Папилломавирусная инфекция и артрит

Помимо ярко выраженного антибактериального эффекта витамин D также оказывает противовирусное действие. Увеличивая экспрессию интерферона альфа, кателицидина, дефенсина и противовирусных микроРНК, витамин D активирует различные механизмы врожденного противовирусного иммунитета. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают необходимость компенсации дефицита витамина D для успешной терапии вирусных гепатитов, респираторной и папилломавирусной инфекций. Противовирусные эффекты витамина D также важны для повышения эффективности профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

Витамин D – комплексный регулятор врожденного и приобретенного иммунитета, поэтому недостаточность этого витамина снижает антибактериальный и противовирусный иммунитет, стимулирует развитие патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопического дерматита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и сепсиса). Результаты фундаментальных и клинических исследований показали, что возникающие на фоне недостаточности витамина D хроническое воспаление и нарушения врожденного иммунитета значительно снижают резистентность организма к туберкулезу, хроническому бронхиту, вирусным заболеваниям (вирусному гепатиту, острому респираторному заболеванию, папилломавирусной инфекции) [1, 2]. Таким образом, обеспеченность витамином D может существенно влиять на иммунитет, в том числе на противовирусную защиту организма.

В настоящей статье последовательно рассмотрены молекулярные основы противовирусного действия витамина D, результаты фундаментальных и клинических исследований, указывающие на действие витамина D против вирусов гепатита, Эпштейна – Барр, папилломы человека (ВПЧ), респираторно-синцитиального вируса и др. Показана целесообразность применения витамина D в профилактике и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

О молекулярных механизмах противовирусного действия витамина D

Витамин-D-индуцированные механизмы, связанные с противовирусной активностью, включают корректировку врожденного иммунного ответа (интерфероны), повышение уровней кателицидина (LL-37) и дефенсина, а также активацию специфических противовирусных микроРНК. Витамин D усиливает эффект интерферона, уменьшая синтез вирусных белков в зараженных вирусами клетках. Например, при инфицировании гепатоцитов в культуре вирусом гепатита С воздействие витамина D в форме 1,25(OH)₂D активирует гены, связанные с аутофагией вирусных частиц (рецептор 37 G-белков (GPR37), фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1-альфа), хемокиновый лиганд 20 (CCL20)), и подавляет интенсивность репликации вируса (рис. 1) [5].

Одна из основ противовирусного действия витамина D – повышение экспрессии антимикробных пептидов кателицидина и бета-дефенсина 2 [6], которые проявляют не только микробицидную, но и противогрибковую и противовирусную активность [7].

Антимикробный пептид кателицидин – неотъемлемый компонент витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и белковые оболочки вирусов и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактерий и вирусов. Кроме того, проникая внутрь бактерий и вирусов, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактерий и вирусов.

Обработка моноцитов в культуре посредством биологически активной формы витамина D (1,25(OH)2D) дозозависимо повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48–140 раз, причем увеличение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [8]. В клиническом исследовании установлена корреляция между уровнями 25(OH)D и кателицидина в плазме крови (фактор корреляции 0,45, р = 0,05) [9]. Более высокая концентрация кателицидина в плазме существенно (в 3,7 раза) снижала риск смерти от инфекции у пациентов с диализом [10].

Витамин D повышает экспрессию определенных микроРНК, которые проявляют противовирусные и онкопротективные свойства. Напомним, что микроРНК представляют собой короткие специфические фрагменты РНК, которые ассоциируются с матричной РНК для синтеза того или иного белка и осуществляют тонкую настройку экспрессии этого белка. Иначе говоря, посредством микроРНК синтезируется столько молекул белка, сколько нужно для потребностей клетки. Как недостаточный, так и избыточный синтез белков может приводить к развитию опухолей.

Витамин D и активированные им микроРНК (в частности, miR-155 и miR-146) тормозят экспрессию целевых специфических белков, ассоциированных с формированием избыточного воспаления: толл-подобных рецепторов 2 и 4, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1-бета и 6, транскрипционного фактора NF-kB, киназного комплекса IkB (IKK), супрессора сигналинга цитокинов 1 (SOCS1) [11]. Активная форма витамина 1,25(OH)₂D потенцирует ингибирующее действие miR-130а при репликации вируса гепатита C [5], повышающего риск опухолевых процессов в печени в десятки раз. Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет также осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона и других цитокинов, что способствует снижению избыточного воспаления [1].

Витамин D против вирусного гепатита

25(OH)D подавляет продукцию вируса гепатита С. Клетки HuH-7 в культуре были инфицированы вирусом гепатита С в присутствии или в отсутствие витамина D. 25(OH)D дозозависимо уменьшал вне- и внутриклеточный уровни основного антигена вируса гепатита С. Ингибирующее действие 25(OH)D осуществлялось на стадии сборки инфицирующего вирусного комплекса [12].

25(OH)D подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует более быстрому вирусологическому ответу организма. Выживаемость клеток и нагрузка вирусом наблюдались в линиях клеток Con1-1b и J6/JFH-2a в культуре, обработанных различными дозами 25(OH)D. Вирусная нагрузка клеток Con1-1b дозозависимо снижалась на 69, 80 и 86% после обработки 1, 5 и 10 мкМ 25(OH)D соответственно (р 3+ - и CD 4+ -T-лимфоцитов и отношение CD 4+ /CD 8+ значительно увеличивались (p 30 нг/мл (ОР 1,57, 95% ДИ 1,12–2,2), особенно у пациентов, получавших витамин D (ОР 4,59, 95% ДИ 1,67–12,63). Важно отметить, что противовирусный эффект витамина D не зависел от генотипа вируса гепатита С [16].

Витамин D против других вирусов

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция ослабляет противовирусную и противоопухолевую защиту организма путем негативного воздействия на метаболизм витамина D. При заражении клеток респираторно-синцитиальные вирусы уменьшают экспрессию рецептора витамина D (Vitamin D Receptor – VDR) и увеличивают экспрессию фермента 1-бета-гидроксилазы, которая инактивирует витамин D [19].

Витамин D способствует усилению противовирусной защиты бронхиальных эпителиальных клеток при участии противовирусного и антибактериального пептида кателицидина и активации сигнальных путей интерферона [20]. Поддерживая противовирусный иммунитет, витамин D также снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительного фактора NF-kB и соответствующих цитокинов в эпителии дыхательных путей. Витамин D индуцирует белок IkBa, ингибитор фактора NF-kB, и снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительных генов, управляемых NF-kB (интерферон бета, CXCL10 и др.). Ингибирование NF-kB посредством аденовирусных частиц, содержащих IkBa, имитировало эффекты витамина D. Таким образом, витамин D уменьшал воспалительную реакцию в ответ на вирусные инфекции, не снижая при этом противовирусного действия [21].

Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n = 10 933), проведенный с использованием данных об индивидуальных пациентах, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования острым респираторным заболеванием в среднем на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p 30 нг/мл) [28]. В среднем риск инфицирования ВПЧ увеличивался на 14% при снижении уровня в сыворотке 25(ОН)D на каждые 10 нг/мл (ОР 1,14, 95% ДИ 1,02–1,27) (рис. 2).

Был опубликован клинический случай, который продемонстрировал эффективность местного применения витамина D у пациентки с папилломой на правом указательном пальце [29]. Так, пациентка А., 41 год, с врожденным заболеванием почек перенесла трансплантацию почки от умершего донора и находилась на терапии иммунодепрессантами (такролимус, микофенолата мофетил). Через 19 месяцев после трансплантации у пациентки образовалась папиллома на правом указательном пальце, которая вырастала вновь и вновь, несмотря на многократную криотерапию и электрокоагуляцию. Местное лечение папилломы с использованием раствора 1,25(OH)₂D (0,5 мкг/сут) привело к полному излечению через три месяца.

Витамин D как нутриентная основа профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки

1,25(OH)₂D ингибирует пролиферацию опухолевых клеток шейки матки путем подавления экспрессии онкогена рака шейки матки (HCCR-1) и увеличения экспрессии проапоптотического белка р21. Опухолевые клетки шейки матки (линия HeLaS3) культивировали в средах с различными концентрациями 1,25(OH)₂D, которые индуцировали остановку клеточного цикла на фазе G1. 1,25(OH)₂D дозозависимо уменьшал экспрессию белка HCCR-1 посредством транскрипционной регуляции экспрессии гена HCCR-1 и повышенной экспрессии белка p21 и промоторной активности [30].

1,25(OH)₂D увеличивает экспрессию онкопротективных микроРНК в клетках рака шейки матки (линия SiHa). МикроРНК влияют на экспрессию многочисленных белков деления клетки, поэтому поддержание функции микроРНК играет важную роль в торможении возникновения и развития опухолей. Показано, что 1,25(OH)₂D регулирует экспрессию онкозащитных микроРНК miR-22, miR-296-3p и miR-498 [31].

Иммуногистохимический анализ показал, что уровни экспрессии VDR при цервикальной карциноме повышены по сравнению с нормальной тканью шейки матки. Окрашивание на VDR было однородным, без визуальных различий между отдельными опухолевыми клетками. Умеренно-сильное окрашивание на VDR было обнаружено в 16 из 21 биопсии рака шейки матки независимо от того, экспрессировали эти опухоли цитокератин 10 или трансглутаминазу К. Повышенная экспрессия VDR – один из аспектов иммунного ответа организма на ВПЧ [32].

Делеция рецептора витамина D в эксперименте сенсибилизирует эпителий к химически индуцированному опухолегенезу. Данный эффект вполне понятен, так как 1,25(OH)₂D – мощный регулятор клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза в различных типах клеток, включая кератиноциты. У мышей, гомозиготных по делеции рецептора витамина D (VDR(-/-)), пероральное введение канцерогена 7,12-диметилбензатрацена (ДМБА) вызывало развитие папиллом на всех участках тела со средней опухолевой нагрузкой в 5,3 папиллом/мышь. Никаких папиллом или каких-либо других поражений кожи не наблюдалось у мышей соответствующего возраста и пола без делеции рецептора витамина D (VDR (+/+)) [33].

У мышей линии VDR(-/-) начиная с семинедельного возраста отмечалась гиперпролиферация клеток кожи, которая резко усиливалась после воздействия ДМБА. Без воздействия канцерогена у мышей VDR(-/-) образования опухолей не наблюдалось, но имел место прогрессирующий фенотип кожи, характеризующийся утолщенной морщинистой кожей, дермоидными кистами и длинными вьющимися когтями. Усиленная чувствительность мышей VDR(-/-) к химически индуцированному канцерогенезу кожи убедительно доказывает, что нарушение сигнализации VDR предрасполагает к неоплазиям, вызываемым ВПЧ [33].

Согласно гистопатологическому анализу поражений кожи, у мышей VDR(-/-) обнаружены 94 опухоли на коже, которые были классифицированы по гистологическим подтипам (рис. 3). Большинство всех опухолей (40%) были сальными папилломами (рис. 3А) – доброкачественными поражениями, которые связаны с волосяными фолликулами, сальными железами и межфолликулярной дермой. Кроме того, встречались плоскоклеточные папилломы (25% поражений, рис. 3Б) и фолликулярные папилломы (15% поражений, рис. 3В). Такие виды поражений, как базально-клеточная карцинома (рис. 3Г) и гемангиома (рис. 3Д), выявлялись гораздо реже. Пигментированные поражения, классифицированные как меланотические очаги, которые обычно отсутствуют в мышиной коже, наблюдались у мышей с делецией VDR(-/-) (11% поражений). Меланотические очаги (рис. 3Е) состояли из агрегатов сильно пигментированных клеток с плохо выраженными цитоплазматическими признаками [33].

Витамин D оказывает антипролиферативное и продифференцирующее действие на кератиноциты, поэтому были исследованы биопсии кожи мышей VDR(-/-) посредством количественного определения пролиферативного маркера BrdU. Во всех опухолях мышей VDR(-/-) уровни BrdU были выше, чем рядом в здоровой коже (рис. 4 и 5). В большинстве опухолей пролиферация клеток ограничивалась одним слоем. В других случаях (особенно при плоских папилломах) BrdU-положительные клетки были сгруппированы в несколько слоев. Данные показывают, что расширение опухоли связано с дальнейшим усилением пролиферации эпидермальных клеток у мышей с делецией гена рецептора витамина D [33].

В клинико-эпидемиологическом исследовании более высокое потребление кальция и витамина D ассоциировалось с уменьшением риска развития неоплазии шейки матки (n = 2430, в том числе 405 случаев цервикальной неоплазии). По сравнению с самым низким квартилем потребления кальция риск заболевания дозозависимо понижался в двух верхних квартилях на 14% (ОШ 0,86, 95% ДИ 0,63–1,17) и 50% (ОШ 0,50, 95% ДИ 0,34–0,73) соответственно (p = 0,004). Более высокое потребление витамина D независимо снижало риск заболевания на 20% в третьем (ОР 0,80, 95% ДИ 0,56–1,15) и 36% в четвертом квартиле (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,94, p = 0,013) [34].

Таким образом, противовирусное и противоопухолевое действие витамина D позволяет предположить, что повышение обеспеченности этим витамином улучшит результаты терапии опухолевых заболеваний шейки матки. Действительно, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании долгосрочное применение витамина D индуцировало регрессию цервикальной интраэпителиальной неоплазии [35].

Женщины с диагнозом интраэпителиальной неоплазии первой степени (n = 58) были рандомизированы на прием 50 000 МЕ витамина D₃ (n = 29) или плацебо (n = 29) каждые две недели в течение шести месяцев. Через шесть месяцев регресс заболевания был выше среди женщин, принимавших витамин D – 85% (в группе плацебо только 54%, p = 0,01). Дотации витамина D повышали его концентрацию в сыворотке – +12,3 ± 11,4 (в группе плацебо -0,1 ± 3,7 нг/мл, p

Полный текст:

Одним из основных факторов риска развития целого ряда заболеваний, таких как аногенитальные кондиломы, дисплазия шейки матки, рак шейки матки (РШМ), является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Как показали многочисленные исследования, вакцинация девочек 4-валентной вакциной против ВПЧ существенно снижает распространенность инфицирования вакцинными штаммами ВПЧ.

Целью работы стала оценка эффективности затрат в Российской Федерации на 4-валентную вакцину против ВПЧ при вакцинации 12-летних девочек.

Методы. Использовано марковское моделирование на основе эпидемиологических данных по РФ. В базовом варианте анализ проводили с учетом социальной перспективы. Предполагали, что эффект вакцинации сохраняется на протяжении всей жизни. Анализ осуществлен на период дожития 12-летних девочек. Учитывали только эффект в вакцинированной популяции. Затраты на терапию заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, рассчитывали на основе тарифов системы обязательного медицинского страхования по Санкт-Петербургу на 2017 г. Затраты и продолжительность жизни дисконтировали на 3,5% в год.

Результаты. С учетом принятых допущений вакцинация в РФ 12-летних девочек 4- валентной вакциной против ВПЧ позволит предотвратить заболевания аногенитальными кондиломами в 2918 случаях, дисплазией шейки матки — в 5095, инвазивным РШМ — в 893, раком вульвы — в 56, раком влагалища — в 18, раком анального канала — в 13, раком орофарингеальной области — в 7 случаях из расчета на 100 тыс. вакцинированных. Вакцинация обеспечит снижение затрат, обусловленных ВПЧ- ассоциированными заболеваниями, в объеме 453,9 млн. руб. на 100 тыс. вакцинированных, причем 86,5% прогнозируемых предотвращенных затрат будут обусловлены снижением заболеваемости РШМ, 9% — дисплазией шейки матки, 2,9% — аногенитальными кондиломами. Дополнительные затраты на 4-валентную вакцину в расчете на один дополнительный год жизни с учетом качества (QALY) составят 247,56 тыс. руб., а в расчете на один дополнительный год жизни — 334,20 тыс. руб. Таким образом, в обоих случаях коэффициент эффективности дополнительных затрат на вакцинацию против ВПЧ будет значительно ниже общепринятого порога готовности платить, равного утроенной величине валового внутреннего продукта в РФ (по данным за 2016 г. — 1,76 млн. руб.).

Заключение. Вакцинация девочек до начала половой жизни 4-валентной вакциной против ВПЧ может рассматриваться в Российской Федерации как экономически эффективная медицинская технология в профилактике заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

доктор фармакологических наук, профессор, старший научный сотрудник отдела организации медицинской помощи ДНКЦ инфекционных болезней ФМБА, профессор кафедры управления и экономики фармации Санкт- Петербургской государственной химико-фармацевтической академии

Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А, тел.: +7 (812) 499-39-00

1. La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, et al. Cancer mortality in Europe, 2000–2004, and an overview of trends since 1975. Ann Oncol. 2010;21(6):1323–1360. doi: 10.1093/annonc/mdp530.

2. Клинышкова Т.В., Турчанинов Д.В., Самосудова И.Б. Эпидемиологические аспекты цервикального предрака у женского населения Омска (по материалам выборочного исследования) // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2013. — Т.13. — №4. — С. 13–17. [Klinyshkova TV, Turchaninov DV, Samosudova IB. Epidemiological aspects of cervical precancer in a female population of Omsk (according to the data of a randomized study). Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013;13(4):13–17. (In Russ).]

3. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М; 2016. — 250 с. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2014 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). Ed by Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Moscow; 2016. 250 p. (In Russ).]

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.; 2016. — 236 с. [Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2015 godu. Ed by Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Moscow; 2016. 236 p. (In Russ).]

5. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Исследования и практика в медицине. — 2016. — Т.3. — №1 — С. 66–78. [Kostin AA, Starinskii VV, Samsonov YuV, Asratov AT. The analysis of statistical data on malignant neoplasms associated with human papillomavirus. Research’n Practical Medicine Journal. 2016;3(1):66–78. (In Russ).] doi: 10.17709/2409-2231-2016-3-1-9.

6. Шелякина Т.В., Леонов М.Г., Неродо Г.А. Онкоэпидемиологические аспекты оптимизации профилактики рака шейки матки // Кубанский научный медицинский вестник. — 2010. — №2 — С. 103–107. [Shelyakina TV, Leonov MG, Nerodo GA. Epidemiological aspects of optimization of prevention cervical cancer. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. 2010;(2):103–107. (In Russ).]

7. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук. — 2007. — Т.18. — №S2 — С. 8–51. [Aksel’ EM. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii i stran SNG v 2005 g. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2007;18(S2):8–51. (In Russ).]

8. Урманчеева А.Ф. Эпидемиология рака вульвы. Факторы риска и прогноза // Практическая онкология. — 2006. — Т.7. — №4 — С. 189–196. [Urmancheeva AF. Epidemiologiya raka vul’vy. Faktory riska i prognoza. Prakticheskaya onkologiya. 2006;7(4):189–196. (In Russ).]

9. Leval A, Herweijer E, Ploner A, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine effectiveness: a Swedish national cohort study. J Natl Cancer Inst. 2013;105(7):469–474. doi: 10.1093/jnci/djt032.

10. Tabrizi SN, Brotherton JM, Kaldor JM, et al. Fall in human papillomavirus prevalence following a national vaccination program. J Infect Dis. 2012;206(11):1645–1651. doi: 10.1093/infdis/jis590.

11. Шипулина О.Ю. Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии: Автореф. канд. дис. … канд. мед. наук. — М.; 2013. — 24 с. [Shipulina OYu. Epidemiologicheskie osobennosti i mery profilaktiki onkogineko-logicheskoi patologii papillomavirusnoi etiologii. [dissertation abstract] Moscow; 2013. 24 p. (In Russ).]

12. Boiron L, Joura E, Largeron N, et al. Estimating the costeffectiveness profile of a universal vaccination programme with a nine-valent HPV vaccine in Austria. BMC Infect Dis. 2016;16:153. doi: 10.1186/s12879-016-1483-5.

13. Harper DM, DeMars LR. HPV vaccines — A review of the first decade. Gynecol Oncol. 2017;146(1):196–204. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004.

14. Smith GD, Travis L. Getting to know human papillomavirus (HPV) and the HPV vaccines. J Am Osteopath Assoc. 2011;111(3 Suppl 2):S29–34.

15. de Sanjose S, Serrano B, Castellsague X, et al. Human papillomavirus (HPV) and related cancers in the Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) countries. A WHO/ICO HPV Information Centre Report. Vaccine. 2012;30(Suppl 4):D1–D83. doi: 10.1016/S0264-410X(12)01435-1.

16. Jin XW, Lipold L, Sikon A, Rome E. Human papillomavirus vaccine: safe, effective, underused. Cleve Clin J Med. 2013;80(1):49–60. doi: 10.3949/ccjm.80a.12084.

17. Файзуллина Е.В. Папилломавирусная инфекция: современная точка зрения на проблeму // Практическая медицина. — 2009. — №5 — С. 12–20. [Faizullina EV. Papillomavirusnaya infektsiya: sovremennaya tochka zreniya na problemu. Prakticheskaya meditsina. 2009;(5):12–20. (In Russ).]

18. Wladysiuk M, Bebrysz M, Fedyna M, et al. Calculating indirect cost-differences caused by various approaches to unit costs. Results of move to work study (M2W). ISPOR 6th Asia- Pacific Conference. September 6–9, 2014; Beijing, China.

19. Труд и занятость в России. 2015. Статистический сборник Росстат. — M.; 2015. — 274 с. [Trud i zanyatost’ v Rossii. 2015. Statisticheskii sbornik Rosstat. Moscow; 2015. 274 p. (In Russ).]

20. World Health Organization. Macroeconomics and health: investing in health for economic development. Report of the WHO Commission on Macroeconomics and Health. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Папилломавирусная инфекция (вирусные бородавки, остроконечные кондиломы, венерический кондиломатоз)- группа вирусных инфекционных заболеваний, характеризующихся развитием папилломатозных образований на коже и слизистых оболочках, хроническим рецидивирующим течением, широким распространением, высокой контагиозностью.

Группа ДНК-содержащих вирусов семейства Papavaviridae (Human Papilloma Virus, HPV). В настоящее время идентифицировано более 100 типов HPV, подробно описаны более 70 типов, твердо установлен факт, что определенные типы HPV могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Типы 6, 11, 16, 18, 33 вызывают инфекцию генитальной, перианальной области, реже обнаруживаются на слизистых оболочках полости рта, мочевого пузыря. Тип 6 (a,b,c,d,e) выделен из гигантских кондилом Buschke-Loewenstein и цервикальных дисплазий. Типы 5a, 5b, 8 вызывают развитие злокачественной бородавчатой эпидермодисплазии. У пациентов с вторичным иммунодефицитом в кожных образованиях встречается тип 8. В ларингеальных папилломах имеются типы 6, 11, 16, 30.

Пути передачи возбудителя:

Через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, в т.ч. половой контакт. У 50-70% детей, родившихся у инфицированных матерей, происходит вертикальная передача вируса. Возможна аутоинокуляция с возникновением новых папиллом вне первичного образования. Восприимчивость человека к вирусам HРV высокая, заболевание распространено повсеместно. Инкубационный период: от 1 до 5 месяцев.

Варьируют в зависимости от типа вируса и локализации образований. Морфологически образования представляют собой папилломы с широким или тонким основанием, на веках, шее - в виде нитчатых выростов. В обычных и подошвенных бородавках выражено утолщение и избыточное ороговение поверхностных слоев клеток. Остроконечные папилломы аногенитальной области обычно мягкие, дольчатые, обильно васкуляризованные, в ножке имеется лимфоцитарная инфильтрация. Известно, что при хроническом механическом раздражении (трении) бородавки могут достигать 3-5 см в диаметре.

Папилломавирусная инфекция гениталий в настоящее время выделяется в особую группу. На протяжении многих лет считалось, что обычные, плоские (ювенильные) и генитальные бородавки вызываются одним типом папилломавируса, а различия в клиническом течении обусловлены различиями в локализации. Взгляды на патологию генитального кондиломатоза были радикально пересмотрены после того, как Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) описали генитальные плоские и инвертированные (эндофитные) кондиломы, определив их принципиальное отличие от кондилом других локализаций, и постулировали цитоморфологические признаки папилломавирусной инфекции: коилоцитоз или баллонирование клеток, характеризующееся увеличенными, гиперхромными ядрами, окруженными четкой зоной светлой цитоплазмы. Koss, Durfee (1956) ввели в клиническую практику термин "койлоцитотическая атипия". Авторы впервые отметили связь между койлоцитотической атипией. дисплазией и раком шейки матки.

Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее "уязвимым" участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий). Генитальные папилломы часто множественные, во время беременности или при фоновом воспалительном процессе имеют тенденцию к быстрому росту и диссеминации. Вызываемые вирусами патоморфологические изменения Kurz (1993) и Schiffman (1994) классифицируются как:

доброкачественная атипия;
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions) или CIN-I (Cervical Intraepithelial Neoplasia) - дисплазия легкой степени без койлоцитоза или с признаками койлоцитоза;
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesions), CIN-II- умеренная дисплазия; выраженная дисплазия или интраэпителиальный рак (in situ) - CIN-III.

Клеточные линии, полученные из опухолей, и биоптаты из патологически измененных тканей долгое время оставались единственным материалом для изучения механизмов папилломавирусной инфекции. Безуспешность воспроизведения папилломавируса в культуре клеток, отсутствие убедительных серологических тестов на вирусную инфекцию, многообразие проявлений цитопатических эффектов вируса и субъективность оценки и интерпретации вирус-индуцированных цитологических и гистопатологических изменений сдерживали дальнейшие исследования.

Впервые серьезные предположения о возможной роли вирусов папиллом в развитии рака шейки матки были высказаны в середине 70-х годов. Следует подчеркнуть, что определение понятия "вирус как этиологический фактор развития опухоли" основано на сочетании следующих критериев:

регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);
клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;
регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;
существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;
эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.

Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы "высокого" и "низкого" риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы HРV 6,11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, типы 16, 18, 48, 56 - высокого риска. Так, HРV типов 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. HРV типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при раке шейки матки, HРV типа 16 выявляется в 50-70% случаев, в 10-20% выявляется HРV типа 18, остальные типы HРV высокого риска выявляются значительно реже. Наиболее часто встречающимся определен 16 тип вируса, он выявлен в 21% случаев CIN-I, в 57% случаев CIN-II-III. С инфекцией типами вируса 16 и 18 ассоциировано 67-93% случаев рака шейки матки, вирус типа 18 обнаруживается примерно в 2 раза реже вируса типа 16. Вирус папилломы типа 18 ассоциирован с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп опухолевой прогрессии, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз другими онкогенными типами.

Такое заболевание, как вирус папилломы человека, диагностика которого производится лабораторно, выявляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами. Данный метод позволяет выявлять вирусные геномы, в т.ч. вирусные последовательности в геноме клеток опухолей шейки матки в 95-100% случаев.

Читайте также: