Что такое вирус канцерогенез

ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ.

Существует два типа канцерогенеза при участии вирусов. Вирусы не способны размножаться самостоятельно, поэтому, в первом случае они используют ДНК клетки, чтобы встроить в нее собственную и создать большое количество своих копий. Чаще всего при синтезе новых вирусов клетка разрушается, а вирус поражает новые здоровые клетки и делится дальше. Во втором случае вирус лишь активирует уже имеющийся клеточный онкоген клетки. Последний вариант приводит к довольно отдаленным результатам, так как вирус должен встроиться в определенный участок хромосомы. Вероятность его попадания в нужное место очень мала, и развитие болезни если и происходит, то через десятки лет.

Доказана роль шести вирусов в этиологии злокачественных новообразований. Они ответственны за 15% всех опухолей человека.

К ним относят: вирус простого герпеса 2 типа (HHV-2); вирус простого герпеса 8 типа (HHV-8); вирус Эпштейна—Барр; вирус папилломы человека;, НТLV-1 (человеческий вирус Т-лимфоцитов-1); НТLV-2(человеческий вирус Т-лимфоцитов-2).

Вирус простого герпеса (симплексвирус 2 типа) является возбудителем рака шейки матки и рака полового члена. Предполагается его участие в развитии рака предстательной железы. При изучении частоты рака шейки матки у женщин, ведущих беспорядочную половую жизнь, было установдено, что у монахинь рак шейки матки встречается крайне редко в отличие от женщин, имеющих беспорядочные половые связи. Отсюда был сделан закономерный вывод — возбудитель рака шейки матки передается половым путём.

Оказалось, что вирусы герпеса поражают эпителий головки мужского полового органа и внутренней поверхности крайней плоти. Вирусы размножаются в этих клетках, не вызывая, как правило, клинически выраженного процесса и накапливаются в— смегме, покрывающей головку мужского полового органа. При надлежащем гигиеническом уходе за кожей головки эти вирусы не вызывают каких-либо патологических процессов. Однако наличие вирусов герпеса в смегме делает ее канцерогенной, прежде всего для эпителия влагалищного отдела шейки матки. Установлено, что чем раньше женщина начинает половую жизнь и чем чаще она меняет партнёров, тем выше риск развития рака шейки матки.

Вирус герпеса человека 8 типа вызывает злокачественные опухоли только на фоне тяжёлого иммунодефицита. Наиболее часто этот вирус обусловливает развитие саркомы Капоши- это злокачественная опухоль легких, вызванная вирусом иммунодефицита.

Вирус Эпштейна—Барр из семейства вирус герпесавызывает aфpиканскую лимфому Беркитта и недифференцированную назофарингеальную карциному, распространённую в Юго-Восточной Азии. Получены весомые аргументы в пользу возможной этиологической роли вируса Эпштейна—Барр для лимфомыХоджкина.

Вирус папилломы человека из семейства Papovaviridae — возбудитель доброкачественных вирусных бородавок на коже и слизистой оболочке полости рта. Значительная часть случаев рака шейки матки связана с воздействием на эпителий слизистой оболочки этого вируса. Вирус папилломы человека 5 типа вызывает такое редкое заболевание кожи как дисплазию Левандовского.

РНК онковирус человека (РНК онкогенные вирусы)вызывают опухолевые заболевания кроветворной ткани (гемобластозы). Эти вирусы были открыты в 1980 г. американским вирусологом Робертом Галло и названы человеческими Т-лимфоцитарными вирусами(НТLV). Различают два основных типа этих вирусов: НТLV-1 и НТLV-2.

НТLV-1(АТLV) вызывает Т-клеточную лимфому и Т-клеточную лейкемию взрослых, распространенные в тропических странах. Спорадически эта опухоль встречается по всему миру. Заболевание возникает обычно у лиц старше 50 лет, протекает тяжело и быстро приводит к летальному исходу. В эндемических очагах 20 % населения, в основном родственники больных, являются носителями этого вируса. Вирус передаётся тремя путями: половым (причём, от мужчины к женщине, но не наоборот), при переливании инфицированной крови и использовании загрязнённого инструментария для парентеральных манипуляций, а также трансплацентарным путём от матери плоду. Заболевает один из 2000 инфицированных.

НТLV-2 является возбудителем волосовидноклеточной лейкемии, распространённой повсеместно и названной так потому, что на поверхности опухолевых клеток образуются тонкие волосовидные выросты цитоплазмы.

