Перхлозон инструкция по применению при туберкулезе
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
рег. №: ЛП-001899 от 09.11.12 - ДействующееФорма выпуска, упаковка и состав препарата Перхлозон ®
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 таб. |
| тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат | 200 мг |
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 таб. |
| тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат | 400 мг |
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противотуберкулезное средство. Механизм действия не установлен. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis. Обладает выраженным ингибирующим действием на жизнеспособность микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам.
Перхлозон - малотоксичное вещество, не вызывает существенных структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, а также раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
Механизм действия окончательно не установлен, изучение продолжается.
Фармакокинетика
После приема внутрь Перхлозон быстро всасывается в желудочно-кишечном гранте. Время достижения максимальной концентрации в крови (ТC max ) 1.5-3 часа. После однократного приема внутрь в дозах 400 мг, 800 мг, 1200 мг и 1600 мг максимальная концентрация в крови (C max ) составляет 2.61±0.34 мкг/мл, 5.07±0.69 мкг/мл, 5.42±0.65 мкг/мл и 8.17±1.91 мкг/мл соответственно.
Период полувыведения составляет 12-27 часов. Время установления стационарной концентрации (C ss ) активного вещества в крови при продолжительном применении - 14 дней. Концентрация активного вещества в крови при курсовом приеме препарата (1 раз в сутки), измеренная за 15 минут до приема очередной дозы составляет 23,4 мкг на 1 мл плазмы крови.
Пути метаболизма активного вещества не установлены, изучение продолжается.
Показания препарата Перхлозон ®
- туберкулез легких, в т.ч. с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии).
| Код МКБ-10 | Показание |
| A15 | Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически |
Режим дозирования
Внутрь, после приема пищи 1 раз в сутки.
Препарат назначают взрослым из расчета 9,5-12,5 мг/кг/сутки: при массе тела менее 50 кг - 400-600 мг/сутки; с массой тела 50-80 кг - 800-1000 мг/сутки; с массой тела более 80 кг - не более 1200 мг/сутки.
Продолжительность терапии до 3 месяцев.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость, потеря сознания, нейропсихические реакции (агрессия, депрессия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: боль в эпигастральной области, повышение активности "печеночных" трансаминаз, тошнота, рвота.
Аллергические реакции: зуд, сыпь, гиперемия кожи, токсико-аллергические реакции, ангионевротический отек.
Прочие: бронхоспазм. лихорадка, эозинофилия. ощущение жара.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любым компонентам препарата;
- нарушение функции печени и/или почек (возможность применения препарата у данной категории пациентов не изучена);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст (до 18 лет).
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Противопоказано детям до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
При развитии аллергических реакций рекомендуется отменить препарат. Для купирования лихорадки не использовать метамизол натрия (анальгин). В случае развития других вышеперечисленных побочных реакций следует рассмотреть возможность снижения дозы до 400 мг/сутки или отмены препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не проводилось специального изучения влияния Перхлозона на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Такие побочные эффекты препарата, как головокружение, слабость, сонливость могут ухудшать реакционную способность и способность к концентрации внимания. Во время лечения Перхлозоном не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Данные об острой передозировке при приеме Перхлозона у людей отсутствуют.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с контролем основных физиологических показателей.
Рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучено недостаточно.
При одновременном применении Перхлозона с другими противотуберкулезными препаратами (изониазидом, амикацином, рифабутином, рифампицином) отмечается усиление активности в отношении микобактерий туберкулеза, при этом необходимо учитывать возможность взаимного потенцирования побочных эффектов.
Условия хранения препарата Перхлозон ®
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Суть дела заключается в том, что вышеназванный приказ рекомендует введение в режимы химиотерапии туберкулеза бедаквилина и, в то же время, обходит молчанием отечественный препарат перхлозон. Это вызывает недовольство со стороны группы специалистов, которые видят в этом ущемление отечественного производителя и больных туберкулезом. На их взгляд, тема приобретает особую актуальность в свете курса страны на импортозамещение и отстаивание независимости.
Нужно сказать, что эти препараты не относятся к числу основных, и рассматриваются как дополнение к существующим режимам лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
Но, вернемся к медицинским аспектам проблемы. Представления об эффективности и безопасности лекарств лишь в исключительных случаях (крайне высокая (близко к 100%) или крайне низкая эффективность и/или безопасность) могут базироваться на упрощенных исследованиях: когортных, сериях случаев, открытых сравнительных испытаниях. Во всех остальных случаях нужны рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).
Можно понять лоббистов российской фарминдустрии: они за хорошие деньги обеспечивают прибыли нанимателей. Из-за отсутствия надежных данных об эффективности и безопасности серьезно рассматривать перхлозон на предмет включения в национальные КР нельзя. Тот факт, что он разрешен к применению или вошел в ПЖНВЛС, не является аргументом для специалиста. Причины таких разрешений и включений могут быть вполне анекдотические.
С бедаквилином другая история. Из представленных публично и доступных всем результатов двойных слепых РКИ известно, что препарат ускоряет конверсию мокроты по сравнению с плацебо (бедаквилин или плацебо добавлялись к наилучшему индивидуально выбранному режиму химиотерапии МЛУ ТБ). На 120 сутки прекращение бактериовыделения получено на бедаквилине 58% против 32% на плацебо. Как и множество других препаратов, бедаквилин обладает токсичностью, но в условиях, когда он добавлялся к основной химиотерапии, частота нежелательных эффектов была такой же, как у плацебо. К сожалению, испытание, опубликованное в 2014 г (DiaconAHetal), на которое мы ссылаемся, невелико по размеру и страдает множеством характерных для РКИ во фтизиатрии проблем – выпадения пациентов, отклонений от режима и т.д. Тем не менее, как упоминалось выше, FDA и European Medicines Agency, а затем и агентства других стран разрешили препарат, несмотря на необходимость его дальнейшего испытания.
В заключение мы возвращаемся к проблеме ЛУ и ее профилактике. На наш взгляд, абсолютно важным является построение такой политики в области туберкулеза, которая бы ориентировалась не на лечение сформировавшихся ЛУ форм (что само по себе важно), а на их предотвращение. Каждый медицинский работник должен отдавать себе отчет в том, что, в конечном итоге, ЛУ – это рукотворное явление. Вина за нее в значительной степени лежит на нас, врачах. Для успешной борьбы с этим явлением необходимо понимать причины и пути формирования ЛУ. Как известно, их две: неправильное лечение (особенно на первом этапе) и экзогенная реинфекция. По поводу первого добавим лишь, что необходимо пересмотреть I режим химиотерапии в сторону его максимального усиления за счет использования всего набора препаратов 1-го ряда и увеличения сроков лечения. Основания для такого пересмотра серьезны, суммированы в проведенных в последние годы систематических обзорах исследований на эту тему. По поводу экзогенной реинфекции: нужно, наконец, признать, что основной поток ЛУ мы формируем сами, подвергая больных туберкулезом массовой госпитализации и длительному содержанию в стенах туберкулезных больниц. Мало того, что при этом наносится часто непоправимый социальный урон людям, вынужденным покинуть свои семьи, потерять работу и нести дополнительные расходы. Но, что самое плохое с эпидемиологической точки зрения, мы подвергаем их заражению ЛУ штаммами микобактерий в условиях длительного и тесного контакта. Сколько таких случаев: в туберкулезную больницу приходит больной с сохраненной чувствительностью, а уходит оттуда с другим штаммом и ЛУ микобактерий туберкулеза! Давно назрела необходимость изменений: переход к полному амбулаторному лечению больных по месту жительства. Множество других стран показали на своем примере, что такой путь возможен, обоснован с позиций эпидемиологии и экономики, отвечает социальным потребностям больных и снижает распространение ЛУ.
Василий Власов, профессор Высшей школы Экономики, президент Общества специалистов доказательной медицины
Александр Пасечников, советник по туберкулезу в международных проектах
1 Новый лекарственный препарат в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания Павлова М.В., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Сапожникова Н.В. Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии
3 Препараты для лечения туберкулеза PAS Streptomycin Cycloserin Rifampicin Capreomycin Pyrazinamid Need for new drugs Isoniazid Kanamycin Amikacin Ethionamid Ethambutol Ofloxacin *Amoxicillin clavunate, Clarithromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Linezolid.. Поиск новых противотуберкулезных препаратов является необходимым и важным направлением в борьбе с туберкулезом.
4 Первое противотуберкулезное средство нового поколения с уникальной формулой за последние 4 лет Перхлозон открывает новые возможности в лечении туберкулеза HN CH N NH C S NH 2 CLO 4 Перхлозон II перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния Синтезирован в Иркутском институте химии СО РАН Изучен в СПБ НИИ фтизиопульмонологии Патент (1993 г.) Патент (211 г.) ФГБУ СПб НИИФ
6 коэффициент массы легких число КОЕ Сравнительная эффективность монотерапии Перхлозоном и ПТП при экспериментальном туберкулезе у мышей 2 15 Перхлозон по выраженности лечебного эффекта: занимает положение между изониазидом и этамбутолом; R H Перхлозон E Ofl превосходит офлоксацин R H Перхлозон E Ofl
7 Влияние Перхлозона на терапевтическую активность ПТП при генерализованном туберкулезе у мышей 2,5 2 1,5 1,5 2,5 2 1,5 1,5 * КМ легких КМ селезенки ИП легких R+перхлозон КМ легких КМ селезенки ИП легких * R * Потенцирует эффект основных ПТП повышает клиренс легких и селезенки от МБТ, снижает показатели пораженности внутренних органов, уменьшает тяжесть и распространенность специфического воспаления в легочной ткани H+перхлозон H
8 Число КОЕ Число погибших мышей (%) Эффективность замены изониазида и рифампицина на Перхлозон при лекарственно-устойчивом туберкулезе у мышей контроль заражения HAEOfl RAEOfl AEOfl+Перхлозон * повышение протективного эффекта (по летальности и динамике массы) увеличение клиренса легочной ткани от МБТ 1 * снижение пораженности легких и биометрических показателей 5 контроль заражения HAEOfl RAEOfl AEOfl+Перхлозон
9 Фагоцитарная активность Показатель завершенности фагоцитоза Показатели активности фагоцитоза перитонеальных макрофагов у мышей с лекарственно-устойчивым туберкулезом 7 6 ** * ** * ** интактные контроль заражения HAOflE AOflE+Перхлозон фагоцитарная активность показатель завершенности фагоцитоза При замене изониазида (Н) на Перхлозон : нормализация фагоцитарной активности пмф, ингибированной при длительном назначении HAEOfl; восстановление переваривающей функции перитонеальных макрофагов
10 Результаты изучения безопасности и переносимости Перхлозона у здоровых добровольцев (I фаза клинических испытаний) Однократный прием перхлозона в дозах 4, 8,12, 16 мг не нарушает функциональной активности систем организма не оказывает негативного влияния на АД, ЧСС, температуру тела, лабораторные показатели Нежелательные явления сонливость, головная боль, гиперемия лица, слабость
11 Изучение клинической эффективности и безопасности Перхлозона у больных туберкулезом легких 15 Основная группа Phz (6,8,12мг/сутки) N=6 Контрольная группа N=45 ЛЧ МБТ n=31 МЛУ МБТ n=29 ЛЧ МБТ n=2 МЛУ МБТ n=25 I режим Phz вместо E IV режим Phz вместо Fq I режим IV режим Группы сопоставимы по клинико-рентгено-лабораторным данным
12 Структура групп исследования 6 = ЛЧ туберкулез впервые выявленные - ЛЧ МЛУ туберкулез 31 впервые выявленные - МЛУ 7 с хроническим течением (МЛУ) Контрольную группу составили 45 пациента 2 ЛЧ, 25 МЛУ (2 впервые выявленные, 5 хроническое течение)
13 Распространенность поражения ЛЧ туберкулез МЛУ туберкулез 26,7% 6,8% 93,2% 73,3% Ограниченные Долевые и полисегментарные
14 Эффективность терапии с применением Перхлозона Прекращение бактериовыделения % через 1 месяц % через 3 месяца ,4 6 62,9 6 53,3 4 33, ЛЧ туберкулез МЛУ туберкулез ЛЧ туберкулез МЛУ туберкулез основная гр. контрольная гр.
15 значительная регрессия инфильтративных и воспалительных процессов закрытие полостей распада Эффективность терапии с применением Перхлозона % 1 Rg-динамика % 8 Закрытие полостей распада , ,4 4 35, ,3 ЛЧ туберкулез МЛУ туберкулез ЛЧ туберкулез МЛУ туберкулез основная гр. контрольная гр. основная гр. контрольная гр. Через 3 месяца проведения терапии
16 Нежелательные явления 27,4% Легкие (тошнота, аллергическая сыпь, гиперемия лица) 13,7% Не требовали отмены препарата Средней тяжести (токсико-аллергические реакции, повышение печеночных проб, тошнота, рвота, повышение температуры тела до фебрильных цифр) Серьезные Н.Я. (токсико-аллергические, типа отека Квинке и синдром Лайела) 11,% 2,7% Требовали отмены препарата. Купировано после отмены препарата. Требовали отмены препарата, назначения высоких доз гормонов.
17 Применение Перхлозона зарегистрирован в РФ Удостоверение ЛП-1899 Рекомендации производителя Суточная доза 2мг/кг (12мг/сутки) Максимальная доза 3мг/кг (18мг/сутки) Прием внутрь после еды 1 раз в сутки Рекомендации СПб НИИФ Суточная доза - 14 мг/кг Прием суточный дозы препарата в 1-2 приема Фармакокинетика C max через 2 часа (2,17+,11ч) = 66мкг/мл T 1/2 3,5 часа (3,64+,9ч) Общее время присутствия в организме - 6 часов (6,2+,15ч)
Показания к применению
Туберкулез легких, в т.ч. с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии).
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любым компонентам препарата,
- нарушение функции печени и/или почек (возможность применения препарата у данной категории пациентов не изучена),
- детский возраст (до 18 лет).
Пациентам пожилого возраста терапия должна назначаться с осторожностью.
Как применять: дозировка и курс лечения
Принимают внутрь, после еды, один раз в сутки.
Препарат назначают взрослым из расчета 9,5-12,5 мг/кг/сутки:
при массе тела менее 50 кг - 400-600 мг/сутки;
с массой тела 50-80 кг - 800-1000 мг/сутки;
с массой тела более 80 кг - не более 1200 мг/сутки.
Продолжительность терапии - до 3 месяцев.
Фармакологическое действие
Противотуберкулезное средство с неустановленным на текущий момент механизмом действия. Исследования механизма действия продолжаются. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis. Оказывает выраженное ингибирующее действие на жизнеспособность микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам.
Действующее вещество препарата малотоксично, не вызывает существенных структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, а также раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость, потеря сознания, нейропсихические реакции (агрессия, депрессия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: боль в эпигастральной области, повышение активности "печеночных" трансаминаз, тошнота, рвота.
Аллергические реакции: зуд, сыпь, гиперемия кожи, токсико-аллергические реакции, ангионевротический отек.
Данные об острой передозировке при приеме препарата у людей отсутствуют. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с контролем основных физиологических показателей. Рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля.
Особые указания
При развитии аллергических реакций рекомендуется отмена препарата.
Для купирования лихорадки не следует использовать метамизол натрия (анальгин).
В случае развития других вышеперечисленных побочных реакций следует рассмотреть возможность снижения дозы до 400 мг/сутки или отмены препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не проводилось специального изучения влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Такие побочные эффекты препарата, как головокружение, слабость, сонливость могут ухудшать реакционную способность и способность к концентрации внимания. Во время лечения препаратом не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействие
Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучено недостаточно.
При одновременном применении с другими противотуберкулезными препаратами (изониазидом, амикацином, рифабутином, рифампицином) отмечается усиление активности в отношении микобактерий туберкулеза, при этом следует учитывать возможность взаимного усиления побочных эффектов.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н., Павлова М.В., Зильбер Э.К.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н., Павлова М.В., Зильбер Э.К.
Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug "Perchlozone®"
П.К. Яблонский1, 2, Т.И. Виноградова1, Ю.Н. Левашев1, М.В. Павлова1, Э.К. Зильбер1, А.А. Старшинова1, Н.В. Сапожникова1, И.В. Чернохаева1, Л.И. Арчакова1, 2, Н.В. Заболотных1, М.Л. Витовская1
сти туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью перхлозон является необходимым противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженной противотуберкулезной активностью, прежде всего в отношении лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий и дает шанс на выздоровление пациентам с наиболее тяжелой и эпидемиологически неблагоприятной формой туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез, химиотерапия, Перхлозон®, доклиническая оценка, клиническая эффективность, нежелательные явления, показания к применению.
P.K. Yablonskiy1,2, T.I. Vinogradova1, Yu.N. Levashev1, M.V. Pavlova1, E.K. Zilber1, A.A. Starshinova1, N.V. Sapozhnikova1, I.V. Tchernokhaeva1, L.I. Archakova1,2, N.V. Zabolotnykh1, M.L. Vitovskaya1
1 Saint-Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Saint-Petersburg, Russia
2 Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia
Анна Андреевна Старшинова
Эл. почта: starshinova_777@mail.ru
time to culture conversion as compared with standard chemotherapy regimens. Increasing MDR/XDR TB incidence makes perchlozone an important anti-TB drug which has a high anti-TB activity, primarily, against drug-resistant Mycobacteria strains.
Key words: tuberculosis, chemotherapy, Perchlozone®, nonclinical assessment, clinical efficacy, adverse effects, indications.
Согласно последним оценкам ВОЗ, масштаб распространения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ) огромен, доля его в 2012 году составила 9,0% среди всех впервые выявленных больных туберкулезом и 20% — среди ранее получавших лечение. Почти 60% случаев МЛУ-ТБ в мире приходится на долю Индии, Китая, Российской Федерации и Южной Африки [2].
Новые препараты с противотуберкулезной активностью не появлялись в распоряжении фтизиатров в течение нескольких десятилетий, а лечение туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий является актуальной проблемой современной фтизиатрии и здравоохранения в целом. Резервные противотуберкулезные препараты остаются единственными специфическими лекарственными средствами при лечении пациентов, выделяющих устойчивые микобактерии [3, 4].
Лекарственная резистентность микобактерий туберкулёза является одним из основных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии туберкулеза [5, 6]. Сегодня эффективность лечения МЛУ-ТБ во всем мире не превышает 48,0%, в Российской Федерации этот показатель составляет 48,7% [7] при рекомендованной ВОЗ эффективности лечения не менее 75,0% [2].
Одним из российских достижений в области создания лекарственных препаратов для лечения туберкулеза является Перхлозон® (4-тиоуреидо-иминометилпиридиния перхлорат) [8].
HN^ -CH=N—NH —C— NH2 ■ CIO4
Химическая структура Перхлозона
При исследовании острой токсичности и переносимости действующей субстанции выяснилась его удовлетворительная переносимость в дозах, превышающих терапевтические в 10-40 раз. Более того, длительное (6 месяцев) и хроническое (12 месяцев) ежедневное пероральное введение действующей субстанции экспериментальным животным в дозах, превышающих терапевтические в 3-5 раз, не оказывало влияния на основные жизненно важные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, выделительную, дыхательную) и на обмен веществ. Вместе с тем, при введении активной субстанции 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората в максимальной дозе 100 мг/кг в течение 6 месяцев был зарегистрирован ряд изменений, таких как лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения и относительная гипотония. Эти сдвиги носили преходящий характер, а также не выходили за пределы физиологической нормы (±20%). В условиях исследования подострой и хронической токсичности не выявлялось гепатотоксических свойств препарата и раздражающего действия на стенки желудочно-кишечного тракта. Кроме того, не было отмечено дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов [18, 19]. Таким образом, результаты экспериментов в условиях исследования острой токсичности и при длительном применении в течение 12 месяцев позволяют отнести 4-тиоуреидоиминометилпириди-ния перхлорат к малотоксичным веществам.
По большинству показателей тератогенности 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат оказался безвредным, не влиял на качество развития потомства и не вызывал сдвигов в формировании пола весьма слабое и не жизнеопасное эмбриоток-сическое действие он оказал только при исполь-
зовании в больших дозах (100 мг/кг) в период органогенеза на кранио-каудальные размеры плодов. Вещество не оказывало влияния на генные мутации у двух тестовых линий сальмонелл (тест Эймса), не вызывал хромосомных аббераций в клетках костного мозга мышей и не индуцировал доминантные летальные мутации в зародышевых клетках мышей на различных стадиях сперматогенеза. Он не обладает аллергенными свойствами, судя по реакции общей анафилаксии при его применении у морских свинок обоего пола даже в дозах, в 10 раз выше терапевтической.
Конъюнктивальные пробы, реакции дегрануля-ции тучных клеток и реакции иммунных комплексов были отрицательными [17, 19]. При длительном применении на мышах линии СВА обоего пола в дозах 50 и 500 мг/кг вещество не влияло на вес центральных лимфоидных органов, фагоцитарную активность макрофагов и усиливало специфический гуморальный иммунитет. 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат не обладает цитотоксическим действием на клетки фибробластов линии L 929 [19, 21].
Максимальная концентрация (Cmax) 4-тиоуре-идоиминометилпиридиния перхлората регистрировалась через 2 часа (2,17±0,11 ч) после введения крысам внутрижелудочно и составляла порядка 66 мкг/мл (65,92±3,93 мкг/мл). Последующее снижение концентрации носило экспоненциальный характер при времени двукратного снижения концентрации (Т^2) в пределах 3,64±0,09 ч. Среднее время удержания (присутствия) в крови составляло 6,20±0,15 ч [24, 25].
Таким образом, доклинические исследования показали, что 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат — активное и малотоксичное противотуберкулезное средство, обладающее выраженным антимикобактериальным действием in vitro и in vivo, имеющее протективный и терапевтический эффект, способствующее усилению эффективности других противотуберкулезных препаратов, а также обладающее способностью активировать фагоцитарную функцию макрофагов. Не вызывает структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, не проявляет аллергенных, иммунотоксических и мутагенных свойств, умеренно эмбриотоксичен.
Положительные результаты доклинического изучения послужили основанием для проведения клинического исследования с применением препарата Перхлозон® (4-тиоуреидоиминометилпириди-ния перхлората).
В 2009 году было проведено клиническое исследование I фазы «Проспективное открытое несрав-
Наблюдение за добровольцами осуществлялось на протяжении 28 дней. Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на основании клинического наблюдения в динамике за субъективными и объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, АД, ЧСС, ЧД, ЭКГ, лабораторные показатели крови и мочи), регистрации любых нежелательных явлений (НЯ), вне зависимости от их связи с исследуемым препаратом, и развившихся аллергических реакций (зуд, сыпь, крапивница).
Исследования показали, что однократный прием препарата Перхлозон® не нарушал функциональной активности систем организма, не оказывал негативного влияния на оцениваемые параметры (АД, ЧСС, температура тела, лабораторные показатели).
При однократном применении препарата были выявлены такие НЯ, связанные с приемом препарата, как сонливость, головная боль, гиперемия лица, слабость. Эти данные учитывались при проведении последующего клинического исследования.
В структуре клинических форм заболевших преобладал инфильтративный туберкулез легких с долевыми и полисегментарными поражениями (95,8%). Деструктивные формы туберкулеза имели место у всех больных, в том числе в 33,3% случаев (49) были сформированы полости распада, у остальных — пневмониогенные полости и несформированные деструктивные изменения. Бактериовыделение зарегистрировано у всех пациентов. В 49,0% (72) случаев выделялись МБТ с сохраненной чувствительностью, в 51,0% (75) — с МЛУ. Симптомы интоксикации различной степени имели место в 72,1% (106) случаев. В подавляющем большинстве случаев (95,2%; 140) имело место изменение гематологических показателей.
Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на протяжении всего исследования на основании динамического клинического наблюдения за субъективными и объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, АД, ЧСС,
ЧД, ЭКГ, лабораторные показатели крови и мочи) и регистрации любых НЯ вне зависимости от их связи с исследуемым препаратом.
Пациенты были распределены на две группы: основная — I (п = 100), в которой пациентам к базовой терапии с учетом лекарственной чувствительности присоединен перхлозон, и контрольная — II (п = 47), в которой больные получали базовую противотуберкулезную терапию также с учетом данных лекарственной чувствительности МБТ.
Из 147 пациентов, участвовавших в исследовании, НЯ были зарегистрированы в 45,6% (67) случаев, в том числе в 38,0% (38) случаев на фоне начала приема перхлозона и в 29,8% (14) — в группе сравнения, которая получала стандартный режим терапии. В I группе в 13,0% (13) имели место НЯ легкой степени тяжести, в 22,0% (22) — средней тяжести и в 3,0% (3) — тяжелые НЯ. После отмены исследуемого препарата состояние пациентов нормализировалось в течение 14 дней. В основном пациенты ощущали тошноту, рвоту, горечь во рту и боль в эпигастрии (п = 17, т. е. 17%), при этом в 13 случаях НЯ стали причиной исключения из исследования.
Аллергические реакции зафиксированы в 5,0% (5) случаев в I группе, по сравнению с 2,1% (1) во II группе, выражались они в появлении зуда, сыпи, покраснения; в 7,0% (7) имели место токсико-аллер-гические реакции, часто сопровождавшиеся повышением температуры до субфебрильных и фебрильных значений. Был зарегистрирован один случай отека Квинке в I группе, возможно связанный с приемом препарата. Наблюдалось по одному случаю нейро-токсической реакции как в I, так и во II группе.
В 7,0% (7) в I группе зарегистрированы НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы в виде учащенного сердцебиения, резкого снижения АД, нарушений сердечного ритма, которые не были зарегистрированы при проведении ЭКГ.
В 8,0% (8) случаев в I группе пациенты жаловались на головную боль и головокружение, плохо поддающиеся медикаментозному воздействию. По этой причине 5 из 8 пациентов выбыли из исследования. Во II группе жалобы на головную боль и слабость зафиксированы в 4,3% (2) случаев.
Обращает на себя внимание тот факт, что 22% НЯ усиливались в процессе лечения и достигали максимального выражения к концу первого месяца терапии (п =13), 44,1% НЯ — через две недели и только 13,6% НЯ проявлялись в первые дни терапии исследуемым препаратом.
По клиническим и биохимическим показателям крови не отмечалось достоверных изменений в динамике на фоне лечения в обеих группах сравнения. В I группе у 3 пациентов отмечалось повы-
шение активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в первые два месяца и у 3 пациентов — ала-нинаминотрансферазы (АлАТ). Нормализация уровня печеночных трансаминаз у всех пациентов, кроме одного, наступила на фоне корригирующей терапии. Клинические проявления поражения печени отсутствовали.
Все НЯ, зарегистрированные у пациентов, носили обратимый характер и исчезали после отмены препарата. Всего прекратили участие в исследовании 27 пациентов по разным причинам, 18 из них — в связи с наличием НЯ.
При анализе равновесной концентрации (Css) перхлозона в крови пациентов на протяжении всего периода приема препарата было установлено, что в течение двух первых недель терапии в крови пациентов, принимающих перхлозон по 800 мг/сутки для пациентов с массой тела 50-60 кг, при 60-70 кг — 1200 мг/сутки, при 70 кг и более — 1600 мг/сутки, Css составила около 23,4 мг/мл.
Эффективность терапии оценивалась по динамике купирования симптомов интоксикации и респираторной симптоматики по 5-балльной шкале, прекращению бактериовыделения (данные лабораторного комплекса исследования мокроты), динамике рентгенологических изменений, а также по регрессии инфильтративных изменений и закрытию полостей распада.
Были проанализированы данные 120 пациентов — основной (I, n=73) и контрольной (II, n=47) групп. Каждая группа разделена на две подгруппы (A и Б): с туберкулезом органов дыхания (ТОД) при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ (IA, n=38; IIA, n=22) и ТОД при МЛУ (Ш, n=35; ПБ, n=25).
Достоверность различий между группами в частоте распределения случаев с положительной динамикой оценивалась с помощью критерия х2 для независимых групп, различия считались достоверными при p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
18. Виноградова Т.И., Витовская М.Л., Заболотных Н.В., Васильева С.Н. Экспериментальная оценка комплексной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза. В: Актуальные вопросы выявления, диагностики и лечения внелегочного туберкулеза. Научн. труды Всеросс. науч.-практ. конф., 20-21 апреля 2006 г. СПб.; 2006. С. 253-4.
19. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Васильева С.Н., Ариэль Б.М. Экспериментальный туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. В: Туберкулез в России: год 2007. Матер. 8-го Росс. съезда фтизиатров. М.; 2007. С. 95-6.
20. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Васильева С.Н., Малыгина Е.И. Оценка эффективности режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого экспериментального туберкулеза. Психофармакол. биол. наркол. 2007; спец. вып. 7(ч.1). С. 168.
22. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгина Е.И., Витовская М.Л., Ариэль Б.М. и соавт. Перхлозон как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза. В: Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом. Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием. СПб.; 2010. С. 190-1.
23. Виноградова Т.И. Пути повышения эффективности этиотропной терапии туберкулеза. В: Туберкулез и город: проблемы профилактики, диагностики и лечения. СПб.; 1996. Т.Х1. С. 149-52.
24. Яблонский П.К., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Малыгина Е.И. и соавт. Первый опыт применения нового противотуберкулезного препарата Перхлозон® во фтизиатрии. В: Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом. Матер. Всеросс. науч.-практ. конф.; 20-22 октября 2011 г. СПб.; 2011. С. 269-70.
Читайте также:
