Профессор громова ольга алексеевна вит д3 и туберкулез у детей

Помимо ярко выраженного антибактериального эффекта витамин D также оказывает противовирусное действие. Увеличивая экспрессию интерферона альфа, кателицидина, дефенсина и противовирусных микроРНК, витамин D активирует различные механизмы врожденного противовирусного иммунитета. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают необходимость компенсации дефицита витамина D для успешной терапии вирусных гепатитов, респираторной и папилломавирусной инфекций. Противовирусные эффекты витамина D также важны для повышения эффективности профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

Витамин D – комплексный регулятор врожденного и приобретенного иммунитета, поэтому недостаточность этого витамина снижает антибактериальный и противовирусный иммунитет, стимулирует развитие патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопического дерматита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и сепсиса). Результаты фундаментальных и клинических исследований показали, что возникающие на фоне недостаточности витамина D хроническое воспаление и нарушения врожденного иммунитета значительно снижают резистентность организма к туберкулезу, хроническому бронхиту, вирусным заболеваниям (вирусному гепатиту, острому респираторному заболеванию, папилломавирусной инфекции) [1, 2]. Таким образом, обеспеченность витамином D может существенно влиять на иммунитет, в том числе на противовирусную защиту организма.

В настоящей статье последовательно рассмотрены молекулярные основы противовирусного действия витамина D, результаты фундаментальных и клинических исследований, указывающие на действие витамина D против вирусов гепатита, Эпштейна – Барр, папилломы человека (ВПЧ), респираторно-синцитиального вируса и др. Показана целесообразность применения витамина D в профилактике и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

О молекулярных механизмах противовирусного действия витамина D

Витамин-D-индуцированные механизмы, связанные с противовирусной активностью, включают корректировку врожденного иммунного ответа (интерфероны), повышение уровней кателицидина (LL-37) и дефенсина, а также активацию специфических противовирусных микроРНК. Витамин D усиливает эффект интерферона, уменьшая синтез вирусных белков в зараженных вирусами клетках. Например, при инфицировании гепатоцитов в культуре вирусом гепатита С воздействие витамина D в форме 1,25(OH)₂D активирует гены, связанные с аутофагией вирусных частиц (рецептор 37 G-белков (GPR37), фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1-альфа), хемокиновый лиганд 20 (CCL20)), и подавляет интенсивность репликации вируса (рис. 1) [5].

Одна из основ противовирусного действия витамина D – повышение экспрессии антимикробных пептидов кателицидина и бета-дефенсина 2 [6], которые проявляют не только микробицидную, но и противогрибковую и противовирусную активность [7].

Антимикробный пептид кателицидин – неотъемлемый компонент витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и белковые оболочки вирусов и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактерий и вирусов. Кроме того, проникая внутрь бактерий и вирусов, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактерий и вирусов.

Обработка моноцитов в культуре посредством биологически активной формы витамина D (1,25(OH)2D) дозозависимо повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48–140 раз, причем увеличение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [8]. В клиническом исследовании установлена корреляция между уровнями 25(OH)D и кателицидина в плазме крови (фактор корреляции 0,45, р = 0,05) [9]. Более высокая концентрация кателицидина в плазме существенно (в 3,7 раза) снижала риск смерти от инфекции у пациентов с диализом [10].

Витамин D повышает экспрессию определенных микроРНК, которые проявляют противовирусные и онкопротективные свойства. Напомним, что микроРНК представляют собой короткие специфические фрагменты РНК, которые ассоциируются с матричной РНК для синтеза того или иного белка и осуществляют тонкую настройку экспрессии этого белка. Иначе говоря, посредством микроРНК синтезируется столько молекул белка, сколько нужно для потребностей клетки. Как недостаточный, так и избыточный синтез белков может приводить к развитию опухолей.

Витамин D и активированные им микроРНК (в частности, miR-155 и miR-146) тормозят экспрессию целевых специфических белков, ассоциированных с формированием избыточного воспаления: толл-подобных рецепторов 2 и 4, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1-бета и 6, транскрипционного фактора NF-kB, киназного комплекса IkB (IKK), супрессора сигналинга цитокинов 1 (SOCS1) [11]. Активная форма витамина 1,25(OH)₂D потенцирует ингибирующее действие miR-130а при репликации вируса гепатита C [5], повышающего риск опухолевых процессов в печени в десятки раз. Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет также осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона и других цитокинов, что способствует снижению избыточного воспаления [1].

Витамин D против вирусного гепатита

25(OH)D подавляет продукцию вируса гепатита С. Клетки HuH-7 в культуре были инфицированы вирусом гепатита С в присутствии или в отсутствие витамина D. 25(OH)D дозозависимо уменьшал вне- и внутриклеточный уровни основного антигена вируса гепатита С. Ингибирующее действие 25(OH)D осуществлялось на стадии сборки инфицирующего вирусного комплекса [12].

25(OH)D подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует более быстрому вирусологическому ответу организма. Выживаемость клеток и нагрузка вирусом наблюдались в линиях клеток Con1-1b и J6/JFH-2a в культуре, обработанных различными дозами 25(OH)D. Вирусная нагрузка клеток Con1-1b дозозависимо снижалась на 69, 80 и 86% после обработки 1, 5 и 10 мкМ 25(OH)D соответственно (р 3+ - и CD 4+ -T-лимфоцитов и отношение CD 4+ /CD 8+ значительно увеличивались (p 30 нг/мл (ОР 1,57, 95% ДИ 1,12–2,2), особенно у пациентов, получавших витамин D (ОР 4,59, 95% ДИ 1,67–12,63). Важно отметить, что противовирусный эффект витамина D не зависел от генотипа вируса гепатита С [16].

Витамин D против других вирусов

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция ослабляет противовирусную и противоопухолевую защиту организма путем негативного воздействия на метаболизм витамина D. При заражении клеток респираторно-синцитиальные вирусы уменьшают экспрессию рецептора витамина D (Vitamin D Receptor – VDR) и увеличивают экспрессию фермента 1-бета-гидроксилазы, которая инактивирует витамин D [19].

Витамин D способствует усилению противовирусной защиты бронхиальных эпителиальных клеток при участии противовирусного и антибактериального пептида кателицидина и активации сигнальных путей интерферона [20]. Поддерживая противовирусный иммунитет, витамин D также снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительного фактора NF-kB и соответствующих цитокинов в эпителии дыхательных путей. Витамин D индуцирует белок IkBa, ингибитор фактора NF-kB, и снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительных генов, управляемых NF-kB (интерферон бета, CXCL10 и др.). Ингибирование NF-kB посредством аденовирусных частиц, содержащих IkBa, имитировало эффекты витамина D. Таким образом, витамин D уменьшал воспалительную реакцию в ответ на вирусные инфекции, не снижая при этом противовирусного действия [21].

Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n = 10 933), проведенный с использованием данных об индивидуальных пациентах, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования острым респираторным заболеванием в среднем на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p 30 нг/мл) [28]. В среднем риск инфицирования ВПЧ увеличивался на 14% при снижении уровня в сыворотке 25(ОН)D на каждые 10 нг/мл (ОР 1,14, 95% ДИ 1,02–1,27) (рис. 2).

Был опубликован клинический случай, который продемонстрировал эффективность местного применения витамина D у пациентки с папилломой на правом указательном пальце [29]. Так, пациентка А., 41 год, с врожденным заболеванием почек перенесла трансплантацию почки от умершего донора и находилась на терапии иммунодепрессантами (такролимус, микофенолата мофетил). Через 19 месяцев после трансплантации у пациентки образовалась папиллома на правом указательном пальце, которая вырастала вновь и вновь, несмотря на многократную криотерапию и электрокоагуляцию. Местное лечение папилломы с использованием раствора 1,25(OH)₂D (0,5 мкг/сут) привело к полному излечению через три месяца.

Витамин D как нутриентная основа профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки

1,25(OH)₂D ингибирует пролиферацию опухолевых клеток шейки матки путем подавления экспрессии онкогена рака шейки матки (HCCR-1) и увеличения экспрессии проапоптотического белка р21. Опухолевые клетки шейки матки (линия HeLaS3) культивировали в средах с различными концентрациями 1,25(OH)₂D, которые индуцировали остановку клеточного цикла на фазе G1. 1,25(OH)₂D дозозависимо уменьшал экспрессию белка HCCR-1 посредством транскрипционной регуляции экспрессии гена HCCR-1 и повышенной экспрессии белка p21 и промоторной активности [30].

1,25(OH)₂D увеличивает экспрессию онкопротективных микроРНК в клетках рака шейки матки (линия SiHa). МикроРНК влияют на экспрессию многочисленных белков деления клетки, поэтому поддержание функции микроРНК играет важную роль в торможении возникновения и развития опухолей. Показано, что 1,25(OH)₂D регулирует экспрессию онкозащитных микроРНК miR-22, miR-296-3p и miR-498 [31].

Иммуногистохимический анализ показал, что уровни экспрессии VDR при цервикальной карциноме повышены по сравнению с нормальной тканью шейки матки. Окрашивание на VDR было однородным, без визуальных различий между отдельными опухолевыми клетками. Умеренно-сильное окрашивание на VDR было обнаружено в 16 из 21 биопсии рака шейки матки независимо от того, экспрессировали эти опухоли цитокератин 10 или трансглутаминазу К. Повышенная экспрессия VDR – один из аспектов иммунного ответа организма на ВПЧ [32].

Делеция рецептора витамина D в эксперименте сенсибилизирует эпителий к химически индуцированному опухолегенезу. Данный эффект вполне понятен, так как 1,25(OH)₂D – мощный регулятор клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза в различных типах клеток, включая кератиноциты. У мышей, гомозиготных по делеции рецептора витамина D (VDR(-/-)), пероральное введение канцерогена 7,12-диметилбензатрацена (ДМБА) вызывало развитие папиллом на всех участках тела со средней опухолевой нагрузкой в 5,3 папиллом/мышь. Никаких папиллом или каких-либо других поражений кожи не наблюдалось у мышей соответствующего возраста и пола без делеции рецептора витамина D (VDR (+/+)) [33].

У мышей линии VDR(-/-) начиная с семинедельного возраста отмечалась гиперпролиферация клеток кожи, которая резко усиливалась после воздействия ДМБА. Без воздействия канцерогена у мышей VDR(-/-) образования опухолей не наблюдалось, но имел место прогрессирующий фенотип кожи, характеризующийся утолщенной морщинистой кожей, дермоидными кистами и длинными вьющимися когтями. Усиленная чувствительность мышей VDR(-/-) к химически индуцированному канцерогенезу кожи убедительно доказывает, что нарушение сигнализации VDR предрасполагает к неоплазиям, вызываемым ВПЧ [33].

Согласно гистопатологическому анализу поражений кожи, у мышей VDR(-/-) обнаружены 94 опухоли на коже, которые были классифицированы по гистологическим подтипам (рис. 3). Большинство всех опухолей (40%) были сальными папилломами (рис. 3А) – доброкачественными поражениями, которые связаны с волосяными фолликулами, сальными железами и межфолликулярной дермой. Кроме того, встречались плоскоклеточные папилломы (25% поражений, рис. 3Б) и фолликулярные папилломы (15% поражений, рис. 3В). Такие виды поражений, как базально-клеточная карцинома (рис. 3Г) и гемангиома (рис. 3Д), выявлялись гораздо реже. Пигментированные поражения, классифицированные как меланотические очаги, которые обычно отсутствуют в мышиной коже, наблюдались у мышей с делецией VDR(-/-) (11% поражений). Меланотические очаги (рис. 3Е) состояли из агрегатов сильно пигментированных клеток с плохо выраженными цитоплазматическими признаками [33].

Витамин D оказывает антипролиферативное и продифференцирующее действие на кератиноциты, поэтому были исследованы биопсии кожи мышей VDR(-/-) посредством количественного определения пролиферативного маркера BrdU. Во всех опухолях мышей VDR(-/-) уровни BrdU были выше, чем рядом в здоровой коже (рис. 4 и 5). В большинстве опухолей пролиферация клеток ограничивалась одним слоем. В других случаях (особенно при плоских папилломах) BrdU-положительные клетки были сгруппированы в несколько слоев. Данные показывают, что расширение опухоли связано с дальнейшим усилением пролиферации эпидермальных клеток у мышей с делецией гена рецептора витамина D [33].

В клинико-эпидемиологическом исследовании более высокое потребление кальция и витамина D ассоциировалось с уменьшением риска развития неоплазии шейки матки (n = 2430, в том числе 405 случаев цервикальной неоплазии). По сравнению с самым низким квартилем потребления кальция риск заболевания дозозависимо понижался в двух верхних квартилях на 14% (ОШ 0,86, 95% ДИ 0,63–1,17) и 50% (ОШ 0,50, 95% ДИ 0,34–0,73) соответственно (p = 0,004). Более высокое потребление витамина D независимо снижало риск заболевания на 20% в третьем (ОР 0,80, 95% ДИ 0,56–1,15) и 36% в четвертом квартиле (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,94, p = 0,013) [34].

Таким образом, противовирусное и противоопухолевое действие витамина D позволяет предположить, что повышение обеспеченности этим витамином улучшит результаты терапии опухолевых заболеваний шейки матки. Действительно, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании долгосрочное применение витамина D индуцировало регрессию цервикальной интраэпителиальной неоплазии [35].

Женщины с диагнозом интраэпителиальной неоплазии первой степени (n = 58) были рандомизированы на прием 50 000 МЕ витамина D₃ (n = 29) или плацебо (n = 29) каждые две недели в течение шести месяцев. Через шесть месяцев регресс заболевания был выше среди женщин, принимавших витамин D – 85% (в группе плацебо только 54%, p = 0,01). Дотации витамина D повышали его концентрацию в сыворотке – +12,3 ± 11,4 (в группе плацебо -0,1 ± 3,7 нг/мл, p

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Громова Ольга Алексеевна, Торшин И.Ю., Захарова И.Н., Малявская С.И., Егорова Е.Ю.

Недостаточность витамина D и коморбидные состояния у детей 7-16 лет: интеллектуальный анализ данных

Громова О.А.1,2, Торшин И.Ю.1,3, Захарова И.Н.4, Малявская С.И.3, Егорова Е.Ю.2,

Лиманова О.А.2, Семёнов В.А.5

База данных. ИМБД — база данных Московского сотрудничающего центра международного Института микроэлементов при ЮНЕСКО. ИМБД содержит медицинскую информацию для нескольких тысяч пациентов, обследованных в рамках исследовательских программ за последние 15 лет. Для каждого пациента в ИМБД вводится такая информация, как демографические параметры, род занятий, антропометрия, состояние сердечно-сосудистой системы, оценка физической активности, употребление алкоголя и курение табака детьми и/или родителями, стандартный и биохимический анализы крови (в том числе глюкоза, инсулин, С-пептид, гликирован-ный гемоглобин, витамины), медицинский анамнез (в том числе эндокринологический, дерматологический, урологический и др.), коморбидные диагнозы, приём фармакологических препаратов, оценки потребления различных витаминов, макро- и микроэлементов по опросникам и по дневникам диеты.

Методика забора крови и определение уровней 25(OH)D3

Кровь бралась натощак в стерильную пробирку Vacuette® с активатором свёртывания и гелем для получения сыворотки. Сразу же после помещения крови в пробирку производилось перемешивание (перевернуть пробирку 5—10 раз) без встряхивания, т.к. резкое смешивание вызывает пенообразование и гемолиз. Не позднее 1 ч с момента взятия крови проводилось центрифугирование при 1800 g, 10 мин при комнатной температуре. Во 2-ю пробирку отбиралось не менее 0,5 мл сыворотки. Для длительного хранения пробы замораживались при -20°С, без повторного замораживания. Уровни 25(OH)D3 определялись методом хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA) на анализаторе Liaison DiaSorin Pleutschland GmbH, Germany с использованием набора реактивов Liaison 25 OH Vitamin D Total Assay (кат. номер 310600). В зависимости от установленного уровня 25(OH)D3 в сыворотке крови выделялись следующие подгруппы детей по уровню обеспеченности: I О (а, ру1) I /N), Ру1 r - a, функции выделения элемента множества к, ближайшего к r справа,

rb(r, к) = a GK,a > r | Vb GK,b > r : b - r > a - r. Множества к, ■ и к. „ вычисляются на основании

определённых на первом этапе профилей обобщённой плотности ,

Е66.9 Ожирение неуточненное 9 3,6

Е11 Инсулиннезависимый сахарный диабет 8 3,2

130.2 Другие сезонные аллергические риниты 8 3,2

В06.2 Свистящее дыхание 6 2,4

Е88.9 Нарушение обмена веществ неуточненное 6 2,4

Х50.0ХХ Перенапряжение и резкие или повторяющиеся движения 4 1,6

899.9 Травма голеностопного сустава и стопы неуточненная 3 1,2

Показатель Р 0,003856 Норма 8,8% Нед. Б 50% Риск

145 Астма (бронхиальная астма) 10,33 1,45—73,52

Балл тяжести астмы (0—4 балла) 0,00014 0,7±0,6 1,8±1,7 — —

В.09.81 Заложенность носа 0,003016 8,5% 42% 10,77 1,51—76,70

В.06.2 Свистящее дыхание 0,000133 1,5% 20% 21,43 2,20—208,83

130.2 Другие сезонные аллергические риниты 6,36.10-8 3,2% 57% 30,42 4,25—217,62

Длительно и часто болеющий ОРЗ 5,5.10-10 2,5% 46% 39,18 5,47—280,87

Сальбутамол 0,000078 5,4% 40% 17,41 2,44—124,16

Беклометазон интраназальный 9,5.10-12 0,5% 25% 62,98 6,30—629,27

Будесонид 7,3.10-19 0,3% 30% 106,82 10,42—1090

Флутиказон интраназальный 0,000319 1,7% 29% 19,29 1,98—187

Монтелукаст 3,9.10-15 1,6% 44% 61,37 8,52—442

в-адренергические бронходилататоры 0,0099 10,4% 39% 8,61 1,21—61,26

Кортикостероидные спреи 4,2.10-10 0,6% 27% 53,24 5,36—528,85

Интраназальные стероиды 0,000152 5,8% 43% 16,20 2,27—115,48

ентов с туберкулёзом не наблюдалось. Однако были установлены ассоциации между сниженными уровнями 25(ОН)Б в сыворотке крови и повышенной восприимчивостью у детей и подростков к стафилококкам. Сниженные уровни 25(ОН)Б были ассоциированы с резистентностью стафилококков к антибиотикам (пациенты с резистентностью — 16,1 ±9,02 нг/мл, контроль — 23,11±10,48 нг/мл, р=0,059) и с наличием энтеротоксинов стафилококков в крови пациентов (пациенты с энтеротоксинами — 12,33±8,72 нг/мл, контроль — 24,85±9,74 нг/мл, р=0,008).

Установлены достоверные ассоциации между недостаточностью витамина О и метаболическими нарушениями у детей (табл. 3). Недостаточность витамина Б соответствовала существенному повышению риска следующих диагнозов: Е66.3 Ожирение (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Е11 Инсулиннезависимый сахарный диабет Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Статистически достоверные ассоциации между недостаточностью витамина Б и показателями коморбидности

Показатель Р Норма Нед. Б Риск

Число визитов к врачу за последний год Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., Малявская С.И., Егорова Е.Ю., Лиманова О.А., Семёнов В.А.

Недостаточность витамина D и коморбидные состояния у детей 7-16 лет: интеллектуальный анализ данных // Качественная клиническая практика. — 2017. — №4. — С. 58—67. doi: 10.24411/2588-0519-2017-00031

Презентация была опубликована 5 лет назад пользователемОлег Щанников

Презентация на тему: " Влияние витамина D и кальция на здоровье костной ткани Заведующая кафедрой семейной медицины СЗГМУ им.И.И.Мечникова профессор О.Ю.Кузнецова." — Транскрипт:

1 Влияние витамина D и кальция на здоровье костной ткани Заведующая кафедрой семейной медицины СЗГМУ им.И.И.Мечникова профессор О.Ю.Кузнецова

2 Витамин D Витамин D группа жирорастворимых витаминов, имеющих небольшие отличия в строении, но оказывающих одинаковое действие в организме К группе витамина D относится пять стеринов (витамины D1, D2, D3, D4 и D5) Наиболее существенное влияние на организм оказывают витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холикальциферол)

3 Поступление в организм Витамин D 2 ( эргокальциферол ) поступает в организм из пищевых продуктов путем абсорбции в 12-перстной и тонкой кишке Витамин D 3 (холекальциферол) образуется в коже из 7-дегидроксихолестерола под воздействием ультрафиолетового излучения

4 Активные метаболиты витамина D Кальцитриол (1,25– дигидроксивитамин D) – самый активный метаболит витамина D (D гормон) Синтезируется из кальцидиола (25– гидроксивитамин D), путем гидроксилирирования в почках

5 Что влияет на выработку витамина D 3 Выраженность кожной пигментации Широта расположения региона Продолжительность дня Время года Погодные условия Площадь кожного покрова, не покрытого одеждой В странах, расположенных в северных широтах, в период с октября по март синтез витамина D 3 практически отсутствует

6 Гормональная активность витамина D и специфические рецепторы (VDR) Открыта американскими учеными H.F. De Luka, A.W.Norman Первые рецепторы были обнаружены в кишечнике, костях и почках В настоящее время обнаружены в 38 органах и тканях организма, что обеспечивает влияние гормонально активных форм витамина D на жизнедеятельность организма

7 Влияние на костную ткань Гормонально активная форма витамина D(D гормон) 1a,25–дигидроксивитамин D 3 1a,25(ОН) 2 D 3 Инициирует работу гена, ответственного за синтез кальций-связанного белка, который образуется в эпителиоцитах кишки Этот белок осуществляет доставку кальция к участкам костной матрицы

8 Витамин D. Влияние на кость Обеспечивает кальцификацию костей путем увеличения всасывания кальция и фосфатов из кишечника Без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике Взаимодействие между 1α,25– дигидроксивитамином D 3 и рецепторами повышает эффективность кишечной абсорбции Са 2+ до 30–40%, т.е. в 2–4 раза

9 Физиологические системы и процессы, реагирующие на гормонально активную форму витамина D (Norman A.W, Bouillon R, 2010) Физиологические системы Физиологические процессы и влияние на них 1,25(OH) 2 D 3 Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина D Гомеостаз кальция и ремоделирование костной ткани Всасывание в кишечнике и ремоделирование костной ткани Рахит, остеомаляция, остеопороз Все клетки организма Регуляция клеточного цикла, торможение клеточной пролиферации Повышается риск рака простаты, молочной железы, прямой кишки, лейкемии и др. Иммунная система Стимуляция синтеза макрофагов и антимикробных пептидов Инфекционные заболевания, включая туберкулез, аутоиммунные заболевания

10 Физиологические системы Физиологические процессы и влияние на них 1,25(OH) 2 D 3 Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина D Поджелудочная железа Секреция инсулина Нарушение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, СД Сердечно-сосудистая система Регуляция ренин- ангиотензиновой системы, свертывания крови, функции сердечной мышцы Вторичная АГ, повышенный тромбогенез, риск ССЗ и ОИМ Мышечная система Развитие скелетной мускулатуры Повышение частоты миопатий Мозг Наличие рецепторов витамина D в мозге человека Недостаток вит.D в период внутриутробного развития приводит к нарушению поведения у взрослых. Риск болезни Паркинсона и деменции

11 Дефицит витамина D Около 1 млрд. жителей Земли имеют дефицит или недостаточность витамина D Постарение населения, изменения экологии (изменения климата, снижение инсоляции) От 40 до 100% пожилых людей в США и Европе, живущих в обычных условиях (не в домах престарелых), имеют дефицит витамина D Более 50% постменопаузальных женщин, принимающих препараты для лечения остеопороза, имеют недостаточный уровень 25(ОН)D (ниже 30 нг/мл или 75 нмол/л) Пересчёт единиц: нг/мл х 2,496 => нмоль/л нмоль/л">

13 Дефицит витамина D у здоровых людей Отказ от искусственного обогащения продуктов витамином D во многих странах Европы Одежда, полностью закрывающая тело В исследованиях, проведенных в Саудовской Аравии, ОАЭ, Австралии, Турции, Индии и Ливане от 30 до 50% детей и взрослых имеют уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл Целевой показатель 25(ОН)D: 30 – 60 нг/мл Интоксикация витамином D - > 150 нг/мл Holik M.F. Vitamin D deficiency. // New Engl J Med., 2007; 357: 266–281. 150 нг/мл Holik M.F. Vitamin D deficiency. // New Engl J Med., 2007; 357: 266–281.">

14 Распространенность дефицита D у детей и подростков в США В масштабном исследовании BOSTON было выявлено 52 % детей (преимущественно испаноговорящих и темнокожих), имевших уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл Cordon C.M, DePeter K.C ea. Prevalence of vitamin D insufficiency// J.Am.Diet Assoc, :971-4

15 Потребность в витамине D В физиологических условиях варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки С пищей поступает не более 30% от потребности Кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D Повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН)D, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе МЕ (250 мкг) в день

16 Кальций. Роль в организме Участвует в минерализации костей, формировании зубов Необходим для других процессов жизнеобеспечения организма: - свертывание крови - передача нервных импульсов - нервно-мышечная передача - сокращение и релаксация скелетной мускулатуры - сократительная способность сердечной мышцы - поддержание сосудистого тонуса

17 Кальций. Роль в организме Изменение уровня кальция: порог возбудимости нервных и мышечных клеток нарушение функционирования кальциевого насоса снижение активности ферментов нарушение гормональной регуляции метаболизма Концентрация Са 2+ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие

18 Кальций. Профилактика и лечение остеопороза Употребление кальция с пищей способствует поддержанию достаточной плотности костной ткани и усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов Низкое потребление кальция с пищей и снижение его абсорбции в кишечнике с возрастом приводит к повышению риска переломов

19 Определение кальция в плазме крови Анализ крови на кальций (определение общего Ca в сыворотке крови) - это исследование суммарного содержания всех фракций кальция Нормальные значения кальция 2,2 – 2,65 ммоль/л

20 Соли кальция. Побочные эффекты Хороший профиль безопасности Могут вызывать метеоризм и запор Побочные эффекты чаще встречаются при применении карбоната, реже – цитрата Прием кальция в дозе 2500 мг/сут не ассоциируется с риском камнеобразования В отдельных исследованиях было выявлено повышение камнеобразования на 20%, что объяснялось приемом препарата отдельно от приема пищи (Curhan и соавт., 1997) Прием препаратов кальция должен осуществляться только после или во время еды

21 Повышается ли риск сердечно-сосудистых осложнений при приеме солей кальция? На первый взгляд результаты РКИ, посвященных влиянию солей кальция на риск развития сердечно- сосудистых осложнений противоречивы Анализ последних исследований показал, что если рандомизация пациентов осуществлялась тщательно, доказательства повышения частоты сердечно- сосудистых событий в группе здоровых женщин в менопаузе, принимающих соли кальция, отсутствуют Цитата из колонки главного редактора журнала American family physician: R.K. BHATTACHARYA. Does Widespread Calcium Supplementation Pose Cardiovascular Risk? No: Concerns Are Unwarranted//Am Fam Physician Feb 1;87(3):online

22 Источники поступления кальция в организм Продукты питания Абсорбция одинакова для большинства продуктов Исключение – продукты, богатые щавелевой кислотой, кроме сои При недостаточном поступлении кальция с продуктами питания необходимо принимать препараты, содержащие соли кальция

23 Содержание кальция в некоторых продуктах питания (на 100 г) Молоко 1% 120 мг Творог 95 мг Твердый сыр 600 мг Диетический фруктовый йогурт 85 мг Плавленный сыр 300 мг Кунжут 1474 мг Салат листовой 77 мг Абрикосы сушеные 166 мг

24 Расчет потребления кальция с продуктами питания Суточное потребление кальция в мг: кальций молочных продуктов (мг)+350 мг В одном литре молока или кефира содержится суточная норма кальция

25 Количество элементарного кальция в его солях Соль кальция (1 г) Элементарный кальций (мг) Карбонат кальция 400 Трифосфат кальция 399 Цитрат кальция 211 Глюконат кальция 89

26 Источники витамина D Естественная инсоляция Масло/маргарин Рыба Хлопья Сыр Витаминизированное молоко

27 Содержание витамина D в продуктах питания (МЕ) Цельное молоко (1 стакан)98 Масло сливочное (20 г)10 Маргарин ( 20 г)60 Лосось (приготовленный) 120 г 360

28 Почему надо назначать витамин D людям старше 65 лет Пожилые люди, меньше пребывают на солнце У них снижается выработка витамина D в коже Снижается уровень выработки активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 (снижение функции почек) Развивается дефицит витамина D

29 Дефицит (недостаточность) витамина D Первый тип связан с недостаточным поступлением в организм Недостаточность пребывания на солнце Недостаточность поступления с пищей Наблюдалась ранее, главным образом у детей Благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином D его дефицит/недостаточность у детей наблюдается относительно редко У пожилых людей (65 лет и старше) наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин D в коже

30 Дефицит (недостаточность) витамина D Второй тип связан с нарушением метаболизма: при достаточном поступлении и содержании витамина D в плазме нарушен окончательный этап образования активных метаболитов в почках (ХПН) Воспалительные заболевания (выделение фактора некроза опухоли) меняет экспрессию 1 альфа-гидроксилазы, превращающей витамин D в D гормон Число рецепторов к D гормону в кишечнике уменьшается с возрастом

32 Витамин D и кальций при лечении остеопороза Карбонат, трифосфат и цитрат кальция одинаково эффективны. Основание для выбора: переносимость, удобство применения, стоимость Прием глюконата кальция не рекомендуется Препараты назначаются на неопределенно длительный срок При гиперкальциемии требуется осторожность

33 Витамин D и кальций при лечении остеопороза Для уменьшения риска побочных эффектов препараты кальция следует принимать после или во время еды. Однократно принятая доза не должна превышать 600 мг элементарного кальция

34 Какие дозы витамина D? Пациенты старше 65 лет должны получать минимум 400 МЕ витамина D в день Пациенты, ведущие малоподвижный образ жизни, не выходящие из дома, с установленным дефицитом витамина D должны получать 800 ME ежедневно Прием витамина D (800 МЕ) и кальция (1000 мг) приводит к замедлению потери костной ткани и снижению частоты переломов

35 Лечение недостаточности витамина D Зависит от вида нарушений Первый тип – препараты нативного витамина D Второй тип (ХПН, воспалительные заболевания, профилактика падений у пожилых) – активные метаболиты витамина D: кальцитриол или альфакальцидол

36 Витамин D и мышечная сила Геномный путь регулирования В мышцах присутствуют рецепторы к D гормону, который стимулирует быструю пролиферацию и дифференциацию миобластов Негеномный путь регулирования Фосфолирирование белков мембраны клеток и активация кальциевых каналов, что необходимо для процесса сокращения мышечных клеток

37 Профилактика падений у пожилых С возрастом экспрессия рецептора D гормона в мышечной ткани снижается Уменьшается мышечная сила Использование витамина D в гормонально активной форме (альфакальцидол) достоверно снижает частоту падений у лиц пожилого и старческого возраста Средняя терапевтическая доза 1 мкг 1 раз в сутки Необходимое условие - прием 500 мг кальция ежедневно В пожилом и старческом возрасте снижается функциональная активность почек, в которых образуются метаболиты витамина D, имеющие гормональную активность Штефан Х. Шарла, 2005

39 Активные метаболиты витамина D Кальцитриол, альфакальцидол Кальцитриол. Быстро всасывается. Разовая доза – 0,25 мкг, кратность приема и длительность лечения устанавливаются индивидуально Альфакальцидол превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН) 2 D 3, также не нуждается в почечном гидроксилировании Действие альфакальцидола развивается медленно Однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки

40 Этальфа. Механизм действия Этальфа ® 1α-ОН D3 Витамин D Холекальциферол 24,25(ОН) 2 D 3 24-гидроксилаза 1α-гидроксилаза 25(ОН)D 3 1,25(ОН) 2 D 3 25-гидроксилаза 25 гидроксивитамин D Кальцифедол 1,25 дигидроксивитамин D Кальцитриол PTH Ca 2+ PO 4 25 гидроксивитамин D

41 Этальфа. Формы препарата Капсулы: – 1 мкг альфакальцидола – 0,25 альфакальцидола Капли для приема внутрь: – 2 мкг/мл альфакальцидола (т.е. 0,1 мкг в каждой капле, из расчета 20 капель в 1 мл) Раствор для в/в инъекций: – 2 мкг/мл альфакальцидола в ампулах по 0,5 мл 10

42 Этальфа. Способ применения и дозы Взрослые при остеопорозе (сенильном, постменопаузальном, стероидном) 0,5 – 1 мкг при остеомаляции мкг при остеодистрофии при ХПН до 2 мкг Дети масса тела менее 20 кг – 0,01 - 0,05 мкг/кг/сут масса тела 20 кг и более - 1 мкг/сут почечная остеодистрофия – 0,04 -0,08 мкг/кг/сут Контроль уровня кальция и фосфора в плазме крови

43 Профилактический прием витамина D и кальция с целью профилактики остеопороза. За и против Следует ли назначать мужчинам и женщинам репродуктивного возраста витамин D и кальций при отсутствии остеопороза или дефицита витамина D ? Женщинам в менопаузе, не находящимся в домах сестринского ухода, не следует назначать витамин D и кальций Витамин D и кальций показаны при диагностированном дефиците витамина D и остеопорозе Витамин D рекомендован пожилым для профилактики падений Vitamin D and Calcium Supplementation to Prevent Fractures in Adults: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement //Ann Intern Med. 2013;158(9):I-36. doi: / The U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) is a group of experts that makes recommendations about preventive health care.

45 Витамин D и состояние здоровья Низкая концентрация D (25[OH]D) ассоциирована со многими заболеваниями помимо остеопороза Неизвестно, что при этом первично – низкая концентрация 25(OH)D, либо само заболевание Многие исследования позиционируют низкую концентрацию 25(OH)D как маркер плохого состояния здоровья Воспалительный процесс может привести к снижению концентрации 25(OH)D, что может объяснить изменения этого показателя при многих заболеваниях У пожилых людей дефицит витамина D может объясняться возрастными изменениями Прием небольших доз витамина D приводит к некоторому увеличению продолжительности жизни Autier P, et al. Vitamin D status and ill health: A systematic review // The Lancet Diabetes & Endocrinology, Evidence Based Medicine Review Article, 12/19/2013

46 Достаточны ли доказательства связи дефицита витамина D и сердечно- сосудистых заболеваний? I.A.Mheid, R.S. Patel, e.a. Vitamin D and cardiovascular disease: is the evidence solid?// European Heart Journal, 2013 Экспериментальные исследования показали влияние гормонально активных метаболитов витамина D на кардиомиоциты и эндотелий сосудов Низкая концентрация 25-OH D ассоциируется с гипертрофией желудочков, эндотелиальной дисфункцией и активацией ренин- ангиотензиновой системы

47 Дефицит витамина D превалирует у 30 – 50% взрослого населения развитых стран Причинами является недостаточность солнечной инсоляции и поступления с пищей В эпидемиологических исследованиях доказана тесная связь дефицита витамина D и заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний Необходимы РКИ для подробного изучения кардиопротективных свойств витамина D

48 Витамин D и риск смерти от сердечно- сосудистых заболеваний Удвоенное содержание 25(OH)D в плазме крови было ассоциировано со снижением смертности на 20% [95%, ДИ: 9–30%] от сердечно-сосудистых заболеваний и снижением на 23% (95% ДИ: 14–31%) смертности от всех причин Заключение. Несмотря на четкую обратную связь между уровнем концентрации 25(OH)D в плазме крови и сердечно-сосудистой смертностью, механизмы этой взаимосвязи требуют дальнейшего клинического изучения J. Tomson, J. Emberson e.a. Vitamin D and risk of death from vascular and non-vascular causes in the Whitehall study and meta-analyses of deaths// Eur.Heart J. 2013, May Eur.Heart J.

49 Национальный институт рака (США) Директор Национального института рака (США) Гарольд Вармус лауреат Нобелевской премии (генетические изменения, лежащие в основе развития рака)

Читайте также: