Можно ли отравиться флуоксетином

Флуоксетин (Прозак, Профлузак, Флоксэт, Флувал и др.) являет­ся селективным ингибитором обратного захвата серотонина, широко используется для лечения депрессий различной этиологии (Пантелее­ва Г. П., 2000, Hyttel J., 1990).

Флуоксетин, как и другие антидепрессанты этой группы, обладает побочными эффектами, которые проявляются развитием желудочно-ки­шечных расстройств, появлением психомоторного возбуждения, усиле­нием суицидальных тенденций, маниакальными вспышками, нарушением сознания от делирия до сопора и комы с последующим летальным исходом (Пантелеева Г.П., 2002).

Флуоксетин — (±)-N-метил-3-фенил-3-(пара-трифторметил) феноксипропиламина гидрохлорид, представляет собой белый кристалли­ческий порошок, хорошо растворимый в метаноле, этаноле, ацетонитриле, хлороформе и ацетоне, растворимый в этилацетате, дихлорэтане, воде (14 г/л), нерастворимый в толуоле, циклогексане, гексане.

В литературе описаны смертельные случаи отравления флуоксетином в комбинации с алкоголем, мапротилином; кодеином, темазепамом (Пантелеева Г. П., 2002, Kincaid R. L., 1990). Однако в судебно-химическом отношении флуоксетин изучен недостаточно. В связи с этим разработка методик определения данного препарата в биологических объектах является весьма актуальной.

Целью нашего исследования является изучение возможности оп­ределения флуоксетина в биологических объектах.

Исследование проводили на модельных образцах ткани печени и на экспериментальных лабораторных животных. Изолирование флуок­сетина из биологических объектов осуществляли нейтральным ацето­ном по методу, разработанному В.А. Карташовым (1988).

Для идентификации флуоксетина, выделенного из биологическо­го материала, применяли метод газожидкостной хроматографии с масс-сел ективным детектированием (ГЖХ МС). Определение проводили с помощью газового хроматографа Angilent Technologies 6890N Network GC System с масс-селективным детектором модели 5973 в режиме ио­низации электронным ударом (70 эВ), с автоматическим жидкостным дозатором модели 7683 В Series. Хроматографический анализ осущест­вляли при следующих условиях: колонка — кварцевая капиллярная НР-5MS (30 м х 0,252 мм, толщина пленки фазы — 0,25 мкм); температура инжектора 280°С, интерфейс детектора — 310°С; начальная и конечная температура термостата колонки — 50 и 280°С соответственно, темпе­ратура термостата колонки изменялась со скоростью 10 град/мин; газ-носитель — гелий; деление потока 1:40; объем вводимой пробы — 1 мкл. В качестве стандартного образца использовали спиртовый раствор флуоксетина 100 мг/мл и 10 мг/мл.

Регистрацию масс-спектров проводили в режиме по полному ион­ному току. Полученные масс-спектры сравнивали с библиотечной базой данных. Анализировали идентифицированные пики веществ с процен­том вероятности не менее 70.

Для построения калибровочного графика использовали спиртовые растворы флуоксетина 50, 100 и 150 мкг/мл. Уравнение регрессии рас­считывали методом наименьших квадратов. Метрологические характе­ристики метода количественного определения приведены в таблице 1.

Количественное определение флуоксетина методом ГЖХ

Концентрация (мкг/мл)	Высота пика х±Δх (%)	Стандартное отклонение среднего (Sx)
50	57,4 ±14,21	3,3
100	119,2 ±12,7	3,3
150	162,6 ±24,28	5,7

Полученные результаты позволили получить уравнение регрес­сии следующего вида: Y = 1.056 *Х + 7.22, коэффициент корреляции составил 0,986.

Газохроматографическое определение флуоксетина проводили после изолирования его из биологического материала нейтральным аце­тоном. Эксперимент проводили на модельных образцах ткани печени. В результате проведенных исследований было установлено, что в среднем из ткани печени нейтральным ацетоном извлекается около 31% флуок­сетина.

Разработанные методики определения флуоксетина в биологичес­ких объектах были апробированы в эксперименте на лабораторном жи­вотном (крыса). Белой лабораторной крысе перорально вводили водную суспензию флуоксетина из расчета 0,6 мг на г массы животного. Изоли­рование флуоксетина из внутренних органов (стенка желудка, печень, почка) проводили нейтральным ацетоном.

Идентифицировали флуоксетин в полученных извлечениях мето­дом ГЖХ МС в условиях, описанных ранее. Результаты идентификации представлены на рис. 1,2.

Рис. 1 Результаты идентификации флуоксетина методом ГЖХ-МС

Как видно из представленной хроматограммы, время удержива­ния флуоксетина составило 7,004 мин. Полученный масс-спектр вещества, выделенного из биологического материала, полностью идентичен масс-спектру флуоксетина (по данным электронной библиотеки масс-спектров).

Рис. 2 Масс-спектр флуоксетина

Результаты количественного определения флуоксетина, изолиро­ванного из внутренних органов экспериментального животного, ней­тральным ацетоном приведены в таблице 2.

Содержание флуоксетина во внутренних органах экспериментального животного

Орган	Печень	Почки	Стенка желудка
Концентрация, мг%	12,1	8,8	22,5

Из представленных данных следует, что максимальное количес­тво флуоксетина обнаружено в стенке желудка и составило 22,5 мг%, минимальное количество — в почках — 8,8 мг%.

С 1990 гг. антидепрессанты группы ТЦА заменяют антидепрессантами группы СИОЗС. При сравнительно одинаковом уровне эффективности СИОЗС безопаснее ТЦА. Однако у СИОЗС есть побочные действия, которые могут влиять на ход лечения.

Переносимость и побочные эффекты – это разные, но весьма тесно связанные понятия. Одной из основных причин прекращения лечения антидепрессантами является сила их побочных действий. 43 % больных депрессией прекращают прием антидепрессантов из-за побочных действий. Пациенты, принимающие ТЦА, чаще обрывают курс лечения и чаще сталкиваются с побочными эффектами, по сравнению с пациентами, принимающими СИОЗС.

Подробнее об основных побочных эффектах:

Кровотечение

– Предполагается, что СИОЗС влияют на гемостаз, воздействуя на захват серотонина тромбоцитами. Чем сильнее антидепрессанты действуют на захват серотонина, тем выше риск кровотечений. Это относится к СИОЗС и венлафаксину, антидепрессанту с самым сильным серотонинэргическим действием из группы СИОЗСиН.

– СИОЗС повышает риск кровотечений в ЖКТ.

– Риск кровотечения повышают СИОЗС, но не ТЦА.

– Риск кровотечения повышает одновременный прием СИОЗС и аспирина, СИОЗС и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Побочные действия на сердечно-сосудистую систему

– СИОЗС первоначально вводились в практику как безопасная альтернатива ТЦА. В последнее время появляются свидетельства того, что СИОЗС производят побочные действия на сердечно-сосудистую систему, например удлиняют интервал QT, тем самым повышая риск желудочковой аритмии. Однако ТЦА удлиняют интервал QT значительнее по сравнению с СИОЗС. Среди СИОЗС сильнее других воздействует на интервал QT циталопрам.

– Сердечно-сосудистые побочные реакции ТЦА вызывают чаще, чем СИОЗС; очень низкий риск такого рода побочных эффектов у миртазапина; самый высокий риск повышения давления у СИОЗСиН; среди СИОЗСиН наивысший риск повышения давления у венлафаксина (при дозировке 150 мг/день); повышение давления из-за приема СИОЗС – очень редкое явление.

– Все антидепрессанты, кроме СИОЗС, повышают пульс в покое и снижают вариабельность сердечного ритма; значительнее всего этот эффект проявляется при приеме ТЦА.

Сухость во рту

– Сухость во рту – обычный побочный эффект ТЦА.

– СИОЗС, СИОЗСиН, бупропион – все они могут вызывать сухость во рту; СИОЗСиН повышают риск сухости во рту сильнее, чем СИОЗС; флувоксамин и вортиоксетин не повышают этот риск.

Нарушение работы ЖКТ

– Серотонин играет важную роль в пищеварении, в особенности в том, что касается моторики кишечника.

– Флуоксетин чаще, чем ТЦА вызывает нарушения работы ЖКТ; флуоксетин чаще, чем другие СИОЗС вызывает тошноту, рвоту, диарею, потерю веса, анорексию; ТЦА, по сравнению с флуоксетином, реже вызывают тошноту, анорексию и потерю веса, но чаще вызывают запор и набор веса.

– Венлафаксин чаще, чем СИОЗС вызывает тошноту и рвоту.

Гепатотоксичность

– Слабостью антидепрессантов МАО и ТЦА считалась их гепатотоксичность. Новейшие исследования подтверждают это представление и, кроме того, показывают наличие риска гепатотоксического воздействия у новых антидепрессантов.

– Риск гепатотоксичности относительно выше при приеме нефазадона, бупропиона, дулоксетина, агомелатина; риск относительно ниже при приеме циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флувоксамина.

– В группе ТЦА высокая гепатотоксичность у кломипрамина и амитриптилина.

– Самый высокий риск гепатотоксичности у агомелатина.

– Милнаципран повышает риск гепатотоксичности значительнее, чем дулоксетин.

– СИОЗС, по сравнению с другими антидепрессантами, незначительно повышают риск гепатотоксичности.

Судороги

– Самым рискованным в отношении судорог считается бупропион. Но многое зависит от лекарственной формы. Бупропион IR (немедленное высвобождение) в дозе более 450 мг повышает риск судорог в 10 раз. Бупропион SR (пролонгированное высвобождение) в дозе до 300 мг повышает риск судорог лишь на 0,01-0,03 %. Такое же незначительное повышение наблюдается при приеме СИОЗС.

– У ТЦА эпилептогенный потенциал выше, чем у бупропиона, поэтому антидепрессанты этой группы противопоказаны пациентам с предрасположенностью к судорогам.

– Современные исследования осложняют представление о риске судорог. Новые данные говорят о том, что, похоже, все антидепрессанты способны повышать риск судорог.

– Самые рискованные антидепрессанты: тразодон, лофепрамин, венлафаксин. В группе СИОЗС наибольший риск – при приеме пароксетина и циталопрама, наименьший – при приеме эсциталопрама и сертралина.

– По другим данным, СИОЗС опаснее ТЦА и наиболее высокий риск судорог возникает при приеме сертралина.

– Масштабные исследования, тем не менее, показывают, что большие эпилептические припадки чаще случаются у пациентов, принимающих ТЦА, а не СИОЗС.

Суицид

– FDA в 2004 г. обязало производителей антидепрессантов размещать на упаковке предупреждение о повышении риска самоубийства у детей и подростков. Спорность этого правила в том, что болезнь, которую лечат антидепрессантами, сама повышает риск суицидального поведения. Ограниченность данных о связи приема антидепрессантов с суицидальными попытками по-прежнему не позволяет сделать однозначное заключение.

– Относительное повышение суицидальных рисков наблюдается при приеме венлафаксина, эсциталопрама, имипрамина, дулоксетина, флуоксетина и пароксетина.

Безопасность при передозировке

– Среди тех людей, кто совершает суицид, самым распространенным психическим расстройством является депрессия. Каждый четвертый пациент с депрессией пытается покончить с собой. По этой причине безопасность повышенных доз антидепрессантов очень важна.

– Самый высокий индекс опасности (число смертей на тысячу отравлений антидепрессантами) у амоксапина, мапротилина, дезипрамина. У всех СИОЗС и СИОЗСиН индекс опасности ниже чем у ТЦА.

– Доля смертей в общем количестве отравлений у СИОЗС меньше чем у венлафаксина и миртазапина.

Сексуальная дисфункция

– Сексуальную дисфункцию у пациентов с депрессией вызывает болезнь и лекарства, назначаемые для ее лечения. Все антидепрессанты, влияющие на захват серотонина или норадреналина, вызывают сексуальную дисфункцию. Нет доказательств того, что СИОЗС и СИОЗСиН слабее воздействуют на эту сферу по сравнению с ТЦА.

– Чаще всего сексуальную дисфункцию вызывают циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин. Имипрамин – тоже, но слабее чем пять названных антидепрессантов.

– У бупропиона самое слабое побочное действие в сексуальной сфере, по сравнению с другими современными антидепрессантами.

Набор веса

– Ранее считалось, что СИОЗС и СИОЗСиН способствуют набору лишнего веса. Среди СИОЗС самым рискованный в этом отношении – пароксетин, среди ТЦА – амитриптилин. Однако в среднем набор веса при приеме амитриптилина, сертралина и флуоксетина происходит одинаково.

– СИОЗС и СИОЗСиН могут ассоциироваться с потерей веса. После 4 месяцев лечения этот эффект пропадает, а пароксетин начинает способствовать набору лишних килограммов.

– Амитриптилин и миртазапин способствуют набору веса при краткосрочном и долговременном лечении.

– Имипрамин и бупропион способствуют снижению веса или относительно замедляют набор веса при краткосрочном и долговременном лечении.

– В целом новейшие данные говорят о том, что набор веса происходит в той или иной мере при приеме всех антидепрессантов.

Гипонатриемия, нарушения сна, потливость

– Первые сообщения о гипонатриемии из-за приема антидепрессантов касались ТЦА. Но риск гипонатриемии при приеме СИОЗС выше, чем при приеме ТЦА.

– Самый высокий риск в группе СИОЗС у циталопрама и эсциталопрама.

– У венлафаксина риск такой же как у СИОЗС или выше.

– Риск гипонатриемии при приеме антидепрессантов повышается у пожилых пациентов и в случае одновременного приема диуретиков.

– Действие антидепрессантов на сон может сильно различаться. Длительность сна может сокращаться, а может и увеличиваться.

– Венлафаксин уменьшает фазу REM сна, в связи с чем его назначают при лечении нарколепсии.

– У многих ТЦА очень сильный седативный эффект.

– Бупропион может вызывать бессонницу.

– Повышенная потливость встречается при приеме ТЦА, СИОЗС и СИОЗСиН.

– Потливость отмечается у 10 % пациентов, принимающих СИОЗС, венлафаксин, ТЦА.

Смертность

– Антидепрессанты повышают смертность. Есть данные, что антидепрессанты повышают риск смерти от инфаркта и инсульта. С другой стороны, влияние на тромбоциты может положительно сказываться на здоровье сердечно-сосудистой системы.

– Оценить влияние антидепрессантов на риск смерти сложно по нескольким причинам, в том числе и потому, что депрессия, как доказано, при любой степени тяжести уменьшает продолжительность жизни.

Серьезной проблемой при использовании ИМАО был риск гипертонического криза. Чтобы избежать его, пациентам приходилось существенно изменять рацион, исключая продукты, содержащие тирамин.

Внедрение ТЦА ослабило проблему смертельно опасного гипертонического криза, но ТЦА повысили риски кардио- и нейротоксичности.

СИОЗС и СИОЗСиН не угрожают гипертоническим кризом, но при этом они чаще чем ТЦА связаны с кровотечением и состоянием гипонатриемии.

В отношении безопасности передозировки СИОЗС лучше, чем ТЦА. Также ТЦА проигрывает по таким показателям как переносимость и частота преждевременного прекращения лечения.

СИОЗС и СИОЗСиН нельзя считать абсолютно безопасными препаратами для сердечно-сосудистой системы. Преимущество СИОЗС в отношении риска судорог нельзя считать доказанным.

Сексуальная дисфункция возникает при приеме СИОЗС чаще, чем при приеме СИОЗСиН и чаще при приеме СИОЗСиН, чем при приеме ТЦА.

Интересно, что при проведении исследований в контрольных группах, принимавших плацебо, проявляется примечательная закономерность. В исследованиях безопасности СИОЗС в контрольной группе было меньше побочных эффектов. В исследованиях, проверявших безопасность ТЦА, в контрольных группах, где участникам давали плацебо, было больше побочных эффектов. Видимо, это объясняется эффектом Голема – феноменом самосбывающегося пророчества. Там, где ученые были уверены в преимуществах СИОЗС, исследования даже на этапе сбора данных о действии плацебо говорили в пользу СИОЗС.

Автор перевода : Филиппов Д.С.

Источник : Wang SM, Han C, Bahk WM, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Pae CU. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med J. 2018 May;54(2):101-112.

Что за препарат

Известны случаи судебных разбирательств, связанных с флуоксетином. Компанию-производителя обвиняли в том, что препарат порой приводил пациентов к суицидальным наклонностям.

От чего он лечит

Врач может назначить флуоксетин по нескольким показаниям:

В интернете можно также найти информацию о том, что это флуоксетин помогает снизить вес. На самом деле у этого лекарства нет такого назначения. Просто в числе его побочных действий – снижение аппетита. Однако оно проявляется не у каждого пациента. Так то людям с лишним весом, но без проблем с психикой флуоксетин назначаться не должен.

Передозировка

Флуоксетин назначается в индивидуальных дозах. Они зависят от вида, тяжести и характера заболевания.

Передозировка флуоксетина происходит обычно в трёх ситуациях.

1. Ошибка в дозировке. Человек может забыть, что уже принял препарат, и сделать это повторно. Симптомы передозировки в
   таких случаях возникают при повышенной чувствительности к препарату. Однако в большинстве случаев однократное превышение дозы нельзя считать опасным.
2. Приём препарата вразрез с предписаниями врачей. Стойкий эффект флуоксетин даёт не сразу, симптомы психических расстройств смягчаются и пропадают только через одну-две недели терапии. Пациенты порой проявляют нетерпение и самовольно повышают количество принимаемого лекарства. Итог – постепенная передозировка.
3. Намеренные действия. Находясь в тяжёлой депрессии, люди порой под влиянием настроения (порыва) принимают многократно превышенные дозы флуоксетина. Цель при этом одна: прекратить тяжёлое состояние. Медленное действие лекарства при этом в расчёт не берётся.

• тошнота и рвота;
• учащённое сердцебиение;
• остановка сердца;
• лихорадочные состояния;
• приступы судорог;
• ненормальная сонливость;
• заторможенность;
• галлюцинации, бред;
• падение кровяного давления;
• обморок;
• кома.

Признаки могут проявляться в сочетаниях и иметь различную остроту. Всё зависит от общего состояния человека, принявшего флуоксетин, и количества самого принятого препарата.

Меры первой помощи

Любые лекарства при передозировке требуют срочного удаления действующего вещества из организма. Если приём избыточной дозы флуоксетина произошёл недавно, то первая мера – это промывание желудка. Затем – приём активированного угля или подобного сорбента. Внимательно следите за дыханием, работой сердца и температурой отравившегося человека.

Последующее лечение

До сих пор у флуоксетина нет антагониста (препарата, который прекращает действие лекарства). Поэтому врач выберет меры по обстоятельствам. Он определит, какие органы и системы пациента пострадали и назначит лечение.

Важный вопрос: можно ли умереть от передозировки флуоксетина? Такие случаи медицине известны. Особенно вероятен такой исход передозировки, когда вместе с флуоксетином пациент принимал другие антидепрессанты.

В остальных случаях передозировка флуоксетина не требует серьёзной, длительной реабилитации. И всё-таки, если вам назначен флуоксетин, будьте очень внимательны: не ждите мгновенного выздоровления и точно следуйте назначениям врача.

Русское название

Латинское название вещества Флуоксетин

Химическое название

(±)-N-Метил-гамма-[4-(трифторметил)фенокси]бензолпропанамин (и в виде гидрохлорида); рацемическая (50/50) смесь R- и S-энантиомеров

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Флуоксетин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Флуоксетин

Бициклический антидепрессант, СИОЗС .

Флуоксетина гидрохлорид — белый или не совсем белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде (14 мг/мл). Молекулярная масса 345,79.

Фармакология

Селективно ингибирует обратный захват серотонина, что приводит к повышению его концентрации в синаптической щели, усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ₁-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н₁-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.

Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. У больных сахарным диабетом может вызывать гипогликемию, при отмене флуоксетина — гипергликемию. Выраженный клинический эффект при депрессии наступает через 1–4 нед лечения, при обсессивно-компульсивных расстройствах — через 5 нед и более.

Имеются данные об эффективности флуоксетина при нарушениях питания (нервная анорексия), алкоголизме, тревожных расстройствах, включая социофобию; диабетической нейропатии, аффективных, в т.ч. биполярных, расстройствах; дистимии, аутизме, панических атаках, предменструальном синдроме, нарколепсии, каталепсии, синдроме обструктивных апноэ во сне, клептомании, шизофрении, шизоаффективных расстройствах и др.

Применение вещества Флуоксетин

Депрессия (особенно сопровождающаяся страхом), в т.ч. при неэффективности других антидепрессантов, обсессивно-компульсивные расстройства, нервная булимия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, применение ингибиторов МАО (в предшествующие 2 нед), печеночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), эпилепсия и судорожные состояния (в анамнезе), суицидальная настроенность, сахарный диабет, атония мочевого пузыря, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы.

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены), инфаркт миокарда, в т.ч. в анамнезе, цирроз печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности следует назначать только в случае крайней необходимости. При использовании флуоксетина во время беременности отмечены повышение риска преждевременных родов, аномалии развития и низкая адаптация новорожденных ( в т.ч. затруднение дыхания, цианоз, возбудимость).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (флуоксетин проникает в грудное молоко кормящих женщин).

Применение флуоксетина в I триместре беременности

Достаточного числа контролируемых исследований по изучению безопасности применения флуоксетина у женщин во время первого триместра беременности не проведено, а результаты некоторых опубликованных эпидемиологических исследований противоречивы. Более 10 когортных исследований и исследований типа случай-контроль не выявили увеличения вероятности формирования врожденных пороков развития. В то же время, проспективное когортное исследование, проведенное European Network of Teratology Information Services, позволяет говорить об увеличении риска развития врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у новорожденных, матери которых (n=253) применяли флуоксетин во время первого триместра беременности по сравнению с новорожденными, чьи матери (n=1359) не принимали флуоксетин. При этом не была определена конкретная группа пороков развития сердечно-сосудистой системы и не удалось установить достоверную причинно-следственную связь между приемом флуоксетина во время первого триместра беременности и увеличением риска формирования аномалий развития плода.

Применение флуоксетина в III триместре беременности

Применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), а также СИОЗС , в том числе флуоксетина, в конце третьего триместра беременности приводило к развитию осложнений у новорожденных (увеличивалась продолжительность госпитализации, длительность искусственной вентиляции легких и зондового питания). Имеются сообщения о развитии таких патологических состояний как респираторный дистресс-синдром новорожденных, апноэ, судороги, лабильность температуры тела, гипогликемия, понижение или повышение артериального давления, рвота, затруднение адекватного питания, цианоз, гиперрефлексия, тремор, нервная раздражительность, возбудимость, постоянный плач. Перечисленные нарушения могут являться проявлением токсических эффектов ИОЗСН и СИОЗС , или являться следствием синдрома их отмены.

Данные изучения тератогенности флуоксетина у животных

При введении флуоксетина, в дозах, превышающих12,5 мг/кг в сутки беременным самкам крыс, а также в дозах, превышающих 15 мг/кг в сутки беременным самкам кроликов (соответственно в 1,5 и 3,6 раза выше максимальной дозы, рекомендованной для человека - 80 мг/м2), не было выявлено достоверных данных, свидетельствующих о тератогенности флуоксетина на протяжении процесса органогенеза. Однако данные, полученные в ходе других испытаний на крысах, свидетельствуют о повышении числа мертворождений, уменьшении веса новорожденных и увеличении смертности новорожденных крысят в течение 7 дней после рождения при введении флуоксетина в дозе 12 мг/кг в сутки (в 1,5 раза выше максимальной дозы рекомендованной для человека) во время беременности и в дозе 7,5 мг/кг в сутки (90% максимальной дозы, рекомендованной для человека) на протяжении беременности и лактации. При этом не было выявлено признаков нейротоксичности у выживших новорожденных самок крыс, получавших во время беременности 12 мг/кг флуоксетина в сутки. Доза флуоксетина 5 мг/кг в сутки (60% максимальной дозы рекомендованной для человека) была определена как не увеличивающая смертность новорожденных животных.

Побочные действия вещества Флуоксетин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, нервозность, вялость, утомляемость, астенический синдром, эмоциональная лабильность, расстройства сна (бессонница, сонливость), кошмарные сновидения, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, миоклонус, тремор, гиперкинезия, судорожные состояния, гипо- или гиперрефлексия, экстрапирамидный синдром, синдром запястного канала, атаксия, акатизия, дизартрия, гипер- или гипестезия, парестезия, невралгия, невропатия, неврит, невроз, расстройства мышления, затруднение концентрации внимания, амнезия, эйфория, мания или гипомания, галлюцинации, деперсонализация, параноидные реакции, психоз, суицидальные тенденции, изменения на ЭЭГ , ступор, кома, понижение остроты зрения, амблиопия, страбизм, диплопия, экзофтальм, мидриаз, конъюнктивит, ирит, склерит, блефарит, ксерофтальмия, светобоязнь, глаукома, нарушение вкусовых ощущений, паросмия, шум и боль в ушах, гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахи- или брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий или желудочков, остановка сердца, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, дилатация сосудов, флебит, тромбофлебит, тромбоз сосудов, васкулит с геморрагической сыпью, церебральная ишемия, эмболия сосудов головного мозга, анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитемия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны респираторной системы: заложенность носа, носовое кровотечение, синусит, отек гортани, затрудненное дыхание, стридор, гипер- или гиповентиляция, икота, кашель, респираторный дистресс-синдром, изменения легких воспалительного или фиброзного характера, ателектаз, эмфизема, отек легких, гипоксия, апноэ, боль в грудной клетке.

Со стороны обмена веществ: нарушение секреции АДГ , гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипогликемия, диабетический ацидоз, гипотиреоз, отеки, дегидратация.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, учащенное мочеиспускание, никтурия, поли- или олигурия, альбумин- и протеинурия, глюкозурия, гематурия, инфекции мочевых путей, цистит, почечная недостаточность, гиперпролактинемия, увеличение и боль в молочных железах, понижение либидо, расстройства эякуляции, приапизм, импотенция, аноргазмия, болезненные менструации, мено- и метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миастения, миопатия, миалгия, миозит, артралгия, артрит, ревматоидный артрит, бурсит, тендосиновиит, хондродистрофия, остеомиелит, остеопороз, боль в костях.

Со стороны кожных покровов: полиморфная сыпь, в т.ч. геморрагическая, язвенные поражения кожи, акне, алопеция, контактный дерматит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, фурункулез, опоясывающий лишай, гирсутизм, экзема, псориаз, себорея, эпидермальный некроз, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, реакции типа сывороточной болезни, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Прочие: потеря массы тела, потливость, гиперемия лица и шеи с ощущением жара, злокачественный нейролептический синдром, зевота, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, гипотермия, лимфаденопатия, в т.ч. увеличение миндалин, фарингит. Описаны летальные исходы.

Взаимодействие

Несовместим с ингибиторами МАО , другими антидепрессантами, фуразолидоном, прокарбазином, т.к. вызывает серотонинергический синдром (озноб, гипертермия, ригидность мышц, миоклонус, вегетативная лабильность, гипертонический криз, возбуждение, тремор, двигательное беспокойство, судороги, диарея, гипоманиакальное состояние, бред, кома; возможен летальный исход. При одновременном приеме с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства, сердечные гликозиды и др.), возможно взаимное вытеснение из связи с белком с изменением концентрации свободной фракции в крови, риск развития побочных эффектов возрастает. Увеличивается риск кровотечений на фоне приема варфарина. Тормозит биотрансформацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изофермента CYP2D6 цитохрома P450 (трициклические антидепрессанты, декстрометорфан и др.). Удлиняет Т_1/2 диазепама, потенцирует эффекты алпразолама. При одновременном приеме изменяет (увеличивает или уменьшает) концентрацию лития в плазме крови, повышает содержание фенитоина (до клинических проявлений его передозировки); уровень трициклических антидепрессантов (имипрамин, дезипрамин) возрастает в 2–10 раз. Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина (возможны ажитация, двигательное беспокойство, нарушение функции ЖКТ). Несовместим с этанолом.

Дополнительные сведения о лекарственном взаимодействии флуоксетина

Противопоказано применение флуоксетина в сочетании с ингибиторами МАО , а также в течение 14 дней после их отмены во избежание риска развития взаимодействия. Назначение ингибиторов МАО возможно лишь через 5 недель после отмены флуоксетина.

Не рекомендуется одновременное применение флуоксетина и пимозида. Клинические исследования безопасности применения пимозида в сочетании с другими антидепрессантами показали, что их одновременный прием может привести к удлинению корригированного интервала QT (QTc). Несмотря на то, что специальные исследования, по изучению безопасности одновременного применения пимозида и флуоксетина не проводились, потенциальная возможность лекарственного взаимодействия, главным образом удлинения интервала QTс, является достаточным основанием для ограничения сочетанного применения этих препаратов.

Было проведено исследование с участием 19 здоровых добровольцев - 6 медленных и 13 быстрых метаболизаторов по ферменту дебризохин-гидроксилаза, принимавших по 25 мг тиоридазина внутрь однократно. Сmax у медленных метаболизаторов оказалась в 2,4 раза выше, AUC - в 4,5 раза больше по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Известно, что активность дебризохин-гидроксилазы зависит от уровня активности изофермента системы цитохрома P450 СYP2D6. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6 , такие как избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности флуоксетин, могут увеличить концентрацию тиоридазина в плазме крови. Тиоридазин обладает способностью дозозависимо удлинять QTc, что обуславливает риск развития жизнеугрожающих форм желудочковых аритмий, таких как пируэтная тахикардия (torsades de pointes), и внезапной смерти, вероятность которых возрастает при одновременном приеме тиоридазина с флуоксетином.

Принимая во внимание риск развития жизнеугрожающих форм желудочковых аритмий и внезапной смерти при одновременном приеме тиоридазина и флуоксетина, следует отметить, что такая терапевтическая комбинация противопоказана, и прием тиоридазина возможен по прошествии 5 недель с момента последнего приема флуоксетина.

Флуоксетин ингибирует активность изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 и таким образом изменяет нормальную метаболическую активность изофермента до уровня, сходного с таковым у медленных метаболизаторов. Другие лекарственные средства, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP2D6 , такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), нейролептики (включая фенотиазины и большинство атипичных антипсихотических средств), антиаритмики (пропафенон, флекаинид и др.) должны применяться совместно с флуоксетином с осторожностью. В случае если пациент принимает флуоксетин или принимал его в течение последних 5 недель, терапия препаратами, метаболизирующимися главным образом CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический диапазон (например, флекаинид, пропафенон, винбластин и ТЦА), должна начинаться с максимально низких доз (подбор дозы должен происходить так же, как в случае назначения медленным метаболизаторам по данному изоферменту системы цитохрома P450). При назначении флуоксетина пациенту, уже получающему лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 , следует предусмотреть необходимость корректировки дозы этих препаратов в сторону ее снижения.

У некоторых пациентов возможно удлинение T1/2 диазепама при одновременном приеме флуоксетина. Сочетанное применение алпразолама и флуоксетина сопровождалось увеличением сывороточных концентраций алпразолама, приводящим к угнетению психомоторной активности.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о возможном лекарственном взаимодействии между нейролептиками и избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина. В частности, наблюдалось увеличение концентраций галоперидола и клозапина у пациентов, получающих в качестве сопутствующей терапии флуоксетин.

Сообщается как о понижении, так и повышении сывороточной концентрации лития при одновременном применении флуоксетина. В последнем случае увеличивается вероятность развития токсических эффектов как нормотимических препаратов, так и избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина. При одновременном приеме препаратов лития и флуоксетина необходимо постоянно контролировать концентрации лития в плазме крови.

Флуоксетин при приеме в дозе 60 мг однократно или в течение 8 дней приводит к незначительному (около 16%) уменьшению клиренса оланзапина и повышению значения Сmax.

У пациентов, получающих фиксированные дозы фенитоина и карбамазепина, отмечался подъем их плазменных концентраций с развитием клинических проявлений токсических эффектов, при добавлении флуоксетина в качестве сопутствующей терапии.

В исследовании in vivo показано, что однократное введение терфенадина (субстрат CYP3A4 ) на фоне терапии флуоксетином не сопровождается повышением сывороточных концентраций терфенадина.

В ходе исследований in vitro были получены данные, свидетельствующие о том, что кетоконазол - эффективный ингибитор изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 - по крайней мере в 100 раз активнее, чем флуоксетин и норфлуоксетин препятствует метаболизму субстратов CYP3A4 (таких как астемизол, цизаприд, мидазолам). Таким образом, ингибирующая способность флуоксетина по отношению к изоферменту системы цитохрома P450 CYP3A4 не является клинически значимой.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, возбуждение, беспокойство, гипомания, судороги, большие эпилептические припадки. Описано два летальных исхода от острой передозировки флуоксетина (в комбинации с мапротилином, кодеином, темазепамом).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, сорбита, мониторирование ЭКГ , симптоматическая и поддерживающая терапия, при судорогах — диазепам. Специфического антидота нет. Форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, переливание крови неэффективны.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Флуоксетин

С осторожностью назначать в пожилом возрасте, при сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточности функции печени и/или почек. Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее велик риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. При лечении пациентов с низкой массой тела следует учитывать анорексигенные свойства флуоксетина. При проведении электросудорожной терапии на фоне приема флуоксетина возможны продолжительные эпилептические припадки. Интервал между отменой ингибиторов МАО и началом приема флуоксетина должен быть более 2 нед , а между отменой флуоксетина и приемом ингибиторов МАО — не менее 5 нед .

С осторожностью применять водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время лечения следует избегать приема алкоголя.

Использование флуоксетина у пациентов старшего возраста

Клинические исследования, включавшие 687 пациентов старше 65 лет и 93 пациента старше 75 лет, продемонстрировали эффективность применения флуоксетина у этих пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности флуоксетина между этой возрастной группой пациентов и молодыми больными. Согласно данным, полученным в ходе клинического применения препарата, ответная реакция на терапию флуоксетином у больных старшего возраста и молодых пациентов не отличалась. Несмотря на это, следует учитывать возможную повышенную чувствительность к препарату у некоторых пациентов старшей возрастной группы. Применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), а также СИОЗС , в том числе и флуоксетина, ассоциировано со случаями развития у пожилых пациентов клинически значимой гипонатриемии, риск развития которой исходно может быть выше у данной группы пациентов.