Cin i ассоциированная с впч инфекцией

Папилломавирусная инфекция привлекла особое внимание в последнее время в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. Доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки, было отмечено Нобелевско

Папилломавирусная инфекция привлекла особое внимание в последнее время в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. Доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки, было отмечено Нобелевской премией по медицине 2008 года.

На сегодня известно более 200 типов ВПЧ. Вирусы, поражающие аногенитальную область, условно разделяют на две группы: высокого и низкого онкогенного риска. Клиническую значимость такого деления типов ВПЧ иллюстрирует табл. 1. Из нее видно, что злокачественные новообразования гениталий, а также дисплазии средней и тяжелой степени ассоциированы именно с ВПЧ высокого онкогенного риска (например, 16-й и 18-й типы). По данным Прилепской В. Н. и соавт. [1], в 58% случаев обнаружения ВПЧ у женщин с различной генитальной патологией присутствуют типы высокого онкогенного риска — 16 и 18.

К ВПЧ-поражениям относят аногенитальные бородавки — остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки, плоские кондиломы. Необходимо помнить, что различные виды бородавок (кондилом) — это лишь часть спектра поражений, вызванных ВПЧ. Существуют еще субклиническая и латентная формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания — интраэпителиальные неоплазии (ИН) различных степеней. В частности, известно, что более чем у 60% женщин с аногенитальными бородавками имеется сопутствующая цервикальная ИН (CIN) в субклинической форме [2]. Помимо CIN с ВПЧ могут быть ассоциированы ИН вульвы (VIN), полового члена (PIN) и анальной области (AIN) [3].

В мировой практике используются различные классификации папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация представлена Handley J. et al. [4]:

ВПЧ-инфекция

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):

• бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки);
• симптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).

2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

• асимптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии.

3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Заболевания, ассоциированные с ВПЧ

Клинические и субклинические формы:

• ИН на ранних стадиях — слабо выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN I);
• ИН на поздних стадиях — выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN II);
• ИН на поздних стадиях — тяжелая дисплазия или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз (CIN III или CIS);
• микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

По оценкам Центра по контролю заболеваемости (CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [5]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев, вызванных этими вирусами: в том числе цервикальных неоплазий легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, цервикальных неоплазий средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки. Таким образом, в сутки по этой причине умирает до 40 человек [Gross et al., 2008]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [6].

Комплексная диагностика заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, предполагает клинико-визуальный осмотр, кольпоскопическое исследование, тестирование на ВПЧ, использование цитологических и/или гистологических методов.

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III) применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические. При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [7]. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования.

Более эффективным методом лечения при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, является комбинация деструкции с адъювантной противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Применение активаторов противовирусного иммунитета позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов, а также воздействия непосредственно на репродукцию вируса.

Одним из немногих иммунотропных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является Изопринозин. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [8]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 70-х годов XX века и зарегистрирован в большинстве стран Европы.

Изопринозин (инозин пранобекс) — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного гамма-интерферона и уменьшает продукцию интерлейкина-4 в организме, а также усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов [9–14].

Помимо иммунотропного, Изо­прино­зин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.

Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.

Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, папилломавирусная инфекция вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).

При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев.

В работе Забелева А. В. и соавт. [15] показано исчезновение атипичного эпителия после проведения курсов Изопринозина женщинам с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными ИН низкой степени. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, 3 курса с интервалом 1 месяц.

Аналогичные результаты — улучшение морфологической картины эпителия вульвы — показаны в исследовании Sun Kuie Tay [16]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7% (рис. 1).

В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [17] (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная эффективность Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ

До лечения койлоцитоз при нормальной кольпоскопической картине был выявлен у 1367 пациенток, а после лечения — только у 71. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I — у 90%, комбинированное лечение CIN II — у 82%, лечение субклинической формы ВПЧ-инфекции — у 91% (рис. 1).

В работе Клинышковой Т. В. и соавт. [18] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки (рис. 1). Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции.

Недавно был проведен метаанализ результатов применения изопринозина [19]. Данные литературы, базирующиеся на 15 источниках, в которых описано 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 — в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне традиционных методов при терапии генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Интересным является факт прекращения обнаружения ВПЧ из очагов поражения в ходе проводимой комбинированной терапии с применением Изопринозина. Несмотря на то, что во многих работах говорится о полной элиминации вируса, правильнее говорить именно о прекращении выделения ВПЧ из очагов поражения или урогенитального тракта, поскольку методология диагностики заключается в исследовании соскобного материала, взятого из этих зон. Говорить в этом случае о полной элиминации ВПЧ из организма или даже из урогенитального тракта будет слишком смело и бездоказательно.

Прилепская В. Н. сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [6]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных (рис. 2). Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.

Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании Шевниной И. В. (2009) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.

В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [20]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток (рис. 2).

Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [21–23] (рис. 2).

Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.

Рис. 2. Воздействие Изопринозина на прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения

С целью профилактики рака шейки матки и тяжелых дисплазий женщинам можно рекомендовать вакцинацию. Сегодня на российском рынке доступны две вакцины — Гардасил и Церварикс. Их эффективность с точки зрения профилактики развития рака и CIN всех степеней практически одинакова и близка к 100%. Вакцинация позволяет предотвращать не только CIN, но даже минимальные изменения морфологической картины эпителия шейки матки. Какие-либо отклонения в мазках по Папаниколау выявлялись у 42% невакцинированных и только 14% вакцинированных девочек в возрасте от 11 до 21 года при наблюдении за ними в течение 3 лет [24].

По сообщениям специалистов, вакцина эффективна для профилактики рака независимо от того, инфицирована женщина вирусом или нет. Однако подчеркивается профилактический, а не лечебный характер вакцин — на сегодня нет пока достоверных данных об их влиянии на элиминацию уже попавшего в организм женщины ВПЧ.

Таким образом, основными клиническими эффектами адъювантной или самостоятельной терапии Изопринозином являются:

1) повышение эффективности деструктивных методов лечения;
2) снижение частоты рецидивов после проведенного лечения;
3) нормализация морфологической картины экзо- и эндоцервикса;
4) прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения.

При использовании изопринозина частота побочных эффектов составляет около 10%. Сообщается о тошноте и недомогании у 5,4–8,8%, кожных аллергических реакциях у 1,7–9,1%, болях в эпигастрии у 4%, головной боли у 2,7%, сухости кожных покровов у 2%, повышении трансаминаз у 1%, повышении уровня мочевой кислоты у 1–22,2% [1, 16, 20, 21, 25].

Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при комбинации деструктивных методов с назначением Изопринозина, благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Литература

1. Прилепская В. Н., Костава М. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2009; 17 (1): 16–19.
2. Handley J. M., Maw R. D., Lawther H. et al. // Sex Transm Dis. 1992; 19: 225–229.
3. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent femails // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001; vol. 14 (4), p. 171–174.
4. Handley J. M., Dinsmore W. // J Eur Acad Dermatol Venerol. 1994; 3 (3): 251–265.
5. Armstrong G. L. et al. // Am J Epidemiol. 2001; 153: 912–992.
6. Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007; 16 (3): 14.
7. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011, 22 с.
8. Кацамбас А. Д., Лотти Т. М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. МЕДпресс-информ, 2009; 84–88.
9. Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 315–320.
10. Hersey P., Bindon C., Bradley M. et al. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 321–328.
11. Bekesi J., Tsang P., Wallace J. et al. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS // J Clin Lab Immunol. 1987; 24: 155–161.
12. Cillari E., Diell M., Lo Campo P. et al. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB/c mice infected with Leishmania major // Immunology. 1991; 74: 25–30.
13. Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in cronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine // J Chron Fatig Syn. 2003; 11 (2): 1–17.
14. Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогентическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // НМЖ. 2008; 1: 60–64.
15. Забелев А. В., Долматова О. К., Сивоконева Е. Н. и соавт. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении паилломавирусных поражений шейки матки // Фарматека. 2005; 3: 72–75.
16. Tay S. K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double blinde placebo-controlled study // Int J STD & AIDS. 1996; 7: 276–280.
17. Потапов В. А., Демченко Т. В., Стрельцова Т. Р. и соавт. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папиллома­вирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией // Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25).
18. Клинышкова Т. В., Каратюк Т. И., Турчанинов Д. В. и соавт. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. 2009; 13 (4): 40–44.
19. Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации // Гинекология. 2009; 11 (5): 22–33.
20. Линаск Л. И., Григорьева Е. Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Русский медицинский журнал. 2008; 16 (19): 1–4.
21. Кедрова А. Г., Подистов Ю. И., Кузнецов В. В. и соавт. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005; 7 (3): 170–174.
22. Долгушина В. Ф., Ахматова А. Н., Беренда М. А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией // Фарматека. 2009; 14: 73–76.
23. Макаров И. О., Шеманаева Т. В., Шешукова Н. А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010; 13 (6): 16–18.
24. Gross M. et al. Human papillomavirus (HPV) vacctination and Pap smear results in adolescent girls — have we seen a difference? // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010; vol. 23 (2): 70–71.
25. Georgala S., Katoulis A. C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006; 113 (9): 1088–1091.

А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук, доцент
И. Н. Анискова**, кандидат медицинских наук

*МГМСУ, Москва
** ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции, Краснодар

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, цервицит, инфекции, передаваемые половым путем, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, р16ink4-альфа, Индинол, противовирусные препараты, 2-альфа-интерферон, Панавир, биомаркеры

В России воспалительные заболевания половых органов часто выявляют у женщин репродуктивного возраста [1], причем экзо- и эндоцервициты составляют 41,9% [2]. Хроническая форма цервицита встречается у каждой второй гинекологической больной и характеризуется бессимптомным течением, невозможностью выделения инфекционного агента и трудностью медикаментозного лечения.

Хронический экзо- и эндоцервицит, вызванный ВПЧ, приобретает особое значение из-за высокого риска развития неопластических процессов и рака шейки матки [3]. ВПЧ считается самой распространенной из всех инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), – 82% среди сексуально активного населения [4, 5]. Ежегодно во всех странах регистрируется более 500 тысяч новых случаев рака шейки матки и свыше 300 тысяч женщин умирают от этого заболевания [6].

При заражении ВПЧ 16-го и 18-го серотипов происходит интеграция вирусного генома с геномом эпителиальной клетки, что приводит к продукции вирусных белков-онкогенов [7]. Воздействуя на клеточный цикл, белок Е7 вызывает неконтролируемую пролиферацию зараженных ВПЧ клеток и суперэкспрессию р16ink4-альфа. Сверхэкспрессия онкопротеина р16ink4-альфа и его накопление в цитоплазме позволяют выявить предраковые состояния и самые ранние формы рака шейки матки, которые установить другим способом невозможно [8]. Таким образом, р16ink4-альфа является надежным биомаркером трансформации.

В настоящее время общепризнано участие метаболитов эстрогенов в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки и в повреждении ДНК. Установлено, что при персистенции ВПЧ образуется значительно больше 16-альфа-гидроксиэстрона (16-альфа-ОНЕ1), который является агонистом эстрадиола и связывается с рецепторами эстрогена, чем 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1), при этом усиливается клеточная пролиферация и происходит экспрессия гена Е7, ответственного за опухолевую трансформацию клеток. Второй метаболит (2-ОНЕ1) не оказывает пролиферативного действия и даже способствует гибели трансформированных клеток. В результате формируется порочный круг, когда метаболит 16-альфа-ОНЕ1 создает благоприятные условия для развития опухоли, стимулируя синтез онкобелка Е7.

Многочисленные экспериментально-клинические исследования доказали, что необходимо поддерживать баланс между этими метаболитами, причем концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать концентрацию 16-альфа-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. Соотношение 2-ОНЕ1 к 16-альфа-ОНЕ1 – универсальный биомаркер и надежный диагностический критерий для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей.

Чрезвычайно важно определение онкогенного потенциала вируса у женщин с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией, поскольку именно это позволяет сделать выбор между консервативной или оперативной тактикой лечения.

Цель исследования – изучить возможности дифференцированного подхода к диагностике и лечению хронического цервицита у женщин с ВПЧ-инфекцией в зависимости от биомаркеров пролиферации и канцерогенеза эпителия шейки матки.

Материалы и методы исследования

Всего в исследовании приняли участие 265 женщин: 245 с хроническим воспалительным процессом шейки матки и 20 – здоровых. Они были распределены на три группы – основную, группу сравнения и контрольную. Основная, состоящая из 167 вируспозитивных пациенток с хроническим цервицитом, по характеру течения инфекционного процесса была разделена на две подгруппы: в первую вошли 77 пациенток с хронической персистирующей ВПЧ-инфекцией, во вторую – 90 пациенток с транзиторной формой ВПЧ. Группа сравнения состояла из 78 женщин с хроническим цервицитом и отрицательным результатом ВПЧ, контрольная – из 20 здоровых женщин.

Пациентки прошли комплексное клинико-лабораторное обследование, которое включало осмотр наружных половых органов, влагалища, шейки матки в зеркалах, бимануальное исследование, кольпоскопию. С помощью бактериоскопического и микробиологического методов исследовали отделяемое цервикального канала, а определение ИППП проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР): хламидий, микоплазм, уреаплазм, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, высокоонкогенных типов ВПЧ (16-го, 18-го, 31-го, 33-го, 35-го, 39-го, 45-го, 51-го, 52-го, 56-го, 58-го и 59-го) и низкоонкогенных (6-го, 11-го, 42-го, 44-го и 54-го). Применяли также цитологические методы: традиционную и жидкостную цитологию мазков из экто- и эндоцервикса, гистологическое исследование биоптатов экзоцервикса, иммуноцитохимическое исследование экспрессии белка p16ink4-альфа с экзо- и эндоцервикса на основе жидкостной цитологии, количественное определение метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1 и 16-альфа-ОНЕ1, их соотношения в утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-системы Estramet.

Результаты исследования и их обсуждение

При обследовании 245 женщин репродуктивного возраста с верифицированным хроническим цервицитом (средний возраст – 28,9 ± 0,62 года) выявлены клинические особенности заболевания в зависимости от инфицированности экзо- и эндоцервикса ВПЧ. Анализ генотипирования ВПЧ позволил установить качественную составляющую ВПЧ-тестирования шейки матки. Как в первой, так и во второй подгруппе установлено преобладание ВПЧ 16-го типа (28,6 и 22,2% соответственно, р 0,05), то ЦИН I–III степени преобладала у больных первой подгруппы (39%, p Staphylococcus sарrорhуticus и aureus – у 48,1%, Escherichia coli – у 20,8%.

Белок р16ink4-альфа определяется у 4,6% пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом на фоне цервикальной интраэпителиальной неоплазии, степень тяжести которой может быть различной. Аномальная кольпоскопическая картина регистрируется у 79,3% пациенток с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией. При экспрессии онкобелка р16ink4-альфа кольпоскопические изменения носят характер значительного поражения эпителия шейки матки – ацетобелого эпителия, пунктации, мозаики или их сочетаний.

Хронический цервицит с персистирующей ВПЧ-инфекцией сопровождается сниженными показателями соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 в моче в среднем до 1,42 ± 0,2, что в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин. К факторам, усугубляющим снижение показателя соотношения метаболитов эстрогенов, наряду с приемом оральных контрацептивов, курением, миомой тела матки, относится и сопутствующая ВПЧ-инфекции микрофлора: при ассоциации с хламидиями индекс соотношения метаболитов снижен в 4,4 раза, трихомонадной инфекцией – в 2 раза.

Нормализация обмена эстрогенов путем использования Индинола в комплексной терапии получена у 86,7% пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Это привело к повышению эффективности действия неспецифических противовирусных препаратов: регрессии воспалительной реакции и нетяжелых форм ЦИН до цитологической нормы у 86,7%, элиминации ВПЧ у 93,3% женщин.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Журнал "Медицинский совет" №7, 2019

Н.М. Назарова, С.В. Павлович, Д.И. Аттоева

Папилломавирусная инфекция у женщин и мужчин вызывает доброкачественные, предраковые и злокачественные заболевания аногенитальной области. Основную роль в раннем выявлении ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин играет лаборатор­ная диагностика, однако для выявления ВПЧ-ассоциированных заболеваний у мужчин не существует утвержденных тестов. Обследование половых партнеров пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями аногенитальной области является обо­снованным и важным звеном в профилактике рака.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

HPV-associated diseases in women and men: principles for diagnosis, treatment, prevention

Niso M. Nazarova, Stanislav V. Pavlovich, Dzhamilya I. Attoeva

Human papillomavirus infection in women and men causes benign, premalignant and malignant diseases of the anogenital area. Laboratory diagnosis plays a major role in early detection of HPV-associated diseases in women, but there are no approved screening modalities, which can detect HPV-associated diseases in men. Examination of the sexual partners of patients with anogenital HPV diseases is a substantiated and important link in a chain of cancer prevention methods.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из самых распространенных вирусов, передава­емых половым путем [1, 2], а также причиной широкого спектра онкологических заболеваний как у жен­щин, так и у мужчин, в их числе рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, анального канала, пениса, головы и шеи. ВПЧ также является причиной развития аногенитальных (венерических) бородавок, респираторного рецидивирую­щего папилломатоза и других заболеваний [3]. В настоящее время продолжают оставаться актуальными вопросы периодичности наблюдения пациенток с выявленным ВПЧ высокоонкогенных типов, а также целесообразности про­ведения оценки ВПЧ-статуса мужчины.

Как известно, инфицирование ВПЧ характерно преиму­щественно для молодых, сексуально активных людей. Мно­гочисленные исследования свидетельствуют о значитель­ной распространенности ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) среди женщин и мужчин моложе 30 лет [1–3].

Факторами риска инфицирования ВПЧ являются: ран­ний возраст начала половой жизни, три и более половых партнера, сопутствующие генитальные инфекции, аналь­ные половые контакты, иммуносупрессивные заболевания.

В настоящее время выделен и описан 201 тип ВПЧ. В соответствии с международными эпидемиологически­ми исследованиями выделяют 18 высокоонкогенных типов ВПЧ, а именно: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, и 82, связанных с развитием рака генитальной области. Низкоонкогенными типами являются ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 и 81, вызывающие доброкачественные изменения (остроконечные кондиломы) [4].

По результатам исследования, в котором было охваче­но 100% населения США (2004–2008), было выявлено, что за 1 год в США регистрируется около 33 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака. Ежегодно 21 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака диагностируется среди женщин, 12 100 – среди мужчин. Так, высокоонкогенные типы ВПЧ явились причиной 91% случаев РШМ и рака ануса, 69% – вульвы, 75% – влагалища, 63% – пениса [5, 6].

Структура ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин представлена остроконечными и плоскими кондиломами, цервикальными интраэпителиальными неоплазиями разной степени тяжести, РШМ.

Остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки) – заболевание, характеризующееся появлением экзо-фитных и эндофитных разрастаний на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки, перианальной области. Выделяют несколько клинических разновидностей аногенитальных бородавок: остроконечные кондиломы, бородавки в виде папул, по­ражения в виде пятен, внутриэпителиальную неоплазию, бовеноидный папулез и болезнь Боуэна, гигантскую кондилому Бушке – Левенштайна. На шейке матки чаще встреча­ются остроконечные и плоские кондиломы.

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN)– заболевания, для которых характерно нарушение со­зревания и дифференцировки многослойного плоского эпителия. При CIN I клетки с атипией занимают менее 1/3 эпителиального пласта, при CIN II – 2/3, при CIN III – всю толщу эпителиального пласта, в котором уже не дифферен­цируются слои, однако прорастание в нижележащие ткани отсутствует. Заболевание часто протекает бессимптомно. В 15% случаев CIN I прогрессирует в CIN II–III, с последую­щей прогрессией в 30% случаев в CIS. Согласно междуна­родной гистологической классификации, CIS – опухоли из плоского эпителия и их предшественники: плоскоклеточ­ный рак, плоскоклеточный рак с началом инвазии (микро-инвазивный), дисплазия шейки матки и рак in situ; опухоли из железистого эпителия и их предшественники: аденокар-цинома, аденокарцинома с началом инвазии, аденокарци-нома in situ, дисплазия железистого эпителия.

