Ядерному белку ebna-1 p72 паст инфекция lgg

Эпштейн – Барр вирусная инфекция (ЭБВИ), является одним из самых распространенных заболеваний человека. По данным ВОЗ вирусом Эпштейн – Барр инфицировано около 55–60 % детей раннего возраста (до 3х лет), подавляющее большинство взрослого населения планеты (90–98 %) имеют антитела к ВЭБ.

Заболеваемость в разных странах мира колеблется от 3-5 до 45 случаев на 100 тыс. населения и является довольно высоким показателем. ЭБВИ относится к группе неуправляемых инфекций, при которых нет специфической профилактики (вакцинации), что, безусловно, влияет на уровень заболеваемости 3.

Эпштейн – Барр вирусная инфекция – острое или хроническое инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусом Эпштейн – Барр из семейства герпетических вирусов (Herpesviridae), обладающим излюбленной особенностью поражения лимфоретикулярной и иммунной систем организма.

При первичном заражении после активного увеличения количества вирионов в эпителиальной ткани они попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большое количество их помимо слюнных желез обнаруживается также в клетках шейки матки, печени и селезёнки. Главной мишенью их становятся В-лимфоциты, клетки иммунной системы.

Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение клеток, а наоборот – стимулирует их клонирование. В результате в острой фазе заражения количество лимфоцитов лавинообразно увеличивается, они заполняют лимфатические узлы, вызывая их набухание и уплотнение.

Поскольку В-лимфоциты сами по себе являются защитными клетками организма, заражение их вирусом приводит к подрыву иммунитета. Однако сами заражённые лимфоциты достаточно быстро и эффективно уничтожаются клеточными системами защиты — Т-лимфоцитами, Т-супрессорами и NK-лимфоцитами. При этом сами эти типы клеток вирусом Эпштейна – Барр не поражаются, и потому в любом случае играют важную роль в борьбе с вирусом. Однако при иммунодефиците их количество столь мало, что сдержать развитие инфекции они не могут.

Хроническая ВЭБ-инфекция формируется не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции, а при отсутствии острого мононуклеоза в анамнезе – через 6 и более месяцев после инфицирования. Нередко латентная форма инфекции при снижении иммунитета переходит в хроническую инфекцию.

Хроническая ВЭБ инфекция может протекать в виде: хронической активной ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с ВЭБ, атипичных форм ВЭБ (рецидивирующие бактериальные, грибковые и другие инфекции пищеварительной системы, дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек) 5.

Хроническая активная ВЭБ-инфекция характеризуется длительным течением и частыми рецидивами. Больных беспокоит слабость, повышенная утомляемость, чрезмерная потливость, длительная небольшая температура до 37,2–37,5°, кожные высыпания, иногда суставной синдром, боли в мышцах туловища и конечностей, тяжесть в правом подреберье, чувство дискомфорта в области горла, небольшой кашель и заложенность в носу, у некоторых пациентов неврологические расстройства – беспричинные головные боли, нарушения памяти, нарушения сна. Нередко пациенты жалуются на увеличение одного или группы лимфоузлов, возможно увеличение внутренних органов (селезенка и печень) 4. Наряду с такими жалобами при расспросе больного выясняется наличие в последнее время частых простудных инфекций, грибковых заболеваний, присоединение других герпетических болезней (например, простой герпес на губах).

Цель исследования: изучить особенности иммунитета у детей с хроническим течением ( cубфебрилитет неясного генеза) инфекции вируса Эпштейна – Барр.

Материалы и методы

Была обследована группа детей (n=10) в возрасте от 5 до 10 лет с субфебрилитетом неясного генеза и проявлениями герпеса на губах с положительным ИФА на вирус Эпштейна – Барр (IgG-VCAв высоких титрах, IgG-EBNA,IgG-EA) и положительным ПЦР на ВЭБ (табл 1). Также была обследована группа здоровых детей (n=10), сравниваемые группы детей сопоставимы по возрасту.

Всем детям проведено обследование иммунного статуса (CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, CD22+, IgA, IgG, IgM, IgE) на базе Национального центра медицины Республики Саха (Якутия).

У всех детей с хроническим течением ЭВБИ отмечалась субфебрильная температура, головная боль, рецидивы ОРВИ, ангин, фарингитов, повышенную потливость, утомляемость, раздражительность.

Определение антител к антигенам вируса Эпштейна – Барр является важным методом диагностики данной инфекции. Наиболее важные в диагностическом плане антитела представлены ниже:

IgM к VCA (к капсидному антигену) – выявляются в крови в первые дни и недели болезни, максимальны к 3-4-й недели заболевания, могут циркулировать до 3х месяцев, а потом их количество снижается до неопределяемой величины и исчезает совсем. Сохранение их более 3х месяцев указывает на затяжное течение болезни. Обнаруживаются у 90–100 % больных с острой ЭБВИ.
IgG к VCA (к капсидному антигену) – появляются в крови спустя 1-2 месяца от начала болезни, затем постепенно снижается и сохраняется на пороговом (низком уровне) пожизненно. Повышение их титра характерно для обострения хронической ЭБВИ.
IgM к EA (к раннему антигену) – появляется в крови в первую неделю заболевания, сохраняется в течение 2–3-х месяцев и исчезает. Обнаруживается у 75–90 % больных. Сохранение в высоких титрах длительной время (более 3–4-х месяцев) тревожно в плане формирования хронической формы ЭБВИ. Появление их при хронической инфекции служит индикатором реактивации. Нередко могут выявляться при первичном инфицировании у носителей ВЭБ.
IgG к ЕA (к раннему антигену) – появляются к 3–4-й недели заболевания, становятся максимальными на 4–6 недели болезни, исчезают через 3–6 месяцев. Появление высоких титров повторно указывает на активацию хронической инфекции.
IgG к NA-1 или EBNA (к нуклеарному или ядерному антигену) – являются поздними, поскольку появляются в крови через 1–3 месяца после начала заболевания. Продолжительное время (до 12 мес.) из титр достаточно высокий, а затем титр снижается и сохраняется на пороговом (низком) уровне пожизненно. Реактивация хронической инфекции или рецидив острой ЭБВИ наблюдается при высоких титрах IgG к NA антигену.

Схемы интерпретации результатов ИФА исследования

Anti-ЕBNA IgG – специфические иммуноглобулины, которые указывают на перенесенную или хроническую инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна – Барр.

Антитела класса IgG к ЯА вируса Эпштейна – Барр, иммуноглобулины класса G к ядерному антигену вируса инфекционного мононуклеоза, anti-ЕBNA класса IgG, IgG-EBNA-антитела.

Синонимы английские

EBV-NA Antibodies, IgG, Antibodies to Epstein-Barr Virus Nuclear Antigen, IgG, EBNA Antibodies, IgG, EBNA-IgG Ab.

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Вирус Эпштейна – Барр относится к вирусам человеческого герпеса 4-й группы. Он склонен поражать В-лимфоциты и вызывает у человека острое заболевание – инфекционный мононуклеоз, а также связан с развитием назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, болезни Ходжкина, волосистой лейкоплакии и В-клеточной лимфомы.

Вирус распространен по всему миру. В некоторых странах до 95 % населения в возрасте 40 лет были ранее инфицированы им и имеют антитела. Инфекция передается со слюной. Пик заболеваемости отмечается в раннем детском возрасте, а также в подростковом периоде.

Через эпителий рта, горла и слюнных желез вирус попадает в кровоток и проникает в В-лимфоциты, стимулируя их размножение. Вследствие этого увеличиваются миндалины, лимфатические узлы, селезенка. При нормальном клеточном иммунитете инфицированные В-лимфоциты и вирус удаляются из крови и симптомы заболевания постепенно исчезают. Вирус Эпштейна – Барр, как и другие герпес-вирусы, способен переходить в латентную инфекцию. Его генетический материал может сохраняться в небольшом количестве В-лимфоцитов и способен к бессимптомной реактивации. При дефектах клеточного иммунитета, ВИЧ, терапии иммуносупрессорами вирус Эпштейна – Барр опасен онкологическими заболеваниями (например, В-клеточной лимфомой, назофарингеальной карциномой).

Во многих случаях первичная инфекция протекает бессимптомно или с умеренно выраженным фарингитом и тонзиллитом. Симптомы инфекционного мононуклеоза проявляются у 35-50 % инфицированных.

Инкубационный период заболевания составляет 4-6 недель. В продромальный период инфекция проявляется болями в мышцах, утомляемостью, общим недомоганием. Затем присоединяются лихорадка, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, селезенки и иногда печени. В некоторых случаях появляется сыпь на руках и туловище. Симптомысохраняются 2-4 недели.

С началом проявления симптомов в крови обнаруживаются атипичные мононуклеары (> 10 % лимфоцитов) и показатели нарушения функции печени.

Основные антигены вируса Эпштейна – Барр, к которым определяются антитела: антиген вирусного капсида (VCA), ранний антиген (ЕA) и ядерный антиген (EBNA).

Антигены EBNA обнаруживаются в ядрах всех клеток, измененных под действием вируса Эпштейна – Барр. Их находят в опухолевых клетках из лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы. Антитела anti-EBNA редко присутствуют в крови во время острой инфекции, их количество увеличивается во время выздоровления от инфекционного мононуклеоза и затем достигает стабильного уровня через 3-12 месяцев. В крови антитела к ядерному антигену вируса обнаруживаются в среднем через 2-4 месяца после заболевания и могут сохраняться всю жизнь.

Отсутствие anti-EBNA при положительных anti-VCA класса IgМ указывает на первичное инфицирование вирусом Эпштейна – Барр. Повышенные титры IgG к капсидному антигену при отсутствии anti-EBNA через 4 недели после первых симптомов заболевания также говорят о первичной инфекции.

При положительном anti-EBNA повышение уровня anti-ЕА может быть связано с обострением латентной инфекции. Однако одновременное присутствие данных иммуноглобулинов в крови не всегда свидетельствует о связи состояния пациента в момент обследования с вирусом Эпштейна – Барр. Это обусловлено тем, что антитела могут выявляться в течение нескольких лет после перенесенной инфекции, а вирус иногда реактивируется без каких-либо симптомов.

Диагностика инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр, не может основываться только на повышенном количестве антител anti-ЕBNA класса IgG, поскольку они могут определяться и у здоровых, но ранее переболевших инфекционным мононуклеозом.

Одновременное определение антител к ранним антигенам, капсидному белку и ядерным антигенам позволяет выявить инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна – Барр, и определить, является ли она текущей, недавней или давно перенесенной.

Для чего используется исследование?

Для диагностики инфекционного мононуклеоза.
Для дифференциальной диагностики заболеваний, симптомы которого схожи с инфекционным мононуклеозом.
Для выявления обострения хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр.
Для мониторинга некоторых онкологических заболеваний (лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы), связанных с вирусом Эпштейна – Барр.

Когда назначается исследование?

При симптомах инфекционного мононуклеоза (боли в горле, увеличении лимфатических узлов, селезенки и печени, лихорадке, быстрой утомляемости).
При подозрении на ранее перенесенный инфекционный мононуклеоз.
При диагностике лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, предположительно связанных с вирусом Эпштейна – Барр.

Что означают результаты?

При положительном результате выдается количественное значение в у.е/мл.

Причины положительного результата:

инфекционный мононуклеоз (в период выздоровления или позже);
перенесенная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна – Барр (более 2-4 месяцев после заболевания);
хроническая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна – Барр;
новообразования, связанные с вирусом Эпштейна – Барр (лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома).

Причины отрицательного результата:

отсутствие вируса Эпштейна – Барр;
инкубационный, продромальный или острый период инфекционного мононуклеоза;
многолетний период после перенесенного инфекционного мононуклеоза;
некоторые иммунодефициты с нарушенным образованием антител.

При сомнительном результате анализ необходимо повторить через 10-14 дней.
При дифференциальной диагностике лимфаденопатии и заболеваний, схожих с инфекционным мононуклеозом, особенно у беременных женщин, рекомендовано исключить токсоплазмоз, цитомегаловирусную инфекцию, ВИЧ и вирус герпеса 6-го типа.
Для определения активности и периода инфекции необходимо одновременно выяснить уровни и других антител к вирусу Эпштейна – Барр.

Кто назначает исследование?

Инфекционист, педиатр, врач общей практики, терапевт, онколог.

Главное меню

В настоящее время в литературе обсуждается вопрос об этиологической роли инфекционных агентов, в частности, вирусов в генезе развития опухолей мочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развития инвазивных и метастатических его форм. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, и диапазон онкологических заболеваний, ассоциированных с ним, постоянно увеличивается: доказано участие ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, волосатой лейкоплакии, рака желудка [1, 2]. В литературе есть указания на выявление лимфоцитов, содержащих ВЭБ, у пациентов с более ранними стадиями опухолевого процесса мочевого пузыря [3, 4].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено обследование и лечение 54 больных (44 мужчины и 10 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст 64,6±9,93), поступивших в урологическое отделение ГКБ №68 и урологическое отделение Коми республиканского онкологического диспансера (КРОД) в большинстве случаев в экстренном порядке в связи с макрогематурией. Всем пациентам выполнены следующие исследования: общий анализ крови и мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, мочевого пузыря, анализ крови на IgG, IgM к герпесу (HSV) I и II типа, цитомегаловирусу (CMV), вирусу Эпштейна–Барр (EBV), ПЦР мочи к вышеуказанным вирусам, соскоб из уретры на выявление вируса папилломы человека (HPV) высокого онкогенного риска, магнитно-резонансная томография (МРТ) по показаниям, рентгенография органов грудной клетки.

В работе использовались общепринятые методы статистической обработки данных – все числовые показатели проверялись на соответствие нормальному закону распределения с помощью критерия Лиллиефорса, определялись средние значения (M), стандартное отклонение (SD), ошибка среднего (m), в работе данные представлены как M ±m, 95% доверительный интервал, частоты (%). Различия между количественными показателями осуществлялась с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок или непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Различия между частотой признаков находились с помощью критерия c2, точного критерия Фишера. Для малых выборок, для случаев частоты равной 0% или 100% использовался t-критерий Стьюдента для частот с поправкой на концевые точки. Для определения связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ Пирсона (r) или Спирмена (R). Статистически значимыми принимались различия при p 0,05). Также в группе пациентов с высокодифференцированным уротелиальным раком уровень антител был выше, чем средний – 11,26±7,51 ед/мл. Однако такие показатели считаются сомнительными по отношению к референсным значениям (положительным считается результат при уровне антител более 40 ед/мл). Ситуация изменяется при анализе иммуноглобулинов G (IgG) к капсидному антигену. Так, среднее значение составило 365±269 ед/мл (положительный результат – более 20 ед/мл), при этом уровень антител при первичном поражении и высокодифференцированных опухолях был несколько выше, чем при рецидивных и низкодифференцированных (372±43,81 ед/мл и 388±233,88 ед/мл по сравнению с 344,85±274,87 ед/мл и 377±50,88 ед/мл соответственно, p>0,05). Данные статистически недостоверны из-за небольшой выборки и неравномерного распределения их в группе. Антитела класса иммуноглобулинов G (IgG) к раннему антигену (early antigen — EA) достигают высокого титра на 3–4-й неделе острой ВЭБ инфекции и исчезают через 2–6 месяцев. Они появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме заболевания. Высокие титры антител к раннему антигену выявляют при хронической ВЭБ инфекции, вызванных вирусом раковых и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитных состояниях [2, 5-9]. У наших пациентов IgEA более 40 ед/мл (положительный) был выявлен у 5 больных с низкодифференцированными опухолями, в одном случае опухоль была рецидивная, у трех был выявлен мышечно-инвазивный рак (T2-T4), в двух случаях в опухоли была выявлена ДНК ВЭБ. При сомнительных результатах (от 20 до 40 ед/мл) у двух больных со стадией T1N0M0 выявлена низкодифференцированная опухоль с безрецидивным периодом около 4 месяцев в одном случае. У двух больных имел место местно-распространенный рак.

Антитела класса иммуноглобулинов G к ядерному антигену вируса (EBNA) (положительный результат более 20 ед/мл) появляются через 1–6 месяцев после первичной инфекции. Затем их титр уменьшается и сохраняется в течение всей жизни. При реактивации ВЭБ инфекции происходит повторное увеличение их титра [2, 5-9].При реактивации Эпштейна – Барр вирусной инфекции возможно развитие различных клинических форм (аутоиммунных процессов, генерализованной инфекции, гемофагоцитарного синдрома и т.д.) в том числе и развитие онкологических заболеваний 12. Как видно из рисунка 1, уровень антител IgG – EBNA у больных с рецидивными опухолями примерно в два раза выше, чем с первичными (p=0,03), то есть реактивация вирусной инфекции у этой категории больных в течение жизни происходит чаще, что, возможно, и обуславливает возникновение рецидива. Аналогичную картину мы получили и в отношении степени анаплазии и стадии процесса. Так, средний уровень антител при низкодифференцированных опухолях составил 173,3±221,21 ед/мл, при высокодифференцированных – 129±135,05 ед/мл (р>0,05). При стадии T1 средний уровень антител колебался в пределах 156,88±179,5 ед/мл, тогда как при местно-распространенном раке мочевого пузыря их уровень составил 167,6±267,4ед/мл (р>0,05). Несмотря на статистическую недостоверность результатов, имеет место тенденция к увеличению уровня antiEBV IgG – EBNA в зависимости от стадии процесса и степени анаплазии.

Материалом для ПЦР – анализа на ВЭБ инфекцию служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность ПЦР составляет 70– 75%, что значительно ниже, чем при других герпесвирусных инфекциях (95–100 %). Это связано с появлением ВЭБ в биологических жидкостях лишь при иммуноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов [2, 5-9]. В нашем исследовании мы обнаружили ВЭБ в опухоли у 9 больных. Следует сразу оговориться, что в большинстве случаев выполнялась ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью. При небольших размерах опухоли мы не исключаем термическое поражение ДНК вируса, вследствие чего даже при наличии высоких уровней антител ДНК вируса не выделялось. В большинстве случаев опухоль была низкодифференцированная (у 6 больных).

Рис. 1. Показатели уровня антител IgG-EBNA у больных раком мочевого пузыря

Корреляционные закономерности уровня антител к ВЭБ к антителам других исследуемых вирусов представлены на рисунке 2. Определяется тенденция к развитию обратно пропорциональной зависимости между уровнем антител острой фазы к капсидному антигену к anti-EBV IgG-VCA и antiEBV IgG-EBNA, однако данные статистически недостоверны. Имеется высокая корреляция между наличием ДНК вируса в опухоли и наличием ДНК других вирусов (CMV и HPV высокого онкогенного риска), умеренная зависимость между уровнем антител к ядерному белку и стадией процесса, и также наличием ДНК других вирусов в опухоли и их высоким уровнем антител, умеренная корреляция между белками ранней фазы и уровнем антител к капсидному антигену, что, по всей видимости, и определяет возникновение онкологического процесса.

Ряд данных статистически недостоверен из-за небольшого количества больных, включенных в исследование, и неравномерности их распределения по группам.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вирус Эпштейна–Барр выделен в 1964 году из биоптатов пациентов с лимфомой Беркита (ЛБ) английским вирусологом M. Epstein и канадским вирусологом I. Barr. ВЭБ является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, его капсид диаметром 120-150 нм окружен оболочкой, содержащий липиды. В процессе репликации вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков, однако к настоящему времени выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции: EA (еarly antigen) – ранний антиген – включает белки p54, p138; EBNA-1 (Epstein–Barr nuclear antigen) – ядерный антиген, белок p72; VCA (Viral capsid antigen) – капсидный антиген, включает комплекс белков p150, p18, p23; к настоящему времени показано, что иммунодоминантными белками в этом комплексе являются p18 и p23; LMP (Latent membrane protein) – латентный мембранный белок gp 125 [2, 9].

Рис. 2. Корреляционные закономерности уровня антител к ВЭБ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокий уровень антител к ядерному белку ВЭБ свидетельствует о высокой частоте реактивации вирусной инфекции у этой категории больных, причем у больных с рецидивным течением, высоким потенциалом злокачественности и местно-распространенным процессом реактивация происходит чаще, чем у больных с первичной опухолью низкого потенциала злокачественности и неинвазивным раком мочевого пузыря. У больных с высокодифференцированными опухолями и изначально местно-распространенным раком изменяется уровень антител к капсидному белку (anti-EBV IgG-VCA). У наиболее тяжелой категории больных с опухолями высокого потенциала злокачественности, распространенным процессом, высокой частотой рецидивирования имело место повышение уровня белков ранней фазы (anti-EBV Ig-EA). Титр различных антител коррелировал с повышенным уровнем антител других вирусов, наличием вируса и других вирусов в опухоли, стадией процесса. Остальные данные статистически недостоверны. Таким образом, все возрастающая роль вирусных инфекций в этиологии опухолей различной локализации, их влияние на частоту рецидивирования и течение заболевания диктует необходимость более тщательного изучения их роли в этиологии развития рака мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены высокие титры anti – EBV IgG-EBNA у больных раком мочевого пузыря. Их уровень был значительно выше у больных с рецидивным характером опухоли. Имеет место тенденция к увеличению уровня anti-EBV IgG – EBNA в зависимости от стадии процесса и степени анаплазии .

2. Значительного изменения уровня anti – EBV IgM-VCA не выявлено, в тоже время IgG к капсидному антигену были резко повышены, при этом уровень антител при первичном поражении и высокодифференцированных опухолях был несколько выше, чем при рецидивных и низкодифференцированных. Данные статистически недостоверны из-за неравномерного распределения их в группах.

3. Значительное повышение IgG к раннему антигену свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания (высокая степень злокачественности, быстрое наступление рецидива, распространенность процесса).

4. Имеется высокая зависимость между наличием ДНК ВЭБ в опухоли и наличием ДНК других вирусов (CMV и HPV высокого онкогенного риска), умеренная зависимость между уровнем антител к ядерному белку и стадией процесса, и также наличием ДНК других вирусов в опухоли и их высоким уровнем антител и умеренная зависимость между белками ранней фазы и уровнем антител к капсидному антигену.

5. Полученные данные позволяют говорить о целесообразности продолжения исследования и получении статистически достоверных данных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. // Mol Pathol. 2000. Vol. 53, N 5. P. 255-261

2. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. Спб:. СпецЛит, 2006. 303 c.

3. Abe T, Shinohara N, Tada M, Harabayashi T, Sazawa A, Maruyama S, Moriuchi T, Takada K, Nonomura K. Infiltration of Epstein-Barr virus-harboring lymphocites occurs in a large subset of bladder cancers. // Int J Urol. 2008. Vol. 15, N 5. P. 429-434.

4. Chuang KL, Pang ST, Liao SK, Wu CT, Chang YH, Chuang HC, Chuang CK. EpsteinBarr virus DNA load in tumor tissues correlates with poor differentiation status in non-muscle invasive urothelial carcinomas. // BJU Int. 2011. Vol. 107, N 1. P. 150-154.

5. Инфекционные болезни у детей. Под ред. Д. Марри. [Пер. с англ. под ред. Н. А. Федоровой]. М.: Практика, 2006. 928 с.

6. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Клиника, диагностика и лечение герпесвирусных инфекций человека. К.: Феникс, 2009. 248 с.

7. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: Сб. ст. К.: АртЭк, 2002. 192 с.

8. Janeway ChA., Travers JrP, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology. 6th ed. Garland Science Publishing: New York — London, 2005.

9. Осипова Л.С. Особенности течения и лечения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр. // Новости медицины и фармации. 2011. N 18(387).

10. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. К.: Полиграф плюс, 2006. 482 с.

11. Кондратенко И.В., Блогов А.А. Первичные иммунодефициты. М.: Полиграф плюс, 2006. 482 с.

12. Крамарев С.А., Литвиненко Н.Г., Палатная Л.А. Эпштейна — Барр вирусная инфекция у детей. // Современная педиатрия. 2004. N 5. С. 13-18.

13. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш., Жарова М. А., Литвиненко Е. Н., Щепеткова И. Н., Чистова Л. И., Пичужкина О. В., Гусева Т. С., Паршина О. В. Клинические формы хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. // Лечащий врач. 2003. N 9. С. 32-38.

14. Cohen J.I. Epstein — Barr virus infection. // N Engl J Med. 2000. Vol. 343. P. 481-492.

15. Нікольський І.С., Юрченко В.Д., Нікольська К.І. Асоційований з активною хронічною Епштейна — Барр інфекцією клініко-імунологічний синдром. // Сучасні інфекції. 2003. N 3. С. 60-62.

16. Симовьян Э.Н., Денискова В.Б., Бовтало Л.Ф., Григорян А.В. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению. // Лечащий врач. 2007. N 7. С.36-41

Читайте также: