей при пероральном приёме актуально использование специальных детских лекарственных форм, у пожилых пациентов нужно стремиться к назначению АМП с 1-2-кратным приёмом в сутки, что повышает комплаентность к проводимой терапии.

Анализ предшествующего приёма АМП позволяет оценить их переносимость, в том числе наличие и характер аллергических реакций. Кроме того, факт недавнего приёма АМП (1-3 месяца до развития данного эпизода инфекции) значим с точки зрения оценки структуры потенциальных возбудителей и профиля их антибиотикорезистентности.

Выбор АМП для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций представляет непростую задачу. Он предполагает регулярный мониторинг структуры возбудителей и антибиотикорезистентности в конкретном ЛПУ и его структурных подразделениях, который должен включать оценку распространённости штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), MRSA, уровень продукции металлобеталактамаз среди P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций к фторхинолонам, аминогликозидам и ингибиторозащищённым пенициллинам.

В чрезвычайно редких случаях возможно интратекальное или интравентрикулярное введение некоторых АМП плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер при терапии менингитов, вызванных полирезистентными штаммами возбудителей. В то же время, внутривенное введение АМП позволяет достигать терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной или синовиальной полостях, вследствие чего их введение непосредственно в вышеуказанные области не рекомендуется.

Функция печени и почек является одним из наиболее важных факторов при решении вопроса о выборе АМП, особенно в случае, если высокие сывороточные или тканевые концентрации препарата являются потенциально токсичными. Так как большинство АМП частично или полностью выводятся через почки, в случае нарушения их функции для многих из них требуется коррекция режима дозирования (дозы и/или кратности применения). Исходя из степени влияния почечной недостаточности на экскрецию АМП можно разделить на 3 группы:

ЛС, которые применяются в обычной дозе. К ним, например, относится большинство макролидов, цефтриаксон, цефоперазон, феноксиметилпенициллин, клиндамицин.
ЛС, которые противопоказаны при почечной недостаточности, так как экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек. В эту группу относят нефторированные хинолоны, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклин.
ЛС, режим дозирования которых меняется в зависимости от степени почечной недостаточности.

А — в контролируемых исследованиях у беременных женщин не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. Повреждающее действие на плод маловероятно.

В — исследования у животных не выявлено риска для плода; в исследованиях у животных были получены данные о нежелательном действии на плод, однако эти данные не подтвердились в контролируемых исследованиях у беременных женщин.

С — исследования у животных выявили неблагоприятное действие на плод, контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременной, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск, либо исследования у животных и беременных женщин не проводились.

D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск (ситуация, угрожающая жизни женщины, при которой другие ЛС неэффективны или не могут применяться).

Х — исследования у животных и клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные на основании опыта применения ЛС у человека; риск, связанный с применением ЛС у беременной, превышает потенциальную пользу. Данная группа ЛС противопоказана беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции.

Несмотря на практически полное отсутствие клинически подтверждённых данных о тератогенном потенциале АМП у людей, источником информации могут быть исследования у животных, а также анализ практического опыта применения в рамках эпидемиологических исследований. Так, на сегодняшний день известно, что большинство пенициллинов и цефалоспоринов безопасны для плода при использовании у беременных. В то же время, например, метронидазол обладал тератогенным эффектом у грызунов, поэтому его не рекомендуется назначать беременным в I триместре.

Практически все АМП проникают в грудное молоко. Количество препарата, проникающее в молоко, зависит от степени его ионизации, молекулярной массы, растворимости в воде и липидах. В большинстве случаев концентрация АМП в грудном молоке является достаточно низкой. Однако даже низкие концентрации определённых ЛС способны привести к неблагоприятным последствиям для ребёнка. Так, например, даже малые концентрации сульфаниламидов в грудном молоке могут приводить к повышению уровня несвязанного билирубина в крови (вытесняя его из связи с альбуминами) у недоношенных новорождённых.

Следует подчеркнуть, что при отсутствии достоверных данных о безопасности того или иного АМП у беременных и/или кормящих от их применения лучше воздерживаться. Кроме того, назначение любого АМП у данной категории пациентов должно тщательно мониторироваться в связи с отсутствием препаратов с подтверждённой в контролируемых исследованиях безопасностью для плода (категория А).

Основным методом оценки эффективности АТ у конкретного пациента является мониторинг клинических симптомов и признаков заболевания, а также результатов параклинических методов обследования. Для некоторых АМП (например, аминогликозиды, ванкомицин) может проводиться мониторинг их сывороточных концентраций с целью профилактики развития токсических эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Ещё одним методом мониторинга эффективности терапии является определение бактерицидного титра сыворотки (использовался у пациентов с остеомиелитом, бактериемией и инфекционным эндокардитом). Принцип метода основан на инкубации серийных разведений сыворотки пациента с бактериальной взвесью возбудителя с целью определения максимального разведения, при котором подавляется рост или наступает гибель выделенного у больного микроорганизма. Согласно результатам многоцентрового исследования, пиковый и остаточный титры, соответственно, по крайней мере, 1:64 и 1:32 являются прогностическими показателями эффективности терапии инфекционного эндокардита. Однако вследствие сравнительно низкой стандартизации метода, он не нашёл широкого распространения в клинической практике.

Эффективность эмпирически назначенной АТ оценивается в течение 48-72 ч с момента начала лечения, при достаточном клиническом ответе АТ продолжается, при отсутствии должного эффекта — пересматривается. Смена режима АТ проводится при документированной клинической неэффективности, развитии угрожающих здоровью или жизни пациента НР, вызванных АМП, при применении препаратов, имеющих ограничения по длительности применения вследствие кумулятивной токсичности (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

К смене АМП в случае неэффективности нужно подходить осмысленно с учётом особенностей клинической картины заболевания и характеристик препарата. Неудачи АТ могут быть связаны со множеством причин. При этом в первую очередь нужно оценить правильность постановки диагноза, так как многие неинфекционные заболевания вызывают сходные с инфекциями клинические симптомы. Отсутствие эффекта от проводимой АТ может быть связано с неправильным выбором АМП, который выполнен без учёта его природной активности и уровня антибиотикорезистентности ключевых патогенов, поздним началом лечения, использованием низких доз, нерационального пути введения и недостаточной продолжительностью курса АТ.

Эффективность АМП может снижаться при одновременном назначении других ЛС, обладающих антагонизмом, либо оказывающих влияние на метаболизм и выведение АМП. Даже при должной чувствительности возбудителя к АМП возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие его физико-химических свойств, недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера вокруг очага инфекции, присоединения суперинфекции.

Следует отметить, что лихорадка, являющаяся одним из ключевых клинических проявлений инфекции, может развиваться и на приём АМП. Применение этиотропных средств должно дополняться адекватной дезинтоксикационной терапией, а также использованием препаратов или средств патогенетической терапии, улучшающих прогноз (вазопрессоры, кислородотерапия, дексаметазон, активированный протеин С и др.). Не менее важным является учёт комплаентности к проводимой терапии.

Назначение антибактериальных препаратов требует соответствующих знаний клинической фармакологии и изучения основ сравнительно новой дисциплины -- клинической микробиологии. Только тогда терапию инфекционных заболеваний можно будет отнести к истинно этиот

В настоящее время проблема рациональной антибиотикотерапии представляет серьезные трудности и остается одной из самых сложных в практической фармакотерапии. Это связано во-первых, с огромным количеством существующих и вновь создаваемых лекарственных препаратов антибактериального действия (только одних цефалоспоринов известно около 2 тыс. соединений), во-вторых, изменением спектра возбудителей инфекционных заболеваний, а также увеличением и распространением их резистентности.

Следует отметить, что около 30-40% госпитальных больных терапевтического профиля нуждаются в проведении антибактериальной терапии и, по данным зарубежной статистики, 45-50% из них получают неадекватную терапию. По-видимому, это обусловлено тем, что для правильного выбора антибактериального препарата необходимо располагать не только данными анамнеза и результатами обследования конкретного пациента, но также уметь интерпретировать и применять на практике существующие представления о вероятном патогенном микроорганизме, что принципиально отличает антибактериальную терапию от фармакотерапии других видов.

Из клинической практики хорошо известно, что показанием для назначения антибактериальных препаратов часто служит повышение температуры, необъяснимая слабость, утомляемость и некоторые другие, неспецифические признаки инфекционных заболеваний. В то же время причиной данной симптоматики могут быть и иные, не связанные с инфекцией заболевания, такие как ревматизм, аутоиммунные заболевания, опухоли, естественно не требующие назначения антибактериальных препаратов. Но и не редки случаи, когда в амбулаторных условиях при определении диагноза ОРВИ уже подразумевается вирусная этиология заболевания, что тем не менее не ограничивает применение антибактериальных препаратов. Их назначение при вирусной природе заболевания объясняется необходимостью профилактики присоединения бактериальной инфекции, однако это лишено каких-либо разумных обоснований. Говорить о целесообразности подобной профилактики можно лишь в случае крайне тяжелых вирусных заболеваний, в том числе гриппа, при тяжелой сопутствующей патологии, когда врач вправе ожидать у больного значительного снижения иммунитета. В случае легкого и среднетяжелого течения ОРВИ назначение антибиотиков и других антибактериальных препаратов может не только оказаться бесполезным, но и причинить больному вред. Таким образом, поводом для назначения антибактериальных препаратов должно служить наличие инфекционного процесса именно бактериального происхождения.

Сопутствующие заболевания и неблагоприятный социальный профиль больного. Сопутствующие хронические заболевания можно рассматривать как фактор дополнительной иммунодепрессии, чаще всего требующей коррекции проводимой антибактериальной терапии. Такие заболевания, как сахарный диабет, недостаточность кровообращения, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, особенно де- и субкомпенсированные формы, хронический алкоголизм, заболевания, требующие назначения стероидных препаратов, — типичные состояниями, влияющие и иногда определяющие течение инфекционного процесса. Больным с сопутствующими заболеваниями целесообразно рекомендовать антибактериальные препараты с большей активностью, особенно в отношении таких возбудителей, как E.coli, Proteus, Klebsiella, Staphylococcus, поскольку они чаще встречаются у данной категории пациентов. Асоциальный профиль больного (наркоманы, бомжи, проститутки и др.), длительный авитаминоз, угнетенный иммунитет извращают реакцию больного на инфекционный агент и значительно снижают эффективность традиционной антибактериальной терапии.

Возбудитель Возраст Менее 3-х мес. От 3-х мес. до 5 лет Более 5 лет S. pneumoniae +++ +++ +++ H. influenzae + +++ + M. catarrhalis + + + S. aureus ++ + + Streptococcus gr.B +++ - - Streptococcus gr.A - + + Enterobacteriacea +++ + + M. pneumoniae + ++ ++ Chlamydia +++ + +

Возраст больного. Влияние возрастного фактора при выборе антибактериального препарата определяется, с одной стороны, фармакокинетикой препарата, с другой – изменяющимся с возрастом спектром вероятной микрофлоры, вызывающей те или иные заболевания (табл. 1). Назначение некоторых лекарственных препаратов противопоказано детям и новорожденным в связи с недостаточностью ферментов печени: левомицетин может вызвать развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности; сульфаниламиды — нарушение обмена билирубина, желтуху; тетрациклин и фторхинолоны — нарушение роста костной и хрящевой ткани. У пожилых и престарелых пациентов в связи с нарушением элиминации должно быть ограничено применение аминогликозидов и полимиксина. Возрастные изменения физиологии желудочно-кишечного тракта могут приводить к нарушению всасывания, метаболизма и других фармакокинетических процессов превращения лекарственных препаратов.

Среди свойств, характеризующих патогенный микроорганизм, следует особо отметить патогенность, чувствительность и резистентность. Под патогенностью и степенью ее выраженности — вирулентностью — подразумевают способность микроорганизма в результате инфекционного процесса вызывать развитие инфекционного заболевания. В связи с этим можно выделить две группы микроорганизмов: патогенные и условно-патогенные. К первой относятся некоторые виды Shigella, ко второй — Streptococcus группы A, E coli и ряд других. Следует отметить, что основная причина возникновения неспецифических инфекционных заболеваний в клинике внутренних болезней — именно условно-патогенная флора.

С точки зрения практикующего врача, больший интерес представляет чувствительность микроорганизмов и их резистентность к проводимой антибактериальной терапии. О чувствительных бактериях говорят тогда, когда рост возбудителя прекращается при создании терапевтических концентраций лекарственного препарата в крови. К резистентным относят те штаммы, антибактериальный эффект в отношении которых может быть достигнут лишь в условиях эксперимента при высоких концентрациях, неприемлемых для клинического применения. В случае когда группа или вид бактерий не чувствительны к антибактериальному препарату, говорят о так называемой природной резистентности (устойчивость кишечной палочки к пенициллину, грибов к антибиотикам, атипических бактерий к цефалоспоринам). Все другие случаи развития устойчивости, связанные с мутацией и селекцией таких микроорганизмов, относят к приобретенной резистентности. О первичной резистентности в этом случае говорят, когда она возникает до начала проведения антибактериальной терапии у конкретного больного (нарастающая резистентность пневмококка к пенициллину, гонококка к ампициллину, гемофильной палочки к цефаклору). Вторичная развивается непосредственно в процессе конкретного курса проводимой антибактериальной терапии (устойчивость респираторных патогенов к макролидам). Именно проблема резистентности требует ограничения необоснованно широкого использования антибактериальных препаратов, разработки стандартов и алгоритмов проведения антибактериальной терапии.

Аэробы Анаэробы Атипические бактерии Гр+ Staphylococcus
Aureus b+лактамаза
b-лактамаза
Epider b+лактамаза
b-лактамаза Bacterioides
Clostridium
Fusobacterium
Peptostreptococcus Mycoplasma
Legionella
Chlamydia Гр+ Streptococcus
Pneumoniae Pyogenes (гр. А)
Faecalis (гр. D или энтерококк) Гр-Neisseria
Кокки – gonococcus
meningitis
Moraxella Catarrhalis

Последнее время в литературе особое внимание уделяется проблеме атипической инфекции и трудностям терапии заболеваний, вызываемых этими возбудителями. Еще 25—30 лет назад их удельный вес среди прочих патогенов был значительно ниже и не представлял серьезной проблемы. Сложности терапии такой инфекции (хламидия, микоплазма и легионелла) связаны с внутриклеточным расположением микроорганизмов, что диктует необходимость использования антибактериальных средств, проникающих внутрь клетки (например, тетрациклины, фторхинолоны, макролиды, в меньшей степени ко-тримоксазол). Однако следует отметить и тот факт, что реальный вес атипической флоры в этиологической структуре респираторных заболеваний не превышает 8—12% в течение календарного года. Если говорить об атипической инфекции как причине летальных исходов, то данная цифра не превышает 2—6% в год. В то же время в период эпидемий, описываемых каждые три-четыре года, частота такой инфекции достигает 25—35%. Хотя утверждать, что эти данные отражают истинную картину, трудно, так как на амбулаторном этапе микробиологические и серологические исследования, необходимые для этиологической диагностики, проводятся крайне редко.

По-видимому, именно в периоды верифицированной эпидемии, а также в соответствующие месяцы года следует внимательнее относиться к диагностике атипических инфекций (табл. 3).

Cемейство Enterobacteriacea|
|
|
|
|
|
VIIIIIIE. coli
Shigella
SalmonellaH.influensae
Klebsiella spp
Proteus mirabilis vulgarisEnterobacter spp.
Providencia spp.
Serracia spp.
Citrobacter spp.
Acinetobacter spp.
Pseudomonas spp.---------->------------->----------->-----------> (Стрелкой показано нарастание способности к продукции b-лактамаз.)

Препарат

Выбор конкретного антибиотика должен строиться на основании следующих данных.

ЛЕТО ОСЕНЬ ЗИМА ВЕСНА МЕСЯЦ 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 Pneumococcus * * * ** ** ** ** ** ** * ** ** Haemophilus * ** ** ** ** ** ** ** Moraxella * * ** ** ** Legionella * ** ** ** * Mycoplasma * ** ** * Chlamydia * ** ** ** *

2. Накопление препарата в тканях призвано обеспечивать достаточную концентрацию антибиотика против конкретного возбудителя. Например, широко используемые в клинической практике пенициллин и ампициллин не создают достаточно высоких концентраций к основным респираторным патогенам в мокроте, придаточных пазухах носа и барабанной полости, что значительно ограничивает целесообразность их использования при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Таким образом, для адекватной антибиотикотерапии важно выбрать антибиотик, с одной стороны, действующий на верифицированного или вероятного возбудителя, с другой — накапливающийся в пораженном органе в необходимой концентрации.

4. Связь с белками для практического врача, как правило, не представляет большого интереса, хотя иногда знание этого параметра может оказаться необходимым. Связь с белками учитывается при определении терапевтической дозы препарата. В то же время при назначении двух и более лекарственных препаратов с высокой связью с белками дозу препаратов необходимо уменьшать. Рассмотрим случай одновременного использования цефтриаксона (связь с белками — 99%) и нестероидного противовоспалительного препарата — бутадиона (связь с белками — 97—98%). Терапевтическая доза бутадиона рассчитывается исходя из 1—2% активной фракции. При появлении цефтриаксона с высоким сродством к альбуминам плазмы значительно большая доля бутадиона (в норме не более 1—2% от общей сывороточной концентрации) высвободится из связи с белками. Это приведет к резкому повышению концентрации его свободной активной фракции в плазме, что, в свою очередь, грозит серьезными побочными эффектами.

6. Элиминация препарата представляет интерес для практического врача с точки зрения возможного влияния других лекарственных средств на выведение антибактериального препарата и с позиции выбора препарата, элиминируемого через здоровый орган (например, при заболевании почек со сниженной функцией предпочтение следует отдавать препаратам с печеночной элиминацией).

Оценка эффективности антибактериальной терапии

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии позволяет сориентироваться в отношении выбора антибиотика и рекомендовать его замену в случае недостаточного антибактериального эффекта. Оценка эффективности антибактериальной терапии должна проводиться у каждого больного не менее трех раз: вторые и третьи сутки с момента ее начала с целью убедиться в правильности выбора препарата; по окончании курса для решения вопроса об ее отмене и к 3-му месяцу — после ее окончания во избежание персистенции, рецидива инфекционного заболевания.

Для наиболее полной оценки эффективности антибактериальной терапии необходимо контролировать не только данные клинического состояния больного, но и результаты бактериологического исследования.

Смена антибактериального препарата, как указывалось выше, проводится на вторые-третьи сутки, однако при ургентной ситуации, а именно при крайне тяжелом состоянии больного, такую замену можно произвести уже к концу первых суток.

Учитывая объективные трудности при выборе антибактериальных препаратов, а также недостаточный уровень подготовки врачей в вопросах практической химиотерапии, весьма целесообразной может оказаться разработка необходимых стандартов терапии инфекционных заболеваний на первичных этапах лечения. Это позволит определить оптимальный перечень наиболее эффективных и безопасных антибактериальных препаратов, контролировать сложный процесс антибиотикотерапии и создать условия для профилактики бактериальной резистентности. В то же время процесс выбора антибактериальной терапии — это творческий процесс, несомненно предполагающий определенный уровень компетентности врачей в вопросах практической химиотерапии.

Читайте также: