Персистирующая папилломавирусная инфекция что это

Цервикальный скрининг и ВПЧ-тестирование

Цервикальный скрининг – это систематическое проведение тестирования с целью выявления патологии шейки матки у бессимптомных женщин.

Цервикальный скрининг включает несколько этапов, которые представляют собой различные исследования, которые следуют друг за другом так, что все вместе они действуют как сито, отсеивая женщин низкого риска и оставляя только женщин высокого риска развития рака шейки матки, имеющих поражения шейки матки, требующие вмешательства. Чтобы цервикальный скрининг был максимально эффективным и экономичным, он должен включать два вида тестов: скрининговые и подтверждающие.

Сравнение скрининговых и подтверждающих тестов:

Скрининговые тесты	Подтверждающие тесты
Просты в исполнении, нетребовательны к материалу, дают устойчивый ответ	Обычно довольно трудоемкие, требуют специального оборудования, персонала высокой квалификации
Максимально чувствительные, необязательно высоко специфичные	Максимально специфичные, иногда в ущерб чувствительности
Обязательно недорогие и доступные	Довольно дорогие в исполнении
Примеры: ВПЧ-тест, цитологический тест (ПАП-тест)	Примеры: кольпоскопия, гистологическое исследование

Современные стратегии скрининга основываются на сочетании двух методов – ПАП-теста и ВПЧ-теста. В зависимости от возраста обследуемых женщин, достатка населения и оснащенности лабораторной службы, в разных странах используют различные алгоритмы скринига.

Сравнение различных алгоритмов скринига, применяемых в разных странах:

Алгоритмы	Рекомендации по использованию алгоритма
1. ПАП-тест на первом этапе скрининга с последующей сортировкой положительного результата с помощью ВПЧ-теста	Используется в экономически развитых странах Европы и Северной Америки для женщин с 21-25 лет
2. ВПЧ-ПАП-тест (одновременное исследование на вирус папилломы человека и онкоцитологию)	Используется в США и Великобритании для женщин старше 30 лет
3. ВПЧ-тест на первом этапе скрининга с последующей сортировкой положительного результата с помощью ПАП-теста	Рекомендован для развивающихся стран, где недостаточно хорошо организованы или отсутствуют программы скрининга

Последний вариант оказался не только наиболее эффективным, но и наименее затратным. Такой подход позволяет значительно снизить количество трудоемких и дорогостоящих цитологических исследований, давая возможность улучшить их качество. В РФ следует рекомендовать организовывать скрининг по 2-му или 3-му алгоритму.

ПЦР в реальном времени - один из предпочтительных методов выполнения ВПЧ-теста. Залогом достоверного результата является соблюдение правил взятия, транспортировки и хранения биоматериала для исследования, экстракции ДНК и проведения ПЦР.

Транспортные среды и биоматериалы

У женщин забирают образцы цервикального эпителия в Транспортную среду с муколитиком (ТСМ) или, в случае одновременного проведения жидкостной цитологии, в среду для жидкостной цитологии, например, CytoScreen (Италия) или PreservCyt (США). Также возможно проведение ВПЧ-теста с использованием соскоба/мазка из влагалища, в том числе полученного самостоятельно. Практикуется выявление ДНК ВПЧ в биопсийном материале слизистой шейки матки. У мужчин получают соскоб эпителия уретры и помещают его в Транспортную среду с муколитиком (ТСМ).

В зависимости от используемого биоматериала рекомендуется применять следующие наборы реагентов для экстракции ДНК:

для соскобов слизистых оболочек урогенитального тракта: АмплиПрайм ДНК-сорб-АМ
для биоптатов слизистой: ДНК-сорб-С
для образцов жидкостной цитологии: ДНК-сорб-Д

Амплификация и детекция

АмплиСенс® ВПЧ ВКР скрин-титр-FL

Базовым набором реагентов для проведения ВПЧ-теста в рамках цервикального скрининга является АмплиСенс® ВПЧ ВКР скрин-титр-FL, дизайн которого позволяет:

суммарно определять количество ДНК 12-ти генотипов ВПЧ, относящихся к ВПЧ высокого канцерогенного риска
наиболее корректно интерпретировать уровень клинической значимости той или иной вирусной нагрузки в конкретной клинической ситуации
контролировать валидность биоматериала, взятого для анализа (благодаря оценке количества ДНК человека в образце)

Дизайн набора реагентов "АмплиСенс® ВПЧ ВКР скрин-титр-FL":

Анализ:	количественный
Филогенетические ветви и генотипы ВПЧ:	А9 (16, 31, 33, 35, 52, 58)	А7 (18, 39, 45, 59)	А5/А6 (51, 56)

АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL

В рамках мониторинга выявленной папилломавирусной инфекции целесообразно проводить генотипирование тех же 12-ти генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска для различения персистирующей и вновь возникающей инфекции с помощью набора реагентов АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL:

Дизайн набора реагентов"АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL":

Анализ:	качественный
Генотипы ВПЧ:	16	18	31	33	35	39	45	51	52	56	58	59

АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-титр-FL

Для одношагового исследования в цервикальном скрининге может использоваться набор реагентов АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-титр-FL, который объединяет возможности наборов АмплиСенс® ВПЧ ВКР скрин-титр-FL и АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL, позволяя типировать 14 генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска и дифференцированно определять количество каждого из них:

Дизайн набора реагентов "АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-титр-FL":

Анализ:	количественный
Генотипы ВПЧ:	16	18	31	33	35	39	45	51	52	56	58	59	66	68

Контрольное исследование после удаления пораженного эпителия шейки матки проводят с использованием наборов реагентов АмплиСенс® ВПЧ ВКР скрин-титр-FL или АмплиСенс® ВПЧ 16/18-FL, если единственными выявленными генотипами ВПЧ ВКР были 16 и/или 18.

Отдельная от цервикального скрининга задача - это выявление ВПЧ низкого канцерогенного риска, в частности, генотипов 6 и 11, ответственных за

90% случаев кондиломатоза вульвы и влагалища. Набор реагентов АмплиСенс® ВПЧ 6/11-FL используется для дифференциальной диагностики доброкачественных поражений слизистых оболочек, вызванных ВПЧ низкого канцерогенного риска, от требующих внимания поражений, вызванных ВПЧ высокого канцерогенного риска.

Весь спектр наборов реагентов для выявления ДНК ВПЧ см. здесь interlabservice.ru/catalog/reagents/.

Нормативные документы и публикации о папилломавирусной инфекции (ВПЧ)>>

Поддержка
Сервис
Информационные материалы
Специальные предложения
8 (800) 100-28-84

Главный офис г. Москва
+7 (495) 664-28-84

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, рак шейки матки, генитальные кондиломы, аллоферон

Рост инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) обусловливает актуальность проблемы ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий [1, 2]. ВОЗ (1996), а также Европейская ассоциация по генитальным инфекциям и неоплазиям (European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia, EUROGIN) (2003) подтвердили, что причиной возникновения рака шейки матки являются высокоонкогенные типы вируса папилломы человека. Папилломавирусная инфекция гениталий отличается высокой контагиозностью. По данным многочисленных эпидемиологических исследований, ДНК ВПЧ определяется у 3–10% здоровых женщин, а также в 50–80% случаев при различных клинических формах остроконечных кондилом, в 12–30% – при доброкачественных поражениях шейки матки, от 19 до 90% – при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, в 58–95% случаев – при внутриэпителиальных карциномах [3–5].

В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях выделяют следующие ее формы:

клиническую (экзофитные кондиломы различной локализации: вульва, влагалище, промежность, половые губы, перианальная область у женщин, половой член у мужчин);
субклиническую (изменения, выявляемые только при кольпоскопии, цитологическом и гистологическом исследованиях: кондиломатозный цервицит и вагинит, плоские кондиломы шейки матки, различные изменения многослойного плоского эпителия, инвертированные кондиломы с локализацией в криптах);
латентную (обнаружение ДНК вируса при отсутствии клинических и морфологических проявлений).

Клинические и субклинические формы ВПЧ обнаруживают также у 40–60% мужчин – половых партнеров инфицированных женщин [6]. Кроме того, папилломавирусная инфекция является фактором риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (дисплазии слабой, умеренной или тяжелой степени) и инвазивной карциномы (плоскоклеточной или железистой) [7].

ВПЧ отличается высокой тропностью к пролиферирующим клеточным популяциям, инфицирует эпителиальные клетки базального слоя эпителия. Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя эпителия. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя и переходных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Этим фактом, возможно, объясняется частота инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы [8].

В предотвращении клинической манифестации папилломавирусной инфекции важную роль играет иммунный ответ. ВПЧ эпителиотропен, поэтому особое значение имеет состояние факторов местной защиты слизистой гениталий.

Местная противоинфекционная защита обеспечивается комплексом лимфоидных структур, фагоцитирующих клеток, в том числе макрофагов стромальных тканей шейки матки, секреторных гуморальных и цитокиновых факторов. Цервикальные эпителиальные клетки, предположительно, являются основой для развития иммунного ответа на слизистой. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что клетки цервикального эпителия секретируют цитокины, экспрессируют на своей поверхности Toll-like-рецепторы и осуществляют разграничение верхнего и базального слоев [10, 11]. Исследования клеточных линий показали различную иммунореактивность клеток цилиндрического и плоского эпителия [12]. Клетки цервико-вагинальной зоны не только продуцируют цитокины/хемокины, но и являются мишенью для воздействия цитокинов, вырабатываемых другими клетками. В противовирусной защите при ВПЧ-инфекции наиболее существенную роль играют клетки, которые находятся в прямом контакте с вирусом [9, 13]. Многочисленные исследования указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции цитокинов и клиническими характеристиками инфекционного процесса, но при этом отсутствует единое мнение о патогенетическом значении отдельных регуляторных пептидов на разных стадиях болезни [14, 15].

Несмотря на многочисленные исследования местного иммунитета в защите от ВПЧ, механизмы действия клеточных и цитокиновых компонентов иммунитета слизистых в отношении персистенции вируса изучены недостаточно. Персистенция ВПЧ высокого риска является ключевым событием в малигнизации клеток, что обусловливает необходимость изучения факторов, инициирующих этот процесс и, следовательно, способствующих реализации онкогенного потенциала ВПЧ.

Аллоферон в терапии ВПЧ-инфекции

Современный подход к терапии ВПЧ-инфекции основан на данных об особенностях взаимодействия вируса папилломы с организмом хозяина, зависит от формы ВПЧ-инфекции, возраста пациента, длительности персистенции вируса и предполагает местное (деструкция или эксцизия пораженных тканей) или системное лечение (противовирусные препараты и иммунотерапия), а чаще всего – комбинированную терапию [9, 16].

Материалы и методы

С целью поиска новых подходов к лечению папилломавирусной инфекции проведена оценка факторов цитокинового ответа при персистирующем течении инфекции и проанализировано влияние терапии Аллокином-альфа на показатели иммунитета у пациенток с ВПЧ.

наличие репликации ВПЧ онкогенного типа (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 26, 51, 53, 56, 66, 68, 82-го) на слизистой цервикального канала, установленное методом полимеразной цепной реакции;
хроническая ВПЧ-инфекция в течение 2 и более лет с момента установленного инфицирования.

В исследование не включались беременные и кормящие женщины; женщины детородного возраста, не получающие адекватной контрацепции; женщины, имеющие цитологически значимые отклонения, дисплазию шейки матки тяжелой степени, рак in situ. Критерием исключения также было наличие сопутствующих урогенитальных инфекций в активной фазе, требующих проведения соответствующей терапии, и острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Всего углубленное обследование с включением молекулярно-генетических, кольпоскопического, цитологического методов было проведено 60 пациенткам. 40 женщин составили основную группу, им была назначен препарат Аллокин-альфа, 20 женщин соответствующего возраста и с аналогичным диагнозом вошли в контрольную группу и получали плацебо.

Диагностика папилломавирусной инфекции у женщин основывалась на молекулярно-биологическом методе идентификации ВПЧ в клетках цилиндрического и многослойного плоского эпителия шейки матки. Проводилось типирование и определение клинически значимой концентрации 18 ДНК-типов вируса папилломы человека (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 26, 51, 53, 56, 66, 68, 82, 44-го (55-го)). В основной группе чаще всего выявлялись высокоонкогенные типы ВПЧ – 16-й или 18-й (77,5% пациенток, n = 31). Другие исследуемые типы ВПЧ (чаще всего 31, 35, 39, 56, 58, 68-й) определялись у 22,5% (n = 9) пациенток.

Моноинфекция в основной группе была установлена у 30% (n = 12) пациенток, как правило, это был ВПЧ 16-го типа. Ассоциация двух и более типов ВПЧ зафиксирована в 70% случаев, при этом одним из возбудителей являлись высокоонкогенные 16-й или 18-й типы ВПЧ, в том числе у 1 (2,5%) пациентки отмечена ассоциация 7 типов ВПЧ (16, 31, 33, 52, 58, 68, 82-го). Ассоциация нескольких высокоонкогенных типов ВПЧ, особенно 16-го и 18-го, на фоне патологии шейки матки является неблагоприятным прогностическим признаком развития дисплазии шейки матки и трансформации ее в рак. В то же время, по данным исследований, кроме онкогенности типа вируса, пусковыми звеньями трансформации могут служить дефекты или поломки на уровне функционирования эпителиального матрикса и противовирусного иммунного ответа [17].

Проведение осмотра шейки матки при помощи зеркал и расширенной кольпоскопии позволило выявить аномальные кольпоскопические картины (мозаика, пунктуация, ацетобелый эпителий, атипичные сосуды), эктопию и другие образования (кондиломы, лейкоплакия, кисты) шейки матки. У 92,5% (n = 37) женщин основной группы выявлялась аномальная кольпоскопическая картина шейки матки. В результате проведенного цитологического исследования у 37,5% (n = 15) женщин выявлены неопределенные полиморфные изменения мазка, что соответствовало 2-му классу мазка по системе Папаниколау. У 47,5% (n = 19) пациенток изменений в цитологическом составе мазка не обнаружено. У 10% (n = 4) женщин изменения морфологии клеточных элементов были обусловлены воспалением, кроме того, у 15% (n = 6) пациенток отмечена легкая степень дисплазии.

Проведен анализ сывороточного и локального цитокинового профиля при папилломавирусной инфекции с целью выяснения возможных маркеров тяжести и распространенности воспалительного процесса от уровня цитокинов. Однако отличий цитокинового ответа в сыворотке крови от нормальных показателей выявлено не было (р > 0,05), за исключением тенденции к увеличению ИЛ-18. Исследование цитокинов в цервикальном секрете при хроническом персистирующем течении ВПЧ-инфекции характеризовалось уменьшением или отсутствием изменений содержания ИФН-альфа, ФНО-альфа и увеличением уровня ИФН-гамма, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении работы клеточных механизмов, что приводит к длительной персистенции ВПЧ-инфекции. Оценивая содержание ИФН-гамма в цервикальной слизи у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, по сравнению со здоровыми женщинами установлено достоверное (р

Обоснована этиопатогенетическая терапия больных женщин с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), ассоциированной с бактериальным вагинозом (БВ). Использование предложенной схемы лечения обеспечивает у большинства пациенток достижение стойкого клинического эффе

Etio-pathogenic therapy of women patients with papilloma viral infection (HPV) associated with bacterial vaginosis (BV) was grounded. Use of the proposed therapeutic scheme provides achievement of stable clinical effect in most of patients, as well as HPV elimination and prevention of HPV and BV recurrence.

Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространена папилломавирусная инфекция (ПВИ), вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ). Частота встречаемости одного из проявлений ПВИ — аногенитальных бородавок (остроконечных кондилом) — составляет 19,1%, а инфицированность урогенитального тракта ВПЧ среди лиц молодого и среднего возраста в некоторых популяциях достигает 34,4–44,9% [10]. ВПЧ — ДНК-содержащий вирус, персистирующий только в эпителиальных тканях. Патологические состояния, ассоциированные с ВПЧ, можно условно разделить на две основные группы: клинические формы, характеризующиеся экзофитными разрастаниями кожи и слизистых оболочек (остроконечные кондиломы), и субклинические формы, которые повреждают эпителиальные ткани, не вызывая экзофитного роста, но являющиеся чрезвычайно трудными для диагностики (плоские, инвертирующие кондиломы, цервикальные интраэпителиальные неоплазии всех степеней тяжести). ПВИ часто свойственно длительное течение без выраженной клинической симптоматики, высокая вероятность рецидивирования после лечения, а также возможность обратного развития без лечения [8].

Cвоевременное выявление, лечение и профилактика данной инфекции продолжают оставаться чрезвычайно сложной задачей для практических врачей. Одной из причин этого является частое сочетание ПВИ с другими инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), требующими терапии, а также возможные нарушения вагинальной микрофлоры, которые снижают эффективность лечения вирусной инфекции, а поэтому требуют своевременного их выявления и коррекции [9].

ПВИ может манифестировать как моноинфекция, однако многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что в наиболее тяжелой форме она протекает у женщин, инфицированных другими возбудителями, ввиду еще большего повышения пролиферативной активности эпителия. Большинство случаев рецидивов ПВИ связывают с провоцированием их другими ИППП, и как микст-инфекция выявляется в 71% случаев. При этом с генитальным кандидозом ПВИ сочетается в 33,3%, генитальным герпесом и цитомегаловирусной инфекцией — в 37%, хламидийной и микоплазменной инфекцией — в 46,3% и наиболее часто с бактериальным вагинозом (БВ) — в 66,7% случаев [6, 9].

Бактериальный вагиноз остается одной из самых распространенных патологий в акушерско-гинекологической практике и занимает 30–50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями. БВ сопровождается усиленным ростом преимущественно облигатно анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий. Основную роль в возникновении БВ отводят нарушениям биоценоза влагалища, и к одному из эндогенных факторов относят нарушения общего и местного иммунитета. При БВ имеются нарушения в системе местного иммунитета (уменьшение концентрации IgA, sIgA, IgG и увеличение концентрации IgM, дисфункция нейтрофилов вагинального содержимого). Нарушения в системе общего иммунитета заметны лишь при длительно текущем заболевании (более 5 лет) [5].

При влагалищном дисбиозе на эпителий шейки матки воздействуют нитрозамины, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности анаэробных бактерий, вызывающие патологические изменения в тканях. Кроме того, влагалищный дисбиоз и ВПЧ ведут к снижению выработки sIgA, что также способствует персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки. Это еще больше снижает секрецию sIgA и усугубляет влагалищный дисбиоз. При хроническом цервикальном воспалении происходит миграция натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, ассоциированные с дисплазией и раком шейки матки, а также происходит повышенная продукция антимикробных оксидантов, которые могут вызвать окислительные повреждения ДНК хозяина [4].

Развитию БВ способствуют изменения уровня гормонов, нарушение микробиоценоза кишечника и иммунного статуса, предшествующая терапия антибиотиками, перенесенные в прошлом другие инфекции мочеполового тракта, применение иммунодепрессантов или гормональных средств, частая смена половых партнеров. Схожие факторы обнаруживаются при анализе анамнеза пациенток с ПВИ [9].

Согласно существующим принципам ведения больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение должно быть направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса, на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, а также на сочетание этих подходов [2, 11].

С учетом вирусного характера заболевания основными иммунными препаратами, которые используют для терапии остроконечных кондилом, являются препараты интерферона (ИФН). Применение ИФН в очагах поражения снижает количество вирусной ДНК, что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений [13, 14].

Внутриочаговое применение препаратов ИФН-α и ИФН-β приводит к исчезновению 35–63% бородавок, причем как уже леченных, так и не леченных ранее [16].

На российском рынке представлен широкий выбор препаратов ИФН отечественных и зарубежных производителей. В связи с большей, по сравнению с человеческими ИФН, стойкостью рекомбинантных ИФН (рекомбинантный ИФН-α-2b, рекомбинантный ИФН-α-2а, очищенный ИФН-α-n1), им отдается предпочтение в практическом применении [10].

Терапия БВ также остается нелегкой задачей ввиду частого рецидивирования или низкой эффективности препаратов.

Сочетание ПВИ с БВ и, как следствие, нарушение вагинальной микрофлоры, снижающее эффективность лечения ПВИ, требуют своевременной терапии и коррекции. Своевременная коррекция микробиоценоза влагалища при ПВИ с дополнительным применением препаратов иммуномодулирующего действия положительно влияет на течение папилломавирусной инфекции у женщин.

Для лечения БВ применяются методы местной и системной терапии. Основными препаратами для лечения БВ являются метронидазол, клиндамицин и тинидазол, которые применяют как в таблетированной форме для приема внутрь, так и в виде местных форм. Метронидазол назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней или однократно в дозе 2 г [12].

Учитывая наличие местного иммунодефицита у больных ПВИ, ассоциированной с БВ, перспективно системное лечение с использованием иммуномодуляторов для интравагинального применения. Существенное увеличение уровня ИФН-α — важный элемент снижения вероятности рецидивов и восстановления противовирусного иммунитета [3].

Учитывая важность иммунитета как фактора риска возникновения БВ и персистенции ПВИ, целью настоящего исследования служила оптимизация терапии ПВИ, ассоциированной с БВ, за счет местной иммуномодулирующей терапии в комплексе с системной коррекцией влагалищного микробиоценоза.

Под наблюдением находились 44 пациентки с остроконечными и плоскими кондиломами влагалищной стенки и шейки матки, из которых 30 (68,2%) являлись носителями высокоонкогенных ВПЧ 16-го, 18-го типов, включая 12 (27,3%) женщин с их сочетанием. У 14 (31,8%) пациенток были выявлены низкоонкогенные типы 6 и 11. У всех женщин был выявлен БВ.

Всем пациенткам было назначено лечение: интравагинальное введение суппозиториев Генферон® по 1 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней (для лечения ПВИ) и метронидазол по 500 мг внутрь 3 раза в день в течение 7 дней (для лечения БВ). Деструктивные методы лечения ПВИ не применялись.

Эффективность лечения оценивали по результатам исследования влагалищного микробиоценоза до лечения, через 2 недели, 6 и 12 месяцев после окончания лечения и дополнительно — по результатам РАР-мазков (тест Папаниколау) и ВПЧ-тестирования (полимеразная цепная реакция) (через 6 и 12 месяцев). Кроме того, определяли концентрацию ИЛ-10 и ФНО-α в вагинально-цервикальном смыве через 6 месяцев после лечения.

Результаты обрабатывали статистически с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна–Уитни. Различия принимались достоверными при р

Н. В. Шперлинг, доктор медицинских наук, профессор