Респираторная поддержка при септическом шоке

В.А. Аксенов, анестезиолог-реаниматолог высшей квалификационной категории, специалист по лечебно-профилактической работе, медицинская служба "Оренбурггазпрома"
Главные события в области реаниматологии и интенсивной терапии за период 2000—2001 года

Важнейшими достижениями в области интенсивной терапии за 2000 г. и первую половину 2001 г. стали результаты исследований в области иммунотерапии тяжелого сепсиса и септического шока 1 , а также стратегии искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при остром повреждении легких (ОПЛ) и респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ). В области реаниматологии основным событием в 2000 г. стала публикация новых международных практических рекомендаций по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологии.

Иммунотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

Ежегодно только в США регистрируются около 750 000 случаев сепсиса, из которых около 225 000 заканчиваются смертью. Сепсис является основной причиной смерти больных в некардиологических отделениях интенсивной терапии, а затраты на его лечение в США оцениваются в 15 млрд долларов в год. Несмотря на огромные затраты на лечение и интенсивные исследования в этой области, уровень смертности от сепсиса остается высоким, составляя от 20 до 70% в зависимости от тяжести течения. При этом сохраняется тенденция к росту заболеваемости сепсисом, что обусловлено более широким применением новых медицинских технологий (использование инвазивных методик и устройств, агрессивная химио- и лучевая терапия, активное применение иммуносупрессивных препаратов), увеличением числа случаев устойчивости к антибиотикам и больничных инфекций, а также старением населения в США и Европе.

Существовавшая в течение длительного времени концепция, согласно которой главными причинами, и, соответственно, объектами терапевтического воздействия при сепсисе являлись инфекционные агенты и продукты их жизнедеятельности (такие как эндотоксины) оказалась недостаточно состоятельной. Кроме того, результаты клинических испытаний предлагаемых новых методов лечения больных с тяжелым сепсисом и (или) септическим шоком в рамках этой концепции оказались разочаровывающими. Так, РКИ методов, действие которых направлено на нейтрализацию эндотоксинов (как неспецифические, например внутривенные иммуноглобулины, так и специфические, например антитела к различным компонентам эндотоксинов), не выявили их преимуществ перед другими способами лечения. Применение экстракорпоральных методов, используемых с целью элиминации эндотоксинов (плазмаферез, гемосорбция), также не влияло на клинически значимые исходы тяжелого сепсиса. В настоящее время применение этих методов не рекомендуется при этом состоянии, за исключением гемофильтрации при острой почечной недостаточности у больных с тяжелым сепсисом. Кроме того, все чаще причиной тяжелого сепсиса становятся инфекции, вызываемые грамположительными микроорганизмами, а также грибами и вирусами, которые не продуцируют эндотоксины. Результаты научных исследований, выполненные за последние десятилетия, позволили сформировать общепринятое к настоящему времени представление о том, что существенный вклад в развитие полиорганных нарушений при тяжелом сепсисе и (или) септическом шоке и сохранение высокой смертности вносит избыточная системная воспалительная реакция организма, или синдром системной воспалительной реакции (ССВР). С целью снижения неадекватной воспалительной реакции в разное время предпринимались попытки воздействия на различные ее компоненты методами иммуноте рапии. В качестве "виновника" и объекта иммунологического воздействия рассматривались различные провоспалительные медиаторы — комплемент, фактор активации тромбоцитов, продукты циклооксигеназы, интерлейкины и пр., однако существенного прогресса добиться не удавалось. Лишь в 2000—2001 гг. были представлены результаты клинических испытаний двух препаратов для лечения сепсиса. Применение по крайней мере одного из них — рекомбинантного активированного протеина С человека — рассматривается как долгожданный прорыв и наиболее важное событие за последние 15 лет в области исследований тяжелого сепсиса и (или) септического шока и имеет серьезные шансы стать стандартным методом лечения больных с тяжелым сепсисом.

Результаты клинического испытания второго препарата —высокоспецифичных моноклональных антител к фактору некроза опухолей (ФНО) человека — хотя и свидетельствовали о менее значительном снижении смертности от тяжелого сепсиса среди всех больных группы лечения, подтвердили возможность выделения подгруппы больных, у которых он может быть более эффективным.

Клиническое испытание активированного протеина С человека

Принципиальная новизна активированного протеина С человека (АПС) заключается в том, что это впервые полученное средство воздействия на патогенетическое звено, которое связывает воспалительные и коагулопатические механизмы развития сепсиса и играет существенную роль в патогенезе органных поражений при сепсисе.

1 Тяжелый сепсис — сепсис, сопровождающийся развитием органной дисфункции или недостаточности. Септический шок — тяжелый сепсис, сопровождающийся развитием артериальной гипотонии.

АПС является компонентом естественной антикоагулянтной системы и представляет собой антитромботическую протеазу с выраженными противовоспалительными свойствами. АПС инактивирует факторы свертывания Va и VIIIa, блокирует образование тромбина, нейтрализует ингибитор активатора плазминогена человека, тип 1 и повышает уровень тканевого активатора плазминогена. Применение АПС приводит к снижению содержания в плазме D-димеров, что также свидетельствует об уменьшении выраженности прокоагулянтных проявлений сепсиса. Кроме того, АПС оказывает прямое противовоспалительное действие, которое проявляется в снижении продукции цитокинов, в частности интерлейкина-6, и подавлении прикрепления лейкоцитов к эндотелию. Непрямой противовоспалительный эффект АПС реализуется через подавление образования тромбина. АПС также снижает продукцию моноцитами ФНО. Имеются несколько причин, по которым можно было ожидать положительный эффект от применения АПС при тяжелом сепсисе: 1) дефицит протеина С наблюдается более чем у 85% больных с тяжелым сепсисом; 2) дефицит протеина С коррелирует с неблагоприятными клиническими исходами, такими как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и полиогранная недостаточность; 3) протеин C является маркером сепсиса, а его уровень и дефицит коррелируют с тяжестью течения заболевания; 4) заместительная терапия АПС улучшает исходы у больных с сепсисом и сопутствующими ему состояниями.

Теоретическое обоснование возможности применения АПС при тяжелом сепсисе и (или) септическом шоке, а также положительные результаты доклинических исследований создали предпосылки для организации крупного международного многоцентрового двойного слепого клинического рандомизированного плацебо-контролируемого испытания PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) [1]. Оно представляло собой III фазу клинических испытаний препарата зовант (активированный дротрекогин альфа) — рекомбинантного АПС (р-АПС), разработанного фармацевтической компанией "Eli Lilly". В испытание были включены 1690 больных с тяжелым сепсисом из 164 клинических центров 11 стран, которые были рандомизированы либо в группу АПС (р-АПС в виде непрерывной 96-часовой инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч), либо контрольную группу (инфузии плацебо по аналогичной схеме). Критериями включения в испытание были следующие:

1. Наличие 3 признаков ССВР и более:

— температура тела ниже 36° C или выше 38° C;

— тахикардия 90 в 1 мин;

— одышка более 20 в 1 мин., PaCO₂ менее 32 мм рт. ст. или необходимость проведения ИВЛ;

— лейкопения менее 4·10 9 /л или лейкоцитоз более 12·10 9 /л, или наличие 10% незрелых форм лейкоцитов.

2. Недостаточность по крайней мере одного органа или системы, вызванная сепсисом:

— органов кроветворения (угнетение гемопоэза);

3. Подтвержденное или предполагаемое наличие инфекции:

— наличие лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме стерильны;

— наличие перфорированных внутренних органов;

— клинические и рентгенологические признаки пневмонии;

— наличие клинического синдрома, с высокой вероятностью свидетельствующего о наличии инфекции.

В испытание не включались больные с риском развития кровотечения, обширными травмами, тромбоцитопениями 9 /л, заболеваниями центральной нервной системы, а также получавшие препараты, несовместимые с АПС.

На момент начала применения АПС 70% больных были в состоянии септического шока и 75% находились на ИВЛ, у 90% больных был выявлен дефицит протеина С. В качестве основного критерия оценки эффективности исследуемого препарата рассматривали смертность от всех причин в течение 28 дней.

Испытание PROWESS было прекращено досрочно после включения в него 1690 больных (850 в группу АПС и 840 в группу плацебо) в связи с получением достаточных доказательств эффективности АПС. Смертность в течение 28 дней в группе плацебо составила 30,8%, в то время как в группе АПС — 24,7%; т.е. снижение абсолютного риска (САР) смерти в 28-дневный период в группе больных АПС было равно 6,1% (p=0,005). Снижение относительного риска (СОР) смерти в группе АПС составило 19,4% при 95% доверительном интервале — ДИ — от 6,6 до 30,5%. Было выявлено, что применение АПС сопровождалось некоторым увеличением риска развития геморрагических осложнений: частота возникновения тяжелых кровотечений равнялась 3,5% в группе АПС и 2% — в контрольной группе (p=0,06). Число больных, которых необходимо лечить, чтобы спасти одну дополнительную жизнь (ЧБНЛ), в этом исследовании составило 16. Клинический эффект наблюдался независимо от того, был ли у больных дефицит протеина С или нет.

Таким образом, результаты испытания PROWESS позволяют рекомендовать применение АПС у больных, отвечающих критериям включения в это испытание, в том числе при наличии шока, ацидоза, олигурии и гипоксемии. АПС не следует применять у больных с сепсисом средней тяжести без органных расстройств.

Клиническое испытание афелимомаба

В ходе многочисленных исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, было установлено, что степень повышения содержания ФНО-a в плазме больных сепсисом коррелирует как с уровнем смертности, так и с худшими клиническими исходами. Кроме того, содержание ФНО-a повышается при развитии у больных сепсисом ДВС-синдрома. Было также установлено, что на основании определения степени повышения содержания ФНО-a в плазме в ранней стадии септического шока можно выделять больных с повышенным риском развития неблагоприятного исхода.

Все это позволяло предполагать, что нейтрализация ФНО-a с помощью моноклональных антител может быть перспективным и многообещающим методом лечения больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Результаты доклинических исследований подтверждали предположение о потенциальной возможности клинического применения нейтрализации ФНО-a с помощью иммунотерапии у больных сепсисом. В связи с этим в 90-е годы XX века было проведено огромное количество клинических исследований разного методологического уровня (от небольших предварительных исследований до крупных международных многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний — РКИ), в которых оценивалась эффективность различных препаратов, нейтрализующих ФНО. Однако проведенные исследования так и не позволили однозначно определить степень клинической эффективности этих препаратов у больных сепсисом. Неопределенность и противоречивость результатов этих исследований сейчас объясняется методологическими недочетами при их проведении и недостаточной биологической активностью исследовавшихся препаратов.

Наиболее крупным исследованием в этом направлении стало многоцентровое РКИ MONARCS (The Monoclonal Anti-TNF: A Randomized Clinical Sepsis) [2, 3], в котором оценивалась клиническая эффективность нового нейтрализующего ФНО препарата афелимомаб (Afelimomab, “Knoll Pharmaceuticals”), содержащего высокоспецифичные моноклональные антитела к ФНО человека.

В испытание были включены 2634 больных с септическим шоком и тяжелым сепсисом. В качестве основного критерия оценки эффективности препарата рассматривали смертность в течение 28 дней. На момент включения в исследование больные на основе качественного теста с индикаторными полосками (SEPTEST) были распределены на подгруппы по уровню повышения интерлейкина-6 (ИЛ-6) плазмы, продукция которого индуцируется ФНО. Больные как с положительным (уровень ИЛ-6 >1000 пг/мл; n=998), так и с отрицательным (уровень ИЛ-6

1. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699—709.

2. Panacek E., Marshall J.C., Fischkoff S., et al. Neutralization of TNF by a monoclonal antibody improves survival and reduces organ dysfunction in human sepsis. Results of the MONARCS trial. Chest 2000;118 (4 suppl):88S.

3. Panacek E. New directions in severe sepsis research, including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade. Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine; February 10—14, 2001; San Francisco, California.

4. The ARDS Network Investigators. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000;342:1301—8.

5. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818—24.

6. Stewart T.E., Meade M.O., Cook D.J., et al. Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome. Pressure- and Volume-Limited Ventilation Strategy Group. N Engl J Med 1998;338:355—61.

7. Amato M.B.P., Barbas C.S., Medeiros D.M., et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:347—54.

8. Brochard L., Roudot-Thoraval F., Roupie E., et al. Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trial Group on Tidal Volume Reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1831—8.

9. Brower R.G., Shanholtz C.B., Fessler H.E., et al. Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999;27:1661—3.

10. American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR). Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. An international consensus on science. Circulation 2000; 102(Suppl I):I-1—I-384.

11. Handley A. J., Monsieurs K.G., Bossaert L.L. European Resuscitation Council Guidelines 2000 for Adult Basic Life Support; A statement from the Basic Life Support and Automated External Defibrillation Working Group and approved by the Executive Committee of the European Resuscitation Council; Resuscitation 48 (2001) 199—205.

12. de Latorre F., Nolan J., Robertson C., Chamberlain D., Baskett P. European Resuscitation Council Guidelines 2000 for Adult Advanced Life Support; A statement from the Advanced Life Support Working Group and approved by the Executive Committee of the European Resuscitation Council; Resuscitation 48 (2001) 211—221.

13. Mosesso V.N. Jr., Davis E.A., Auble T.E., Paris P.M., Yealy D.M. Use of automated external defibrillators by police officers for treatment of out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med 1998;322:200—7.

14. Bahr J., Klingler H., Panzer W., Rode H., Kettler D. Skills of lay people in checking the carotid pulse. Resuscitation 1997;35:23—6.

15. Eberle B., Dick W.F., Schneider T., Wisser G., Doetsch S., Tzanova I. Checking the carotid pulse: diagnostic accuracy of first responders in patients with and without a pulse. Resuscitation 1996;33:107—16.

16. Assar D., Chamberlain D., Colquhoun M., Donnelly P., Handley A.J., Leaves S., Kern K.B. Randomised controlled trials of staged teaching for basic life support. 1. Skill acquisition at bronze stage. Resuscitation 2000;45:7—15.

17. Van Hoeyweghen R.J., Bossaert L.L., Mullie A., Calle P., Martens P., Buylaert W.A., Delooz H.. Quality and efficiency of bystander CPR. Belgian Cerebral Resuscitation 1993;26:47—52.

18. Locke C.J., Berg R.A., Sanders A.B., Davis M.F., Milander M.M., Kern K.B., Ewy G.A. Bystander cardiopulmonary resuscitation: concerns about mouth-to-mouth contact. Arch Intern Med 1995;155:938—43.

19. Brenner B.E., Kauffman J. Reluctance of internists and medical nurses to perform mouth-to-mouth resuscitation. Arch Intern Med 1993; 153:1763—9.

20. Brenner B., Stark B., Kauffman J. The reluctance of house staff to perform mouth-to-mouth resuscitation in the inpatient setting: what are the considerations? Resuscitation 1994;28:185—93.

21. Brenner B., Kauffman J., Sachter J.J. Comparison of the reluctance of house staff of metropolitan and suburban hospitals to perform mouth-to-mouth resuscitation. Resuscitation 1996;32:5—12.

22. Berg R.A., Kern K.B., Hilwig R.W., Berg M.D., Sanders A.B., Otto C.W., Ewy G.A. Assisted ventilation does not improve outcome in a porcine model of single-rescuer bystander cardiopulmonary resuscitation. Circulation 1997;95:1635—41.

23. Bossaert L., Vanhoeyweghen R., Belgian Cerebral Resuscitation Study Group. Bystanders cardiopulmonary resuscitation (CPR) in out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 1989;17(suppl):S55—S69.

24. Hallstrom A., Cobb L., Johnson E., Copass M. Cardiopulmonary resuscitation by chest compression alone or with mouth-to-mouth ventilation. N Engl J Med 2000; 342:1546—53.

Сепсис и в настоящее время остается первостепенной медицинской проблемой и одной из ведущих причин смертности, несмотря на различные открытия в патогенезе этого заболевания и новые подходы в лечении. Тяжелым осложнением сепсиса является септический шок.

Септический шок — сложный патофизиологический процесс, возникающий в результате действия экстремального фактора, связанного с прорывом в кровоток возбудителей или их токсинов, что вызывает наряду с повреждением тканей и органов чрезмерное, не-

адекватное напряжение неспецифических механизмов адаптации и сопровождается гипоксией, гипо-перфузией тканей, глубокими расстройствами обмена.

В литературе септический шок принято обозначать как инфекци-онно-токсический, бактериотокси-ческий или эндотоксический. Тем самым подчеркивается, что данный вид шока развивается только при ге-нерализованных инфекциях, протекающих с массивной бактериемией, интенсивным распадом бактериальных клеток и высвобождением эндотоксинов, нарушающих регуля-

цию объема сосудистого русла. Септический шок может развиваться не только при бактериальных, но и при вирусных инфекциях, инвазиях простейшими, грибковом сепсисе и др.

Развитие внутрибольничного сепсиса и септического шока может быть обусловлено различными факторами. Вероятность инфицирова-ния и риск развития септического шока несут с собой некоторые диагностические и лечебные процедуры, загрязнение внутривенных сред. Большой процент септических состояний обусловлен послеоперационными осложнениями. Повышенной вероятности развития сепсиса могут способствовать некоторые неотложные состояния, например панкреатит, жировая эмболия, геморрагический шок, ишемия и различные формы травм, сопровождающиеся повреждением тканей. Хронические заболевания, осложненные изменениями в иммунной системе, могут увеличить риск развития генерализованной инфекции.

В этиологии септического шока чаще всего преобладает грамотрица-тельная инфекция (65—70 % случаев), но он может развиться и при

сепсисе, вызванном грамположи-теднцшми бактериями.

Достижения в области молекулярной биологии и иммунологии предоставили возможность понять многие патогенетические механизмы развития септического шока. В настоящее время доказано, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной многочисленных патологических сдвигов, характерных для сепсиса. Скорее всего, они возникают как результат ответной реакции организма на инфекцию и некоторые другие факторы. Этот ответ обусловлен усилением действия различных эндогенных молекулярных веществ, которые запускают патогенез сепсиса. Если при нормальном состоянии подобные молекулярные реакции можно расценить как реакции приспособления или адаптации, то во время сепсиса их чрезмерная активация носит повреждающий характер. Известно, что некоторые из этих активных молекул могут высвобождаться непосредственно на эндоте-лиальной мембране органа-мишени, приводя к поражению эндотелия, и вызывать дисфункцию органа.

Некоторые известные медиаторы повреждения эндотелия, вовлекаемые в септические реакции, представлены ниже:

• интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8);

• фактор активации тромбоцитов (PAF);

• лейкотриены (В4, С4, D4, Е4);

Наряду с вышеперечисленными медиаторами повреждения эндотелия в патогенез сепсиса и септического шока вовлекается много других эндогенных и экзогенных медиаторов, которые становятся слагаемыми воспалительного ответа.

Потенциальные медиаторы септического воспалительного ответа:

• экзотоксин, части клеточной стенки грамотрицательной бактерии;

• комплемент, продукты метаболизма арахидоновой кислоты;

• полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты;

• гистамин, клеточные адгезивные молекулы;

• каскад коагуляции, фибриноли-тическая система;

• токсичные метаболиты кислорода и другие свободные радикалы;

• калликреин-кининовая система, катехоламины, стрессовые гормоны.

Нарушения гемодинамики и транспорта кислорода при септическом шоке занимают одно из центральных мест и отличаются боль-

шой сложностью. Некоторые исследователи утверждают, что одновременное и разнонаправленное действие этиологических и патогенетических факторов при септическом шоке приводит к нарушению распределения кровотока и органной перфузии даже на фоне нормального АД и высокого CB [Гель-фанд Б.Р., 1985]. На первый план при шоке выступают именно нарушения микроциркуляции, а артериальная гипотензия является поздним симптомом септического шока. Выделяют два основных синдрома расстройств кровообращения, которые характеризуют стадии развития септического шока, — гипердинамический и гиподинамический. Для ранней стадии септического шока, сопровождающегося цирку-ляторной гипердинамией, как правило, характерно снижение ОПСС с рефлекторно обусловленным (с ба-рорецепторов) увеличением CB и работы сердца. Это, возможно, связано с прямым влиянием быстро накапливающейся бактериальной флоры и эндотоксинов на сердечнососудистую систему и клеточный метаболизм [Archer L.T., 1985; Weil M.H., Nishijama H., 1987]. Причинами снижения периферической сосудистой резистентности являются открытие низкорезистентных ар-териовенозных шунтов и непосредственный сброс крови через них. При этом значительно увеличиваются потребление кислорода и индекс его доставки, в то время как экстракция кислорода находится в пределах нормы. Дальнейшая манифестация септического шока также характеризуется значительными изменениями в симпатико-адренало-вой, гипофизарно-надпочечнико-вой, калликреин-кининовой и других системах регуляции гомеостаза. Для следующей стадии септического шока характерны гипердинамический режим кровообращения и нарушения транспорта кислорода. В этой стадии шока сохраняется

повышенная производительность сердца: существенно увеличена работа левого желудочка, однако СИ лишь незначительно превышает норму. В результате преобладания активности норадреналина, а-адре-номиметическое действие которого способствует вазоконстрикции, повышается ОПСС. Неизбежным следствием этого является развивающаяся тканевая гипоксия. Снижаются потребление кислорода и индекс его доставки тканям, существенно увеличивается экстракция кислорода. Развивается блокада утилизации кислорода на субклеточном уровне с накоплением лак-тата.

В поздних стадиях развития септического шока, несмотря на продолжительную вазоконстрикцию и перераспределение крови на периферии, наблюдается снижение преднагрузки, объясняемое опустошением капиллярного функционирующего русла и, главное, жидкостной экстравазацией. Этим и определяется развитие вторичного гипово-лемического синдрома. На основе депрессии миокарда и гиповолемии формируется гиподинамический синдром. Стадия гиподинамическо-го режима кровообращения характеризуется низкими показателями CB, доставки и потребления кислорода на фоне повышенной экстракции последнего. Экстракция кислорода резко падает в терминальной стадии шока. Значительное повышение экстракции кислорода на фоне снижения его доставки и потребления обусловлено не только перфузион-ной недостаточностью и гипоксе-мией, но и значительным нарушением клеточного метаболизма и утилизации кислорода [Rackov E.С. et al., 1988; Gutierrez G., 1991]. Компенсаторная вазоконстрикция с повышением общего сосудистого сопротивления может наблюдаться также и в гиподинамической фазе септического шока. Значительное повышение легочного сосудистого

сопротивления и легочная гипер-тензия становятся дополнительными факторами прогрессирования миокардиальной недостаточности.

Установлено, что детерминирующим фактором в специфике нарушений гемодинамики при септическом шоке являются не особенности микрофлоры, а системная реакция организма больного, в которой большую роль играет повреждение иммунной системы [Balk R. et al., 1989; Shapiro L. et al., 1993]. Гипер-и гиподинамические синдромы как при грамположительной, так и при грамотрицательной бактериемии наблюдаются практически с одинаковой частотой.

Следует подчеркнуть, что при септическом шоке раньше всего повреждается главный орган-мишень — легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия медиаторами и факторами воспаления, что увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, приводит к их микроэмбо-лизации и капиллярной дилатации [Боун Р., 1995; Shapiro L. et al., 1993]. Изменения проницаемости клеточной мембраны могут вести к трансмембранному потоку низкомолекулярных веществ и макроионов, что сопровождается нарушением функции клеток. Таким образом, развивается интерстициальный отек легких.

Как только возникает повреждение эндотелия, в органах и тканях, являющихся мишенью, увеличивается вероятность развития полиорганной недостаточности. За дисфункцией легких могут последовать сначала печеночная, затем почечная недостаточность, что и формирует СПОН [Гологорский В.А. и др., 1985; Gates D.M., 1994]. По мере развития СПОН каждый из органов оказывается не в состоянии адекватно функционировать, поэтому появляются новые факторы повреждающего воздействия на другие органы и системы организма.

В патогенезе септического шока важнейшим звеном служат расстройства микроциркуляции. Они обусловлены не только вазокон-стрикцией, но и значительным ухудшением агрегатного состояния крови с нарушением ее реологических свойств и развитием синдрома ДВС крови или тромбогеморраги-ческого синдрома [Чиркова Л.Д. и др., 1986; Thijs L.G. et al., 1993]. Септический шок приводит к расстройствам всех метаболических систем. Нарушаются углеводный, белковый, жировой обмен, резко угнетается утилизация нормальных источников энергии — глюкозы и жирных кислот. При этом возникает резко выраженный катаболизм мышечного белка. В целом обмен веществ сдвигается на анаэробный путь [Сегга F., 1987].

Таким образом, в основе патогенеза септического шока лежат глубокие и прогрессирующие расстройства гуморальной регуляции, метаболизма, гемодинамики и транспорта кислорода. Взаимосвязь этих нарушений может привести к формированию порочного круга с полным истощением адаптационных возможностей организма. Предотвращение развития этого порочного круга и является основной задачей ИТ больных с септическим шоком.

Клиническая картина. Изменения функций жизненно важных органов под влиянием повреждающих факторов септического шока формируют динамический патологический процесс, характеризующийся нарушениями функций ЦНС, легочного газообмена, периферического и центрального кровообращения, а в последующем и органными повреждениями.

Прорыв инфекта из очага воспаления или поступление эндотоксина в кровоток запускают первичный механизм септического шока — пи-рогенное действие инфекта, прежде всего эндотоксина. Гипертермия выше 38—39 0 C, потрясающий оз-

здать возможность детоксикации и удаления токсичных метаболитов. Для того чтобы поддержать адекватность перфузии тканей и избежать анаэробного окисления, больным необходим более высокий уровень доставки кислорода (15 мл/мин-кг вместо 8—10 мл/мин-кг в норме). Однако в этой стадии септического шока даже повышенный сердечный выброс (СИ 4,3—4,6 л/мин-м 2 ) не обеспечивает необходимой потребности в кислороде.

Нередко гемодинамические и дыхательные изменения сочетаются с отчетливыми нарушениями деятельности пищеварительного тракта: диспепсические расстройства, боли (особенно в верхней части живота), понос, которые можно объяснить особенностями метаболизма серото-нина, начальными изменениями кровотока в зоне чревных сосудов и активацией центральных механизмов тошноты и рвоты. В этой фазе септического шока отмечается снижение диуреза, иногда достигающее уровня олигурии (мочеотделение менее 25 мл/ч).

Озноб и гипертермия сменяются снижением температуры тела, нередко с ее критическим падением до субнормальных цифр. Кожная температура дистальных отделов конечностей даже на ощупь значительно ниже обычной. Снижение температуры тела сочетается с отчетливой вегетативной реакцией в виде проливного пота. Холодные, бледно-цианотичные влажные кисти и стопы — это один из патогномонич-ных симптомов неблагоприятного течения генерализованной инфекции. Одновременно выявляются относительные признаки уменьшения венозного возврата в виде запусте-вания периферической венозной подкожной сети. Частый, 130—160 в минуту, слабого наполнения, иногда аритмичный пульс сочетается с критическим снижением системного АД, нередко с малой пульсовой амплитудой.

Наиболее ранним и четким признаком органного поражения является прогрессирующее нарушение функций почек с такими тяжелыми симптомами, как азотемия и нарастающая олигоанурия (диурез менее 10 мл/ч).

Поражения ЖКТ проявляются в виде динамической кишечной непроходимости и желудочно-кишечных кровотечений, которые в клинике септического шока могут превалировать даже в тех случаях, когда он не перитонеального генеза. Поражение печени характеризуется появлением желтухи и гипербилируби-немией.

Принято считать, что снабжение организма кислородом бывает достаточно адекватным при концентрации гемоглобина >100 г/л, SaO₂>90 % и СИ > 2,2 л/мин-м 2 [Bi-hari D.J., Tinker J., 1983]. Тем не менее у больных с выраженным перераспределением периферического кровотока и периферическим шунтированием кислородное снабжение даже при этих показателях может быть неадекватным, в резуль-

тате чего развивается гипоксия с высоким кислородным долгом, что характерно для гиподинамической стадии септического шока. Высокое потребление тканями кислорода в сочетании с его низким транспортом свидетельствует о возможности неблагоприятного исхода, тогда как повышенное потребление кислорода в сочетании с повышением его транспорта является признаком, благоприятным почти для всех вариантов шока.

Большинство клиницистов считают, что основными объективными диагностическими критериями сепсиса являются изменения периферической крови и метаболические расстройства.

ЛИИ _ ( с + 2П +зю + 4Ми )' ( Пл + !) (Мо + Ли)-(Э+1)

где С — сегментоядерные нейтро-филы, Π — палочкоядерные, Ю — юные, Ми — миелоциты; Пл — плазматические клетки, Mo — моноциты, Ли — лимфоциты, Э — эозинофилы.

Нормальная величина индекса колеблется в пределах 1. Повышение ЛИИ до 4—9 свидетельствует о значительном бактериальном компоненте эндогенной интоксикации, тогда как умеренное повышение индекса до 2—3 указывает на ограничение инфекционного процесса или на преимущественный тканевый распад. Лейкопения с высоким ЛИИ является всегда тревожным симптомом септического шока.

В поздней стадии септического шока при гематологических исследованиях, как правило, выявляется умеренная анемия (Hb 90—100 г/л), гиперлейкоцитоз до 40,0-10 9 /л и выше с предельным возрастанием ЛИИ до 20 и более. Иногда увеличивается количество эозинофилов, что уменьшает ЛИИ, несмотря на отчетливый сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону незрелых форм нейтрофилов. Может наблюдаться лейкопения с отсутствием нейтро-фильного сдвига. При оценке лейкоцитарной реакции необходимо обращать внимание на снижение абсолютной концентрации лимфоцитов, которое может быть в 10 раз и более ниже нормальной величины.

Среди данных стандартного лабораторного контроля заслуживают внимания показатели, характеризующие состояние метаболического гомеостаза. Наиболее распространена диагностика метаболических расстройств на основании контроля сдвигов КОС, газов крови и оценки концентрации лактата в крови. Как правило, характер и форма расстройств КОС, а также уровень лактата зависят от тяжести и стадии развития шока. Достаточно выражена корреляция между концентрациями лактата и эндотоксина в

крови, особенно при септическом шоке.

При исследовании КОС крови на ранних стадиях септического шока нередко определяется компенсированный или субкомпенсированный метаболический ацидоз на фоне ги-покапнии и высокого уровня лакта-та, концентрация которого достигает 2 ммоль/л и более. В ранней стадии септициемии наиболее характерен временный респираторный алкалоз. У некоторых больных отмечается метаболический алкалоз. В поздних стадиях развития септического шока метаболический ацидоз становится некомпенсированным и по дефициту оснований нередко превышает 10 ммоль/л. Уровень лактат-ациде-мии достигает 3—4 ммоль/л и более и является критерием обратимости септического шока. Как правило, определяются существенное снижение PaO₂, SaO₂ и, следовательно, уменьшение кислородной емкости крови. Следует подчеркнуть, что выраженность ацидоза в значительной степени коррелирует с прогнозом.

В диагностике и лечении септического шока становится все более и более необходимым динамическое определение показателей ЦГ (MOC, УО, СИ, ОПСС и др.) и транспорта кислорода (a—V — разница по кислороду, CaO₂, PaO₂, SaO₂), которые позволяют оценить и установить стадию шока и компенсаторные резервы организма. СИ в сочетании с другими показателями, характеризующими особенности транспорта кислорода в организме и тканевый обмен, служат критериями не только эффективности кислородного обеспечения, но и позволяют ориентироваться в прогнозе септического шока и выборе основного направления ИТ расстройств кровообращения при внешне одинаковых проявлениях этого патологического процесса — гипотензии и низком темпе диуреза.

Кроме функционального исследования, диагностика включает вы-

явление этиологического фактора — определение возбудителя и изучение его чувствительности к антибактериальным препаратам. Показано бактериологическое исследование крови, мочи, раневого экссудата и др. С помощью биологических тестов исследуют выраженность эндотоксинемии. В клиниках проводят диагностику иммунной недостаточности на основании общих тестов: определение T- и В-лимфоцитов, бласттрансформа-ции, уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Диагностические критерии септического шока:

• наличие гипертермии (температура тела выше 38—39 0 C) и ознобов. У пациентов пожилого возраста парадоксальная гипотермия (температура тела ниже 36 0 C);

• нейропсихические расстройства (дезориентация, эйфория, возбуждение, сопор);

• гипер- или гиподинамический синдром нарушения кровообращения. Клинические проявления: тахикардия (ЧСС более 100—120 в минуту), систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. или его снижение на 40 мм рт.ст. и более от среднего в отсутствие других причин гипотензии;

• расстройства микроциркуляции (холодные, бледные, иногда слегка или интенсивно-желтушные кожные покровы);

• тахипноэ и гипоксемия (ЧД более 20 в минуту или PaCO₂ менее 32 мм рт.ст., акроцианоз);

• олигоанурия — мочеотделение менее 30 мл/ч (или необходимость применения диуретиков для поддержания достаточного диуреза);

• число лейкоцитов >12,0-10 9 /л, 9 /л или незрелые формы более 10 %, лейкоцитарный индекс интоксикации более 9—10;