В большинстве случаев заражения онкогенными для человека вирусами недостаточно для развития рака. У многих людей клетки могут быть инфицированы некоторыми онкогенными вирусами десятилетиями, однако лишь у небольшой части зараженных людей развивается злокачественная опухоль. К счастью также, все известные сегодня опасные онкогенные вирусы передаются только через кровь или половым путем. Контакты с онкологическим больным не приводят к развитию злокачественных опухолей у родственников и медицинского персонала.

Сегодня научились находить гены поврежденные онкогеном и на основе этого исследования, определять появления рака молочных желез. В целях предотвращения появления опухоли, у женщин показано удаление молочных желез.

Stanley M.A. Human papillomavirus vaccine, Curr Opin Mol Ther., 2002,4,1,15-22;

Young LS, Rickinson AB. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer. 2004

Коган Е.А. Опухолевый рост. Патологическая анатомия: Курс лекций / Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 1998

Онкорна (RNA) вирусы. Все они являются членами общей группы ретровирусов, содержат в качестве генетического материала одноцепочечную РНК и РНК - зависимую ДНК - полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу).

Обратная транскриптаза необходима для встраивания (интеграции) вирусного генома в виде ДНК - провируса в геном клетки хозяина, что обеспечивает опухолевую трансформацию. Она не требуется для поддержания опухолевого роста.

ДНК - провирус – двунитевая ДНК, синтезированная при участии обратной транскриптазы (и других вирусных ферментов) в клеточном ядре на матрице РНК - вируса.

Ретровирусы индуцируют опухоли и трансформируют клетки с помощью трех различных механизмов.

Большинство ретровирусов индуцируют онкогенез через действие онкогенов. Эти вирусы могут быть четко разделены на две группы. А. Ретровирусы, несущие онкоген в составе генома, которые могут быть охарактеризованы как трансдуцирующие ретровирусы. В. Ретровирусы, не содержащие онкогены, но индуцирующие трансформацию путем интеграции в соседстве с клеточным онкогеном и последующей его активации. Такие вирусы можно охарактеризовать как цис-действующие, а саму активацию как цис-активацию (инсерционная, вставочная активация).

Практически все трансдуцирующие ретровирусы утратили часть вирусосодержащей информации в обмен на клеточные последовательности. Поэтому они дефектны по способности синтезировать потомство, а для их репродукции необходим родственный вирус-помощник, который при совместной инфекции обеспечивает синтез необходимых компонентов вирусной частицы (белков оболочки вириона). Такие вирусы являются эффективным канцерогеном, способным трансформировать клетки в культуре и вызывать опухоли с коротким латентным периодом (несколько дней).

Все цис-активирующие ретровирусы не содержат онкогенов, но содержат полный набор вирусных генов и способны к эффективной репликации. Они могут индуцировать опухоли (in vivo), но со значительным латентным периодом (недели, месяцы). Не способны индуцировать онкогенную трансформацию клеток in vitro. Эти вирусы не используют собственную генетическую информацию в процессе онкогенеза (в отличие от трансдуцирующих вирусов), а обеспечивают последний за счет активации клеточных генов (онкогенов), контролирующих пролиферацию клетки. К этой группе относятся вирусы ALV (лимфолейкоза птиц), ММТV (вирус опухолей молочных желез) и др.

Общий принцип взаимодействия РНК - содержащих вирусов с клетками

С. Третья группа вирусов, реализующих пока еще гипотетический механизм ретровирусного канцерогенеза, имеет вирусные последовательности, которые используются не только для репликации вирусов, но и непосредственно вовлечены в канцерогенез. Эти последовательности кодируют неструктурные (т.е. не входящие в состав вирусной частицы) регуляторные белки. Данные белки могут активировать как собственные энхансерные и промоторные последовательности внутри регуляторной области вирусного генома (LTR), так и регуляторные последовательности, контролирующие активность клеточных генов, регулирующих пролиферацию. Тем самым обеспечивается возможность бесконечного деления клеток и формирования опухоли. Этот феномен получил название трансактивации.

Трансактивация присуща не только РНК, но и ДНК-содержащим опухолеродным вирусам. Ярким примером является РНК-содержащий вирус Т-клеточного лейкоза человека (HТLV) и ДНК-содержащий вирус гепатита В (HBV).

П
АТОГЕНЕЗ Т-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ HTLV-1

Механизм индукции Т-клеточной лимфомы вирусом НТLV-1

(по V. Cumar, R. S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)

HTLV-1 не содержит v-onc и не способен к интеграции с протоонкогеном. Предполагается, что его трансформирующая активность связана с участком генома – tax. Продукт этого гена – белок tax активирует транскрипцию клеточных онкогенов (c -fos, c – sis), генов, кодирующих ИЛ - 2, рецепторы к ИЛ - 2, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – GM - CSF.

Поскольку HTLV-1 экспрессируют ИЛ-2 и рецепторы к нему вне зависимости от субклоновой принадлежности Т-клеток, последние постоянно стимулируются к пролиферации аутокринным и паракринным путем. Происходит пролиферация всех клонов Т-лимфоцитов, т.н. поликлональная пролиферация.

Одновременно под влиянием вируса HTLV-1 в Т-лимфоцитах происходит активация генов, контролирующих продукцию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Под действием последнего усиливается наработка клеток моноцитарно-макрофагального ряда и их активация.

Активированные таким путем макрофаги продуцируют ИЛ-1, который оказывает дополнительное костимулирующее влияние на пролиферацию Т-лимфоцитов.

Активно пролиферирующие Т-клетки характеризуются нестабильностью генома, определяющей высокий риск появления дополнительных мутаций.

В случае, если такая мутация имеет место, а мутировавшая клетка не элиминируется, продолжая активно пролиферировать, происходит образование ее многочисленных потомков с измененным геномом, т.е. моноклона Т-клеточной лейкемии.

Таким образом, моноклональная Т-клеточная лейкемия/лимфома есть результат пролиферации одной единственной Т-клетки, подвергшейся дополнительной мутации.

В.А. Матусевич, И.В. Стукалова

Рак – бич человечества. По смертности он занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, по страху, который внушает людям – первое. Тысячи исследователей стремятся понять его причины, найти пути к его профилактике и лечению. Десятки институтов и сотни лабораторий во всем мире работают над этой проблемой, пытаясь достичь успеха в ее понимании и прогресса в профилактике и лечении этого заболевания.

Современной науке известны некоторые факторы, вызывающие развитие злокачественных опухолей и, вместе с тем, ученые вынуждены констатировать, что основная часть злокачественных опухолей возникает спонтанно, то есть без видимой связи с индуцирующими агентами. К факторам, способным вызывать развитие опухоли, относятся: различные канцерогенные вещества, наследственная предрасположенность, ионизирующее излучение и опухолеродные вирусы.

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах ХХ века Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения. В настоящее время, очевидно, что хотя вирусы и не являются единственной причиной рака, но они играют большую роль в возникновении злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных. Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания могут пройти годы и даже десятилетия.

Согласно современным данным, этиологическими агентами около 15% опухолевых новообразований человека являются вирусы. К таким вирусам относятся: вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (human T-leukemia/lymphoma virus), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другие. Важно отметить, что некоторые вирусы ассоциированы с опухолями только одной локализации, тогда как другие — с разными злокачественными новообразованиями, что, вероятно, обусловлено тропизмом вирусов к клеточным системам определенного типа.

Вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV-1). HTLV-1 – это онкогенный вирус, способный вызывать Т-клеточный лейкоз/лимфому у взрослых, а также тропический спастический парапарез и ряд других неонкологических заболеваний.

Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц:

• с молоком матери;
• при половом контакте;
• с переливаемой кровью при гемотрансфузиях.

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/HCV). В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных случаев рака печени, возникновение более половины связано с инфицированием гепатитом В, четверть – с инфицированием гепатитом С и в 22% случаев причина другая. Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль – это рак печени.

Основными методами диагностики вирусов гепатита В и С являются методы иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Вирус папилломы человека (ВПЧ, human papilloma virus). В середине 70-х гг. прошлого века было высказано предположение, что вирус папилломы человека является этиологическим агентом рака шейки матки, и эта область онкологии и вирусологии получила стремительное развитие. Действительно, к настоящему моменту роль ВПЧ в развитии рака шейки матки не вызывает сомнений. Многочисленные исследования доказали, что не менее 95% злокачественных опухолей шейки матки содержат разновидности ВПЧ, принадлежащие к так называемым типам "высокого онкогенного риска" (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов). Среди них максимальной онкогенной активностью обладают ВПЧ 16 и 18 типов. Действительно, ВПЧ достаточно часто (примерно в 30% случаев) выявляется у абсолютно здоровых женщин. Однако не у всех женщин, зараженных вирусом папилломы человека, возникает дисплазия шейки матки и рак шейки матки. Примерно у 80% женщин иммунная система организма в течение 2 лет после инфицирования сама избавляется от вируса. Таким образом, носительство этих вирусов свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения.

Диагностика ВПЧ-инфекции обладает очень высокой клинической значимостью. Она позволяет выявить тех пациенток, для которых жизненно необходимы активные, комплексные меры, направленные на профилактику и раннюю диагностику рака шейки матки. Самым надежным диагностическим тестом по выявлению всех 12 онкогенных типов вируса папилломы человека в настоящее время является метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Известен широкий спектр патологических состояний, представленный опухолями лимфоидного и эпителиального происхождения, в возникновении которых ВЭБ принимает непосредственное участие. Доказано, что этот вирус причастен к возникновению не только лимфомы Беркитта, но и ряда других злокачественных и доброкачественных новообразований, таких, как рак носоглотки, лимфома Ходжкина, инфекционный мононуклеоз и многие другие.

Согласно некоторым исследованиям, ВЭБ широко циркулирует среди населения, о чем свидетельствует высокий процент людей, имеющих в крови антитела к ВЭБ - 50% детей и 85% взрослых. Но поскольку инфекция, как правило, протекает бессимптомно, сложилось ошибочное мнение о невысокой заболеваемости ВЭБ-инфекцией.

Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8). В настоящее время считается доказанной его роль в возникновении саркомы Капоши, выпотной лимфомы полостей тела и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых играют важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли.

Следует понимать, что HHV-8 является всего лишь фактором риска развития вышеуказанных заболеваний. Если человек инфицирован HHV-8, то это не означает, что у него обязательно разовьётся саркома Капоши или лимфома.

Сам по себе вирус герпеса 8 типа опасности для здорового человека практически не представляет. Большинство людей с нормальным иммунитетом, инфицированных этим вирусом, не отмечают каких-либо проявлений, и он не оказывает на них никакого вредного влияния.

Свое негативное действие HHV-8 может проявить только в случае стойкого снижения иммунитета (иммунодепрессии), и то лишь у больных СПИДом (зараженных вирусом ВИЧ) или при длительном лечении, снижающем иммунитет (после пересадки органов и тканей, лучевой терапии). По данным статистики у 45% людей, имеющих HHV-8 и ВИЧ в течение 10 лет развилась саркома Капоши. У людей с нормальным иммунитетом вирус герпеса человека никак себя не проявляет. Он не влияет на состояние здоровья.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ может создавать необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака. Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г. Инфицированные им клетки не подвергаются усиленному делению, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым состояние, при котором организм не в силах противостоять развитию опухоли. Доказано, что у больных СПИДом примерно 50% новообразований, ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр или герпесвирусом человека 8-го типа. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей неходжкинских лимфом.

Таким образом, несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1. вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая процессы деления клеток и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;
2. у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;
3. от момента инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;
4. у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой вероятностью ее возникновения;
5. для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к прогрессированию наиболее агрессивного опухолевого клона.

Такими дополнительными факторами, играющими роль сопутствующих канцерогенов, могут быть: злоупотребление алкоголем, табакокурение, коинфекция генитальным герпесом, малярия, нитрозамины в продуктах питания, пестициды.

На сегодняшний день основными методами лабораторной диагностики являются метод иммуноферментного анализа (ИФА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первый позволяет выявить белок вируса либо антитела к нему, которые выделяет организм в ответ на инфицирование. При помощи метода ПЦР мы можем выявить генетический материал самого вируса.

Метод иммуноферментного анализа является стандартным методом лабораторной диагностики.

Следует также отметить, что не всегда возможно определение вирусных белков в плазме крови. В таких случаях методом ИФА можно диагностировать только наличие антител в плазме крови пациента. Однако, важно помнить, что антитела могут вырабатываться в довольно длительный срок. Так, например, при инфицировании ВИЧ антитела вырабатываются в течение 6 месяцев, в случае гепатита С этот период может длиться до года, а антитела к вирусу Эпштейна-Барр (иммуноглобулины класса G) присутствуют у большого количества практически здоровых людей и их диагностика обладает низкой прогностической значимостью.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод молекулярной биологии, позволяющий обнаружить возбудителя заболевания на основе его генетической информации.

ПЦР диагностика дает возможность существенно ускорить и облегчить диагностику различных заболеваний, в частности, вирусов гепатита В, С, D, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса, а также хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза и т.п. При помощи данного метода вирусные инфекции можно обнаружить уже через 5–7 дней после заражения, за недели или месяцы до того, как появятся антитела или первые симптомы. Метод ПЦР позволяет выявить даже единичные клетки возбудителя, благодаря многократному увеличению последовательностей ДНК.

Полимеразная цепная реакция - это один из самых точных методов лабораторной диагностики. Его чувствительность составляет 95–99%, а специфичность достигает 100%.

Таким образом, достижения науки в области онкологии внесли определенную ясность в понимание механизмов возникновения некоторых злокачественных новообразований и все же большую часть из них не удается увязать с инфицированностью тем или иным вирусом, что создает большое поле деятельности современным онкологам в направлении дальнейшего изучения механизмов развития онкологических заболеваний.

Все вышеуказанные методы диагностики существуют у нас в РНПЦ онкологии и медицинской онкологии им. Н.Н.Александрова. В лаборатории клинической молекулярной генетики и иммунологических методов диагностики можно пройти обследование на вирусы герпеса,цитомегаловируса, Эпштена-Барра, вирусы гепатита В и С, а также пройти обследование на инфицирование вирусом папилломы человека, данные исследования может пройти любой человек обратившийся в центр.

Как вирусы провоцируют раковые опухоли

Среди направлений, которые современная медицина разрабатывает в поиске средств для борьбы с раком, важное место принадлежит вирусологии. С начала XX века известно, что онкозаболевания и инфицирование вирусами могут быть связаны друг с другом, но лишь теперь становится ясно, как именно и в каких случаях проникновение вируса в тело человека приводит к появлению злокачественной опухоли. Редакция N + 1 приготовила для своих читателей рассказ о том, что на сегодняшний день известно об этой теме.

О причинах возникновения опухолей ходили догадки начиная с античных времен, и некоторые из них оказались удивительно проницательными для своего времени. Так еще в 1775 году английский врач Персифаль Пот обнаружил, что у трубочистов подозрительно часто встречается рак мошонки и связал это с канцерогенными свойствами сажи. Позже появились и другие подтверждения того, что некоторые вещества — позже их назовут канцерогенами — способны провоцировать образование опухолей.

Примерно в то же время российский ветеринар Мстислав Новинский продемонстрировал передачу болезни при переносе раковых клеток от больной собаки здоровой, показав тем самым, что рак может возникать и от контакта с живыми клетками. Тем не менее, эти два способа не объясняли всех случаев, и врачи продолжали искать возможные причины. Поэтому неудивительно, что после того, как в начале XX века были открыты вирусы, их тоже кинулись проверять на причастность к этой болезни.

Впервые доказательство их вины удалось получить Фрэнсису Пейтону Роусу (Francis Peyton Rous) и его датским коллегам Вильгельму Эллерману (Vilhelm Ellermann) и Олафу Бангу (Olaf Bang). Они продемонстрировали, что кур можно заразить раком при помощи бесклеточных фильтратов из опухолей больных птиц, но сделали это на разных примерах. Роус обнаружил вирусную природу птичьей саркомы, а датчане открыли вирус лейкоза птиц. Открытие оказалось настолько важным, что спустя полвека Роусу вручили за него Нобелевскую премию по медицине.

Обидно, но его датские коллеги, хоть и выступили со своим открытием на два года раньше, остались без премии, а их статья долгое время оставалась незамеченной. Возможно, причина этого заключалась в том, что раковая природа лейкемии долго оставалась неизвестной. Аналогичным образом остались без внимания работы итальянца Джузеппе Чуффо (Giuseppe Ciuffo), который в 1907 году продемонстрировал вирусную природу бородавок — связь папилломы и рака обнаружили гораздо позже.

Та самая курица с саркомой, с которой начались исследования Роуса

P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Идея вирусного происхождения рака оказалась слишком новой для того времени, и должна было пройти еще пара десятков лет, прежде чем у нее появились новые поклонники. В тридцатых годах в аналогичных экспериментах на кроликах и мышах была подтверждена онкогенность других вирусов. На Западе наибольшую известность приобрели эксперименты Джона Биттнера (John Bittner), а в Советском Союзе его идеи были проверены Львом Зильбером — ученым с очень непростой судьбой.

Жизнь кидала Зильбера от Парижа до Печоры, а основные постулаты своей вирусной теории канцерогенеза он сформулировал в тюрьме. Работая в шарашке (НИИ тюремного типа при НКВД), ученый много экспериментировал с вирусом папилломы у кроликов — после заражения и дополнительной стимуляции канцерогенами у животных развивались опухоли.

Зильбер заметил, что к моменту появления внешних признаков опухоли вирус в тканях уже не обнаруживается. Это позволило предположить, что вирус папилломы только провоцирует клетку к злокачественной трансформации, а потом может элиминироваться из-за неспособности жить в условиях опухоли. Догадка насчет папилломы оказалась отчасти верна и получила мощное развитие уже в XXI веке, но попытка Зильбера в целом представить вирусы чуть ли не основными и единственными двигателями канцерогенеза не подтвердилась.

Со временем накопилось немало свидетельств того, что разные вирусы могут провоцировать развитие рака у животных, и начиная с шестидесятых годов аналогичные случаи начали массово описывать у людей.

Ниже представлены основные онкогенные вирусы и соответствующие им опухоли (источник).

Вирус папилломы, или HPV, — самый известный и хорошо изученный пример онкогенного вируса, провоцирующего у людей рак шейки матки и опухоли головы и шеи. Рак шейки матки — это четвертое по распространенности и смертности онкозаболевание среди женщин. Хуже всего с ним в Африке, но и в России его частота выше, чем во многих других странах, — 17 заболевших на 100 тысяч женщин. Фотография из работы первооткрывателя этой связи Гаральда цур Хаузена (Harald zur Hausen), получившего за свои работы Нобелевскую премию.

H. zur Hausen, Current Topics in Microbiology and Immunology 1977

Клетки с необычной цветочной формой ядра — характерный признак лейкемии, вызванной HTLV-1, Т-лимфотропным вирусом. Этот вирус довольно распространен в тропических странах и Японии. Обычно он ведет себя тихо, но в 5-10 процентах случаев может провоцировать опухолеобразование. У HTLV-1 есть много способов это сделать: как и другие ретровирусы, он умеет встраивать (и встаивает) свою ДНК в геном хозяина, а его белки могут взаимодействовать с CTCF — важным клеточным регулятором активности генов и организации хроматина.

American Society of Hematology, Blood Journal 2010

Гепатоцеллюлярная карцинома, по-простому рак печени, в 75 процентах случаев развивается на фоне хронического поражения вирусами гепатита B и С. Несмотря на сходный результат своей деятельности, эти вирусы вообще не родственны друг другу и ведут себя по-разному. HBV сделан на основе ДНК, может встраиваться в человеческий геном и дестабилизировать его. У HCV вместо ДНК РНК, он живет в цитоплазме и провоцирует рак за счет того, что мешает клетке чинить свою ДНК и тем самым увеличивает количество мутаций.

Delaney, Antiviral Research 2013

Среди других онковирусов — относительно редкий вирус герпеса 8 типа (KSHV), провоцирующий саркому Капоши и обычный обитатель нашей кожи вирус клеток Меркеля (MCV). Несмотря на широкое распространение, его открыли лишь в 2008 году благодаря метагеномному анализу кожи пациентов с карциномой клеток Меркеля.

После того как ученые наткнулись в образцах на последовательность ДНК неизвестного им раньше вируса, им удалось найти его самого, а заодно разработать аккуратный метод детекции. К их удивлению, этот вирус обнаружился практически у всех больных.

Действие онколитических вирусов основано на том, что они заражают преимущественно раковые клетки. В этом случае они ведут себя довольно агрессивно и убивают зараженную клетку, кроме того, их присутствие привлекает внимание иммунной системы.

Такими свойствами в отношении разных типов опухолей обладают парвовирусы, вирус везикулярного стоматита и другие, например созданный в лаборатории онколитический вирус герпеса. Последний получается путем удаления у обычного вируса герпеса первого типа гена ICP-34.5. Из-за этой манипуляции тот теряет способность размножаться в нервной ткани и ополчается на клетки опухоли.

Сейчас сразу несколько препаратов, основанных на этом принципе, находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Сразу стоит отметить, что связь между заражением вирусом и канцерогенезом не столь однозначна, как можно представить. Сам по себе рак не заразен — известно всего несколько исключений из этого правила, вроде лицевой опухоли у тасманийского дьявола, но все они обнаружены не у людей, а у других животных и не связаны с вирусами. Тем не менее, можно легко заразиться вирусом, деятельность которого в дальнейшем может привести к раку.

Есть несколько типов опухолей, напрямую связанных с вирусами. Так, саркому Капоши находят только у KSHV+ людей, а такие распространенные опухоли, как рак шейки матки или рак печени, в 70-90 процентах случаев спровоцированы соответствующими вирусами.

Аналогичным образом, MCV провоцирует образование опухолей далеко не во всех случаях и становится агрессивным только после приобретения ряда мутаций — и то не у любых людей.

Для некоторых вирусов их онкогенный статус находится под вопросом — бывает, что их обнаруживают в пациентах с определенными видами раков, но такие совпадения находятся недостаточно часто, чтобы однозначно клеймить вирус. Например, вирус SV40 долгое время находился под подозрением, поскольку он вызывает рак у других видов животных. После многочисленных проверок ученые пришли к выводу, что для людей такой ассоциации не существует, и сейчас он полностью оправдан.

Шансы, что малозаметная вирусная инфекция приведет к онкогенезу, зависят от разных факторов. Во-первых, очень большую роль играет штамм вируса. Так, среди множества папиллом есть вирусы высокого и низкого риска, а около 70 процентов случаев опухолей — дело рук всего двух штаммов HPV16 и HPV18.

На текущий момент известно больше сотни штаммов вируса папилломы, освоивших самые разные ткани. На филогенетическом дереве хорошо видно, что онкогенность — как и специализация к отдельным тканям — возникала несколько раз независимо и свойственна лишь отдельным штаммам.

Ma et al., Journal of Virology 2014

Заякоривание вируса в организме может иметь свои причины — ослабленный иммунитет больного или усугубляющее действие канцерогенов вроде курения и других вирусов. Так, коинфекция вирусами гепатита B, C и ВИЧ в любых комбинациях повышает риск развития хронического гепатита и смертность от рака печени.

На молекулярном уровне переход инфекции в хроническую стадию часто сопровождается интеграцией ДНК вируса в человеческий геном. При этом сам вирус может давно покинуть хозяина, но застрявшие в геноме сломанные реплики будут продолжать мешать клетке нормально функционировать. По-видимому, именно это и наблюдал Лев Зильбер, когда видел, что у излечившихся от папилломы животных всё равно возникали опухоли.

Альтернативный путь — научиться манипулировать клеточным жизненным циклом, подталкивая ее к делению и синтезу ДНК. В большинстве случаев вирусы достигают этого, мешая работать белку Rb, который как раз ограничивает переход клетки к делению.

Кроме того, вирусам выгодно увеличивать продолжительность жизни клетки и не допускать ее апоптоза — самоубийства зараженных или просто больных клеток во имя здоровья всего организма. Для этого они давят работу классического онкосупрессора p53. Это регулятор клеточного цикла, который может запретить клетке переходить к делению при обнаружении каких-то патологий.

Та же интеграция вируса это тупиковый варинт развития событий. Из-за появления ошибок в ДНК при вставке вирус теряет способность к размножению и оказывается навсегда похоронен в человеческом геноме. Регуляция генов в них нарушена, и обычно малоактивные вирусные онкогены — например E6 у папилломы — включаются на полную мощность. В итоге плохо становится всем — и вирусу, и клетке.

Несмотря на то, что MVC открыли недавно, довольно быстро в общих чертах стало ясно, как и почему он провоцирует онкогенез. При сравнении MCV+ и MCV- раковых больных со здоровыми носителями MCV выяснилось: в опухоли вирус обычно интегрирован в человеческий геном так, что теряет способность к нормальному размножению (справа). Это приводит к тому, что самого вируса нет, но его белки по-прежнему синтезируются и вмешиваются в клеточные процессы. Второе обязательное изменение, которое должно произойти, это поломка гена LT. Из-за нее синтезируется укороченная версия этого белка, которая умеет влиять на экспрессию других генов и стабилизирует другие онкопротеины. В отсутствие вируса злокачественная трансформация клеток Меркеля достигается за счет множества мутаций из-за воздействия ультрафиолета (слева).

Harms et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2018