Для диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки в практике используются следующие методы исследования: цитологический, молекулярно-генетические (генотипирование ВПЧ с определением вирусной нагруз­ки), расширенная кольпоскопия и вульво-вагиноскопия, биопсия шейки матки (по показаниям), гистологический, а также иммуноцитохимический и имунногистохимические методы (по показаниям).

Цитологический тест позволяет выявить как диспластические поражения разной степени выраженности, так и инвазивный рак.

В настоящее время с учетом этиологической роли ВПЧ в развитии дисплазии и РШМ особое внимание уделяется классификации Бетесда (2014). Ее значимость заключается в разделении цитологических мазков на три категории: норма (NILM); мазки неопределенного значения (ASCUS); внутриэпителиальные поражения низкой и высокой степе­ни (LSIL, HSIL).

Согласно рекомендациям Американского общества рака (ACS, American Cancer Society), Американского общества клинической онкологии (ASCP, American Society for Clinical Pathology), скрининг РШМ проводится с 21 года. Женщинам в возрасте от 21 до 29 лет цитологическое исследование должно проводиться 1 раз в 3 года. Женщинам от 30 до 65 лет рекомендовано проведение комбинированного теста (co-test), который включает в себя ВПЧ-тестирование 1 раз в 5 лет и цитологический мазок каждые 3 года. Доказано, что при применении co-test по сравнению с цитологическим исследованием риск заболеваемости РШМ снижается [7]. Цервикальный скрининг следует проводить женщинам до 65 лет при условии, что в течение последних 10 лет резуль­тат цитологического исследования соответствовал норме и предыдущий скрининг был проведен не более 5 лет назад. Женщинам с гистологическим диагнозом CIN II, CIN III или CIS в анамнезе проводится ежегодный комбинированный тест в течение последующих 20 лет с момента лечения [7].

Согласно новым рекомендациям ASCO (2017), в первичном скрининге РШМ ВПЧ-тест используется с 21 года каждые 5 лет. В случае положительного теста проводят­ся генотипирование ВПЧ, цитологическое исследование и кольпоскопия.

Целью лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний является удаление экзофитных кондилом области наружных половых органов, влагалища, шейки матки и атипически измененного эпителия шейки матки (CIN II–III).

Принципом лечения является комплексный подход, включающий использование различных методов деструкции неопластических образований (петлевая электроэксцизия (LEEP), радиоволновая, аргоноплазменная и CO2-лазерная аблация). Эксцизия является предпочтительной, поскольку при этом возможно гистологическое исследова­ние материала [7].

В настоящее время проводится поиск лекарственных средств, активизирующих иммунную систему и способствующих элиминации ВПЧ. Ряд исследователей полагают, что локальная деструкция очагов поражения не позволяет добиться полного излечения, т. к. направлена на удаление только видимых повреждений, в то время как в базальном слое может персистировать ВПЧ и в последующем вызвать рецидив заболевания.

Одним из современных противовирусных средств для местного применения, в т. ч. в качестве профилактики ре­цидивов аногенитальных кондилом, является спрей Эпиген Интим. В состав препарата входит активированная глицирризиновая кислота – вещество, получаемое путем экстракции из растительного сырья (корня солодки), которая оказывает комплексное противовирусное, иммуностиму­лирующее, противовоспалительное, противозудное и регенерирующее действие.

Механизм действия активированной глицирризиновой кислоты связан с ее способностью индуцировать синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При примене­нии спрея Эпиген Интим отмечаются снижение уровня им­муноглобулина G и повышение уровня иммуноглобулинов M и A. Прямое противовирусное действие активирован­ной глицирризиновой кислоты обусловлено нарушением репликации вирусов на ранних стадиях, а также выходом вириона из капсида, что препятствует проникновению ви­руса в клетки и останавливает распространение инфекции.

Спрей Эпиген Интим стимулирует клеточные и гуморальные факторы иммунитета, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Активный компонент препа­рата замедляет высвобождение кининов и синтез провос-палительных цитокинов в очаге воспаления, способствует быстрому восстановлению слизистой оболочки. Системная абсорбция активированной глицирризиновой кислоты незначительна. После местного применения в плазме крови активный компонент определяется в следовых количествах.

Проведенные исследования за последние годы показывают эффективность использования глицирризиновой кислоты при папилломавирусной инфекции (ПВИ) и ассо­циированных с ней заболеваниях у женщин.

Так, применение глицирризиновой кислоты изучено в одноцентровом слепом плацебо-контролируемом иссле­довании у 100 женщин репродуктивного возраста с гени-тальной вирусной инфекцией: 1-я группа – с ПВИ (n = 30), 2-я группа – с типичной формой генитального герпеса (n = 30), 3-я группа – с ЦМВ (n = 30), группа контроля (n = 10). В каждой группе проводилась монотерапия спреем Эпиген Интим (n = 20) или плацебо (n = 10). По сравнению с пла­цебо на фоне применения спрея Эпиген Интим отмечалось быстрое купирование симптомов ПВИ. Отмечено значительное уменьшение экзофитных образований в размере и общей площади поражения [8].

При анализе действия активированной глицирризиновой кислоты на уровень тканевых матриксных металлопротеиназ (ММР) после лечения выявлено достоверное сниже­ние уровня протеолитических ферментов до контрольных значений: в 1-й группе уровень ММР-1 снизился в 2,25 раза по сравнению с их исходными значениями, во 2-й группе – в 1,9 раза, в 3-й группе уровень снизился незначительно. Терапия спреем Эпиген Интим способствовала повышению протективных свойств слизистой вульвы за счет повышения до контрольных значений уровня тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТIMP): в 1-й группе уровень ТIМР-1 по­высился в 1,6 раза по сравнению с исходными значениями, во 2-й группе – на 20%, в 3-й группе повышение маркера было статистически незначимым. При применении плацебо во всех группах отмечено дальнейшее прогрессирование нарушений в системе ММР-1/ТIМР-1: отмечались повышение уровня ММР и снижение содержания ТIМР [8].

При применении активированной глицирризиновой кислоты после физиохирургического лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ, отмечена полная эпителизация через 4–5 нед. у 2/3 пациенток. Отторжение струпа в 1-й группе происходило на 5–7-е сут у 70% жен­щин, во 2-й группе – только у 27%. Аллергических реакций или побочных эффектов, связанных с применением активированной глицирризиновой кислоты, не было отмечено [9].

В проведенном в 2007 г. исследовании С.В. Ключаревой и соавт. оценивалась эффективность монотерапии и ком­бинированного лечения остроконечных кондилом у 152 женщин репродуктивного возраста. В 1-й группе (n = 52) была проведена лазеротерапия, во 2-й (n = 46) – лазероте­рапия + системная иммунокоррекция, в 3-й (n = 54) – лазе ротерапия + системная иммунокоррекция + местно спрей Эпиген Интим. Авторы полагают, что комбинированное лечение с местной иммунотерапией значительно снижает риск возникновения рецидива заболевания. Так, в течение 12 мес. после лечения частота рецидивов в 1-й группе со­ставила 34,6%, во 2-й – 21,7%, в 3-й – 11,1%.

Сравнительное исследование с участием 56 женщин с персистенцией ВПЧ (1-я группа (n = 25), применяющая препарат активированной глицирризиновой кислоты, 2-я группа (n = 31) – контроля) показало, что на фоне лечения препаратом активированной глицирризиновой кисло­ты в течение 3 мес. количество больных с персистенцией ВПЧ-инфекции, предъявлявших жалобы на периодические зуд, жжение и/или обильные выделения из влагалища, уменьшилось почти в 2 раза (с 28% до 16,7%), по истечении 6 мес. подобные жалобы сохранились только у 2-х человек (10%). В контрольной группе количество человек с жалобами в течение 1 года достоверно не изменилось (p