Применение азитромицина при кишечных инфекциях

Урогенитальные инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной, так и в стационарной практике. Возбудителями этих инфекций является широкий круг различных микроорганизмов, причем имеются существенные различия в этиологии в зависимости от вовлечения различных отделов мочеполовой системы. В частности, в этиологии цистита и пиелонефрита преобладают типичные бактерии: кишечная палочка и другие энтеробактерии, стафилококки, энтерококки. В то же время при инфекции нижних отделов урогенитального тракта – уретрите и простатите – возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum. Определенное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae. Указанные микроорганизмы передаются половым путем.

Лечение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), связано с определенными сложностями. Во-первых, многие антибактериальные препараты неактивны в отношении атипичных микроорганизмов (в частности, бета-лактамы, аминогликозиды, нитрофураны), а сульфаниламиды и ко-тримоксазол проявляют только слабую активность in vitro. Во-вторых, не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы. Так, концентрации бета-лактамов в ткани предстательной железы составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже значений минимально подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей бактериального простатита. Недостаточное проникновение антибиотиков в ткань воспаленной предстательной железы объясняется барьерной функцией простатического эпителия, увеличением рН секрета железы и местными нарушениями микроциркуляции [1].

Таблица 1. С
редние концентрации азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь в дозе 500 мг

Концентрации, мкг/мл или мкг/г

Таблица 2.
Проникновение азитромицина в секрет и ткань предстательной железы

Время после приема, ч

Рис. 1.
Динамика концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь 500 мг.

Рис. 2.
Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь 500 мг.

В последние годы для лечения инфекций нижних отделов мочеполовых путей применяются макролидные антибиотики, которые проявляют активность против атипичных возбудителей и гонококков и проникают в ткань предстательной железы. Эритромицин, наиболее хорошо известный из них, не лишен недостатков: препарат не стабилен в кислой среде желудка, имеет низкую биодоступность, плохо переносится. Кроме того, частое дозирование ограничивает применение этого антибиотика, так как эти инфекции требуют, как правило, длительного лечения.

Азитромицин, относящийся к 15-членным макролидам, является полусинтетическим препаратом с улучшенной фармакокинетикой. Высокая активность против атипичных возбудителей и редкое дозирование позволяют считать его оптимальным в ряду макролидов для лечения ИППП.

Целью настоящего исследования было изучение проникновения азитромицина в ткань и секрет предстательной железы для изучения возможности его применения при лечении простатита, вызванного атипичной микрофлорой и установления оптимального режима дозирования.

Материал и методы

Концентрации азитромицина в крови, моче и секрете предстательной железы изучены у 21 больного мужского пола в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст 76,3 года) с различной патологией мочеполовой системы. Пациенты принимали азитромицин натощак однократно внутрь в дозе 500 мг. В исследовании использовали препарат “Сумамед” фирмы “Плива” (Хорватия). Пробы крови в количестве 5 мл отбирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 ч, центрифугировали и плазму замораживали при -200С до использования. Секрет предстательной железы отбирали через 3, 6, 24, 48 и 72 ч после приема препарата. Методика получения секрета предстательной железы:

• туалет наружных половых органов пациента и обработка рук медперсонала;
• массаж предстательной железы и сбор секрета в пластмассовый контейнер;
• замораживание контейнера при -200С до использования. Время с момента получения пробы секрета до доставки в лабораторию составляло не более 24 ч.

У 15 пациентов изучены концентрации азитромицина в ткани предстательной железы. С этой целью пациенты получали препарат в дозе 500 мг за 3, 24 или 48 ч до предстоящей операции. Ткань предстательной железы получали интраоперационно во время трансуретральной резекции предстательной железы (8 пациентов) или при “открытой” аденомэктомии (7 пациентов).

Концентрации азитромицина в крови, моче, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар). В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides HB.

Результаты и обсуждение

Динамика сывороточных концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь в дозе 500 мг представлена на рис. 1. Максимальные концентрации в крови достигались через 3 ч после приема. Затем концентрации азитромицина в крови плавно снижались к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определялся.

Средние значения концентраций азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы представлены в табл. 1.

Концентрации азитромицина в секрете предстательной железы определялись через 3 ч после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 ч, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими, хотя препарат в крови уже не определялся.

Концентрации азитромицина в ткани предстательной железы нарастали, и максимальный уровень зарегистрирован спустя 24 ч, а через 72 ч было достигнуто равновесное состояние (одинаковые концентрации в секрете и ткани железы).

Коэффициент проникновения азитромицина в секрет и ткань предстательной железы был рассчитан у 3 пациентов, у которых производился одномоментный забор биологических образцов (табл. 2). Степень проникновения азитромицина в секрет предстательной железы увеличивалась с 3 до 6 ч и максимальное соотношение концентраций составило около 4. Через 3 ч после приема препарата соотношение концентраций в крови и ткани было примерно одинаковым. В последующие сроки (24–72 ч) коэффициент проникновения рассчитать не удалось, так как препарат в крови уже не определялся.

Полученные данные свидетельствуют о хорошей тканевой фармакокинетике азитромицина – препарат в высокой степени накапливается в ткани и секрете предстательной железы и длительно там сохраняется.

Для антибактериальных препаратов важен не только уровень препарата в крови и тканях, но в большей степени соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. На рис. 2 представлены концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы и значения МПК основных возбудителей ИППП. Средние значения МПК₉₀ азитромицина в отношении этих микроорганизмов следующие [2, 3]:

• Chlamydia trachomatis – 0,125;
• Ureaplasma urealyticum – 0,12–1,0;
• N.gonorrhoeae – 0,03;

Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы превышали значения МПК₉₀ указанных микроорганизмов во все сроки наблюдения вплоть до последней точки (72 ч).

В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролидных антибиотиков прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК₉₀ возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 2–16 раз превышали значения МПК, и принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема. Это подтверждает возможность назначения азитромицина при хламидийных и микоплазменных инфекциях с интервалом 7 дней.

В отличие от других макролидов азитромицину присущ также концентрационно-зависимый эффект, поэтому основным фармакодинамическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC) в интервале 24 ч к значению МПК₉₀ микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения AUC/МПК₉₀ для C.trachomatis составили 866, U.urealyticum – 108, N.gonorrhoeae – 3610, что еще раз подтверждает выраженный бактерицидный эффект азитромицина при этих инфекциях.
Сходные высокие концентрации азитромицина в секрете предстательной железы отмечены и в других исследованиях. В исследовании M. LeBell и соавт. [4] концентрации азитромицина в секрете простаты через 48 ч после однократного приема внутрь 1 г составили 1,8–2 мкг/мл. Хотя значения МПК₉₀ азитромицина в отношении C.trachomatis в среднем составляют 0,125–0,25 мкг/мл [5], имеются данные, что для полного подавления этого микроорганизма требуются концентрации 1 мкг/мл [6]. Полученные нами данные свидетельствуют, что наблюдаемые концентрации азитромицина в секрете/ткани простаты с большим запасом превышают это значение.

Высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в ткани предстательной железы наблюдали M. LeBell и соавт. [7]: после однократного приема внутрь 1 г концентрации азитромицина в простате составили 5,31 мкг/г через 1 нед и 1,7 мкг/г через 2 нед. G. Foulds и R. Johnson [8] показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрации в предстательной железе превышали 2 мкг/мл в течение 3 дней, а 1 мкг/мл в течение 5 дней. По данным других исследований [9, 10], после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12 ч концентрации препарата в предстательной железе составили 1 мкг/г через 12 ч и превышали 1 мкг/г в течение 60 ч после последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокинетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами [11].
Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности, G. Ridgway [12] подчеркивает, что при хламидийных урогенитальных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 2 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течение 1 нед.

Заключение
Проведенные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении азитромицина в секрет предстательной железы, при этом там создаются концентрации препарата, в 2–4 раза превышающие сывороточные. Азитромицин в высоких концентрациях накапливается в ткани предстательной железы. Концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы превышают терапевтический уровень (МПК₉₀ для основных возбудителей ИППП) в течение всего периода наблюдения (72 ч).

Полученные данные обосновывают практику редкого дозирования азитромицина при урогенитальных инфекциях. Фармакодинамический анализ показывает возможность назначения азитромицина при хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

По мнению Линн В. Макфарлэнд, острая диарея — это лучший универсальный механизм защиты ор­га­низма человека. Залог успеха в лечении диа­рей­ного за­бо­левания – правильно проведенная диффе­рен­ци­аль­ная диагностика. Факторами, ведущими к раз­ви­тию диа­реи, являются:

• инфекционные агенты (протозойные, бактериальные, вирусные);

• погрешности питания (обилие грубой растительной пищи);

• аллергические реакции на пищевые продукты;

• авитаминоз (К, F, В2 (рибофлавина) и др.);

• острые отравления (например, ртутью или мышьяком);

• побочное действие лекарственных препаратов;

• нейрогенные причины (неврозы, волнение, страх);

• диарея в ОРИТ, диарея марафонцев и др.

Выделение в отдельную группу инфекционных диарей имеет принципиально важное значение как с точки зрения эпидемиологической опасности этих пациентов, так и выбора тактики терапии (прежде всего определения необходимости использования группы этиотропных препаратов, характеризующейся чрезвычайной разнообразностью).

В Российской Федерации число официально регистрируемых ОКИ продолжает сни­жаться. Так, например, если, по данным Феде­раль­ного центра Госсанэпиднад­зора, в Российской Фе­де­рации в 1991–1996 гг. ежегодно регистрировалось около 1 млн заболеваний кишечными инфекциями [Бе­ляева Е.Н., Подунова Л.Г., Тяспо А.С. и др., 1996; Чер­кас­ский Б.Л., 1997], то, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, за 11 мес. 2008 г. на территории Российской Федерации было зарегистрировано 63 случая брюшного тифа, 48 060 случаев других сальмонеллезных инфекций, 24 334 случая бактериальной дизентерии (шигеллез), 3524 случая псевдотуберкулеза, 170 545 случаев острых кишечных инфекций, вызванных установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевых токсикоинфекций установленной этиологии, 441 805 случаев ОКИ, вызванных неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии, т.е. всего около 700 тыс. случаев.

Одна из причин актуальности ОКИ – это развивающийся через 3–6 мес. после эпизода диареи постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИСРК). По данным зарубежных исследователей – у 24–32% пациентов через 3 мес. после кишечной инфекции формируется СРК–подобный синдром [McKendrick M.W., Read N.W., 1994; Neal K.R., Hebden J., Spiller R., 1997]. Вероятность развития ПИСРК после острого инфекционного гастроэнтерита составляет 12%. По данным испанских авторов, заболеваемость СРК после бактериального гастроэнтерита (ГЭ) составила 98,2 на 10 000 человек в год, а в контрольной группе – 45,3 на 10 000 человек в год. Скорректированный относительный риск СРК после бактериального ГЭ, составил 2,2 (95%, доверительный интервал 1,5–2,9) по отношению к контрольной группе [Tö̈rnblom H. et al., 2007]. По данным анализа последствий вспышки кишечной инфекции, вызванной контаминацией воды Escherichia coli и Campylobacter, в 2000 г. в городе Walkerton (Ontario, Canada) было установлено, что у 2069 жителей, не имевших в анамнезе хронических желудочно–кишечных заболеваний и не перенесших острый гастроэнтерит в 2000 г., частота выявления ПИ–СРК спустя 2 года составила 10,1%, в то время как среди жителей, перенесших заболевание в 2000 г., – 36,2% [Marshall J.K., 2009]. Мета–анализ девяти исследований, посвященных ПИСРК, показал, что относительный риск формирования СРК после энтерита составляет 5,86 (95%, доверительный интервал 3,60–9,54). Фак­то­ры риска включают женский пол, младший возраст, более тяжелую острую тонкокишечную инфекцию и сопутствующие психопатологические состояния.

В качестве еще одной причины повышенного внимания к проблеме ОКИ можно назвать значимое увеличение частоты летальных исходов в течение года после эпизода диареи – 2,2% в сравнении с 0,7% у пациентов, которые не переносили кишечных заболеваний в предшествующий исследованию год [Reuters Health, 15 февраля 2003]. Аналогичных данных по Российской Федерации нет.

Инфекционные диареи принято делить на две отличающиеся между собой как по характеру течения заболевания, так и по этиологии группы.

– CD–инфекция и т.д.

Таким образом, складывается впечатление, что для врача амбулаторного звена важность определения этиологии диареи имеет невысокое значение. В определенной степени эта точка зрения подтверждается большим числом ошибок при проведении лабораторной диагностики у таких пациентов. Типичными ошибками в таких случаях являются назначение микробиологических исследований испражнений после начала этиотропной терапии, редкое назначение (и невыполнение рекомендаций пациентом) копрограммы, однократное серологическое исследование крови, недостаточный объем регидратационной терапии, полипрагмазия и т.д.

Особую группу диарей представляют диареи путешественников. По данным US Census Bureau and World Tourism Organization (2008), при общем увеличении численности населения Земли с 1950 по 2007 г. в 2,6 раза число путешественников выросло в 35 раз. Феде­раль­ное агентство по туризму РФ сообщает о том, что в 2008 г. число россиян, выезжающих за границу, достигло 36 537 521 человек, что на 7% больше аналогичного по­казателя в 2007 г. В то же время в 2008 г. Россию посетили 23 676 140 иностранцев (рост 3% по сравнению с 2007 г.) [http://www.russiatourism.ru/section_23/section_ 485/]. В соответствии с классификацией CDC по частоте риска возникновения диарей путешественников выделяют три зоны:

• зона высокого риска (30–50%) – страны Ла­тин­ской Америки, Африка, Ближний Восток, Юго–Во­сточ­ная Азия;

• зоны относительно высокого риска (8–20%) – Испания, Португалия, Восточная Европа, Россия, Китай;

• зоны низкого риска (2–4%) – Северная Америка, Скандинавия, Австралия.

Ежегодно путешествуют около 50 млн американцев, из них 22–64% путешественников, возвращающихся из развивающихся стран мира, отмечают проблемы со здоровьем, а до 8% путешественников обращаются за медицинской помощью во время поездки или по возвращении домой [Barclay L., 2006]. Для европейцев наиболее опасными с точки зрения риска развития диареи являются поездки в тропики (относительный риск 33,9 по сравнению с США и Канадой – 5,8) [Sanders J.W. et al., 2008].

Если средний риск развития диареи путешественников для России принять за 14%, то ежегодно среди иностранных туристов вероятное число эпизодов диарейных инфекций может составлять 3 314 660 случаев. При вероятности обращения за медицинской помощью 8% предполагаемое число случаев, требующих оказания медицинской помощи, может достигать 265 173.

В соответствии с данными Федерального агентства по туризму РФ, расчетный относительный риск развития диареи путешественников (по числу туристов, посещающих страны разных зон риска) составляет в среднем 17,8%. Если исходить из этих данных, то потенциальное число эпизодов диарей может составлять 6 518 294 случаев, что при сохранении сопоставимой частоты обращения за медицинской помощью может дать около 260 732 случаев, требующих участия в лечении врача.

Таким образом, суммарно около 526 000 россиян и иностранных туристов ежегодно нуждаются в лечении диареи путешественников при участии врача, а общее число эпизодов диарей, связанных с туризмом, может достигать 9 832 954, что существенно превышает официально регистрируемое число заболеваний.

В этиологической структуре диарей путешественников преобладают энтеротоксигенные кишечные палочки (ЭТКП), их доля в разных регионах достигает 45–50% и даже 70%. Энтероаггрегативные кишечные палочки (ЭАгКП) являются причиной диарей путешественников в 15–35% случаев, а энтероинвазивные (ЭИКП) – в 1–10% случаев. Доля ротавирусных и норовирусных гатроэнтеритов может составлять от 10 до 40% (в среднем около 17%). Другие возбудители встречаются существенно реже или имеют значение для отдельных регионов [Gascon J., Vila J., Valls M.E. et al., 1993; Bartlett J.D., 2006; Calderwood S.B., Butterton J.R., 2008].

Анализ вероятной структуры острых кишечных диарейных инфекций, с которыми сталкиваются в повседневной деятельности не только инфекционисты, но и специалисты амбулаторного звена, показывает, что среди бактерий, выделяемых больными диарейными заболеваниями, как резидентов, так и нерезидентов, доминируют патогенные E. coli разных О–групп.

Для лечения кишечных инфекций доступны этиотропные средства с разными механизмами создания эффективной концентрации в желудочно–кишечном тракте. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком (ципрофлоксацин, фуразолидон, доксициклин или метронидазол), замедленной (хлортетрациклин и хлорамфеникол) или ограниченной абсорбции препаратов (ампициллин). Однако наибольшие концентрации легче всего создавать при использовании невсасывающихся в кишечнике препаратов.

Топические антимикробные препараты активно используются при заболеваниях глаз, в оториноларингологии, дерматологии, гинекологи и урологии. Есть опыт применения невсасывающихся антимикробных средств и для лечения кишечных инфекций. Но эти препараты по ряду объективных причин утратили свою значимость (неомицин, полимиксин М, например) или имеют ограниченные показания для применения (ванкомицин).

Какие требования предъявляются к антимикробному препарату, используемому для лечения кишечных инфекций? Прежде всего, действие на вероятных возбудителей и создание рабочей концентрации (больше МПК) прежде всего в кишечнике, локальность действия и минимальные нежелательные явления, минимальное лекарственное взаимодействие и низкая вероятность выработки резистентности. Именно с этих позиций в зарубежные рекомендации по лечению кишечных инфекций включены фторхинолоны (преимущественно ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин и азитромицин), цефалоспорины (преимущественно III поколения – цефтриаксон) и некоторые другие антибиотики.

Вместе с тем, в рекомендациях ВОЗ 2005 г. указаны антимикробные препараты, которые не рекомендованы к применению, например при дизентерии: ампициллин, хлорамфеникол, ко–тримоксазол, тетрациклины, нитрофураны, аминогликозиды цефалоспорины I и II поколения, амоксициллин и налидиксовая кислота. Между тем значительная часть указанных препаратов до настоящего времени применяется в России как в амбулаторной, так и госпитальной практике.

В 2008 г. арсенал современных невсасывающихся антимикробных препаратов пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для российских специалистов препарат группы рифамицинов – рифаксимин (Альфа Нормикс, Солвей Фарма). Соответствует ли этот препарат требованиям, которые обсуждались ранее?

Альфа Нормикс активен в отношении таких возбудителей кишечных инфекций, как Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia enterocolitica, Proteus spp., Vibrio cholerae, а также анаэробов – Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Bacteroides spp., Bacteroides fragilis и Helicobacter pylori. Анализ МПК рифаксимина (Альфа Нормикс) для 536 анаэробных условно пато­ген­ных микроорганизмов позволил установить, что в среднем для более чем 50% штаммов этот показатель составлял 0,25 мгк/мл, а для 90% штаммов не превышал 256 мкг/мл [Finegold S.M., Molitoris D., Väisänen M.–L., 2009]. В то же время, при назначении рифаксимина в суточной дозе до 1200 мг концентрация препарата в кале составляет 4000–8000 мкг/г, что существенно превышает МПК90 для типичных бактериальных энтеропатогенов. Принципиально важно, что рифаксимин выводится с калом в неизменном виде, сохраняя свою активность на протяжении всей кишечной трубки.

Альфа Нормикс (рифаксимин) практически не всасывается в желудочно–кишечном тракте, что было подтверждено в экспериментальных исследованиях сначала на животных, а затем на здоровых добровольцах [Descombe J.J. и соавт., 1994; FDA, 2004], пациентах с язвенным колитом [Rizzello F.и соавт., 1998; Gionchetti P. И соавт., 1999], печеночной энцефалопатией (FDA, 2004), экспериментальном шигеллезе [Taylor D.N. и соавт., 2003; FDA, 2004] и др. Главным препятствием для абсорбции рифаксимина является наличие в его молекуле пиридоимидазо–группы, электрический заряд ко­торой и ароматическое кольцо препятствуют прохожде­нию через эпителиальный кишечный барьер. Уста­нов­лено, что при оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми добровольцами концентрация препарата в крови была ниже минимального определяемого предела 2,5 нг/мл у каждого второго человека. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3–й и 9–й последовательных доз при экспериментальном шигеллезе составляли 0,81–3,4 нг/мл в первый день и 0,68–2,26 нг/мл на третий (менее 0,4% от принятой перорально дозы). При язвенном колите назначение рифаксимина в дозе 400 мг приводило к выделению с мочой около 0,009% полученной дозы, т.е. практически того же количества, что и у здоровых добровольцев.

В эксперименте на добровольцах назначение рифаксимина в суточной дозе до 2400 мг в течение 5 сут. случаи передозировки отмечены не были. Хо­ро­шая переносимость препарата отмечена в серии исследований по длительному лечению воспалительных за­бо­леваний кишечника, когда препарат назначался на про­тяжении 3 мес. [Campieri M. et al., 2000] 16 недель [Shafran I., Johnson I., 2005]. В работе M. Pimentel и соавт. (2006) при сопоставлении частоты побочных эффектов при назначении рифаксимина и плацебо было установлено, что жалобы на появление запора встречались реже, а в отличии от плацебо головная боль, сыпь, метеоризм и повышении температуры тела не регистрировались вообще [Pimentel M. Et al. Ann Intern Med. 2006].

Применение азитромицина в клинике инфекционных болезней

С момента изобретения пенициллина и ряда других антибактериальных средств человечество, казалось, праздновало победу над инфекциями. Однако реальность оказалась гораздо более сложной — рост лекарственной устойчивости бактерий привел к смене спектра возбудителей, грамположительная флора сменилась на грамотрицательную и наоборот, патогенная — на условно­патогенную, а инфекционные заболевания по­прежнему составляют основную причину смертности в мире в странах с различным уровнем дохода.

Тем не менее антибактериальная терапия остается ведущей в лечении большинства острых и хронических бактериальных инфекций. Среди них макролиды занимают особое место.

Механизм антибактериального действия макролидов связан с угнетением синтеза белка клеточной стенки и является бактериостатическим. Однако в определенной степени он зависит от концентрации антибиотика в очаге инфекции, вида микроорганизма, фазы его развития и степени микробной обсемененности. В высоких концентрациях (в 2–4 раза превышающих минимальную подавляющую концентрацию — МПК) и особенно в отношении микроорганизмов, находящихся в фазе роста, макролиды могут оказывать бактерицидное действие. Подобным образом они действуют на b­гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, менингококк, возбудители коклюша и дифтерии. В отношении же золотистого стафилококка макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатический эффект.

Кроме повышенной устойчивости к действию соляной кислоты, азитромицин по сравнению с эритромицином имеет улучшенный фармакокинетический профиль и более широкий спектр антимикробной активности. Так, азитромицин в большей степени, чем другие макролиды, способен проникать через клеточную оболочку грамотрицательных микроорганизмов и проявлять более выраженную активность против H.influenzae, M.catarrhalis и P.multocida. Кроме того, он активен в отношении представителей семейства Еnterobacteriaceae.

Активность макролидных антибиотиков in vitro против T.gondii, которые паразитируют внутриклеточно, исследовалась различными методами. Выявлено, что наиболее высокой активностью обладают спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Для азитромицина in vitro также показана способность влиять на цисты T.gondii. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин также активны в отношении криптоспоридий (Cryptosporidium spp.).

Важной клинической особенностью макролидов является способность накапливаться внутриклеточно (лейкоциты, макрофаги и др.). Поэтому этот класс антибиотиков применяют для лечения заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями. При этом концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, полиморфноядерных лейкоцитах, а значит, и в очаге воспаления в сотни раз превышает плазменную концентрацию, и по этому показателю азитромицин во много раз превосходит другие макролиды.

В высоких концентрациях азитромицин накапливается в миндалинах, среднем ухе, околоносовых синусах, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкостях, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем в условиях воспаления проникновение препарата в соответствующий очаг значительно увеличивается. Концентрации азитромицина, создаваемые в этих органах и средах, превышают МПК для основных патогенов во много раз.

В настоящее время макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они очень редко вызывают серьезные нежелательные реакции. Для новых 14­членных макролидов (рокситромицин, кларитромицин) и азалидов (азитромицин) характерно менее частое, чем для эритромицина, развитие нежелательных реакций со стороны желудочно­кишечного тракта.

Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Анализ обширного количества данных свидетельствует о том, что макролиды эффективны у 80–90 % пациентов с бактериальным фарингитом, обострениями хронического бронхита, острыми средними отитами, острыми синуситами и внебольничной пневмонией.

Высокая эффективность макролидов при инфекциях дыхательных путей обусловлена несколькими факторами. Во­первых, спектр их антимикробной активности включает большинство ­основных респираторных патогенов, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, M.catarrhalis, H.influenzae, причем против пневмококков макролиды проявляют отчетливый постантибиотический эффект, более длительный, чем у бензилпенициллина. Во­вторых, макролиды обладают благоприятным фармакокинетическим профилем, создают высокие концентрации в очаге воспаления. И, наконец, в­третьих, они активны против атипичных возбудителей.

Успешное применение азитромицина при бронхите и внебольничной пневмонии основано на его способности создавать высокие концентрации и длительно их поддерживать в бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, легочной ткани и сурфактанте, а также на высокой активности антибиотика против как классических (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов (Chlamydia spp., M.pneumoniae, Legionella spp., C.burnetii).

В многочисленных клинических исследованиях было показано, что азитромицин, назначаемый преимущественно в течение 3 (реже 5) дней при бронхитах и внебольничных пневмониях, как по клинической (82–98 %), так и по бактериологической (52–100 %) эффективности не уступает эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, амоксициллину, ко­амоксиклаву и цефаклору, длительность применения которых при данных инфекциях составляет 7–10 дней. При применении азитромицина отмечены более быстрая нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение.

В целом применение азитромицина позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить комплайентность и тем самым повысить эффективность антибактериальной терапии.

Кроме того, лекарственные формы для применения у детей имеют простую схему разведения препарата.

Применение азитромицина в клинике инфекционных ­болезней

При менингококковом назофарингите (подтвержденном выделением возбудителя) лечение проводят ампициллином по 0,5 г 4 раза в сутки или азитромицином по 0,5 г в 1­й день, со 2­го по 5­й день — по 0,25 г. Указанные препараты употребляют внутрь.

Характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. При пневмонии, вызванной M.pneumoniae, инкубационный период варьирует от 7 до 28 дней. У большинства взрослых болезнь развивается постепенно: появляются недомогание, умеренная головная боль, заложенность носа, сухой кашель. Через 3–4 дня возникает озноб с повышением температуры тела до 39–40 °С. Продолжительность лихорадки не превышает 10–12 дней. Возможно и острое развитие заболевания, когда температура тела с первых дней достигает высоких цифр. В отличие от бактериальных пневмоний признаки резкой интоксикации отсутствуют. Тошнота, рвота, нарушение сна возникают редко. Значительно чаще больных беспокоят артралгии, миалгии, особенно в пояснице. Постоянным симптомом является кашель, который возникает с первого дня болезни и длится 10–15 дней, а иногда и дольше. Сначала он преимущественно сухой, изнурительный, но к концу 2­й недели становится продуктивным. Мокрота отходит плохо и в небольшом количестве. В первые дни болезни симптомы пневмонии выявить не удается. С 7­го дня у некоторых больных появляется боль в грудной клетке. Физикальные изменения в легких скудные или отсутствуют, хотя при рентгенологическом исследовании наблюдаются инфильтративные изменения.

Препаратами выбора для этиотропной терапии микоплазменной пневмонии являются азитромицин в дозе 0,5 г/сут, или кларитромицин по 0,5–1,0 г/сут, или доксициклин по 0,1–0,2 г/сут. Длительность антибиотикотерапии в среднем составляет 5–7 суток.

Протекает в двух клинических формах — болезнь легионеров и непневмоническая болезнь легионеров (лихорадка Понтиак).

При болезни легионеров инкубационный период составляет 2–11 дней, в среднем 7 суток. У некоторых больных возникают продромальные явления. В клинической картине с 7­го дня болезни преобладают непродуктивный кашель и одышка. Симптомы поражения верхних дыхательных путей отсутствуют. Далее у большинства больных кашель сопровождается выделением небольшого количества слизисто­гнойной или кровянистой мокроты, кровохарканьем. Нарастает одышка, возникает сильная боль в груди, особенно при развитии сопутствующего фибринозного плеврита. В дальнейшем кашель становится влажным с отхождением слизистой или слизисто­гнойной мокроты, нарастает одышка. При аус­культации в легких с обеих сторон выслушивается диффузная крепитация.

Вторые по частоте клинических проявлений — симптомы со стороны желудочно­кишечного тракта (диарея с водянистыми испражнениями без крови, рвота). Диарея обычно развивается на 5­й день болезни и длится 5–10 дней. Признаки поражения ЦНС наблюдаются у 20–50 % больных. При этом больные жалуются на головную боль, спутанность сознания, галлюцинации.

В лечении легкой и средней степени тяжести лихорадки Понтиак применяется азитромицин по 0,5 г в сутки в течение 3 дней, или доксициклин по 0,2 г в сутки, или ципрофлоксацин по 1,5 г в сутки, или кларитромицин по 0,5–1,0 г в сутки.

Инкубационный период, как правило, длится 5–14 дней, максимальная продолжительность — 54 дня. Начало заболевания обычно острое, с повышения температуры тела до 38–39 °С. Появляются признаки синдрома интоксикации. Лихорадка длится несколько недель. Часто на 1­й неделе болезни развивается гепатолиенальный синдром.

У некоторых больных развивается конъюнктивит и эписклерит. Возможны изменения на глазном дне. При орнитозе наблюдается брадикардия и снижение АД, могут возникать бессонница, изменение психоэмоциональной сферы, астенические явления, иногда — менингеальные симптомы и неврологические проявления. У отдельных больных на коже появляются неяркие красные пятна, похожие на розеолы (пятна Хордера).

На 4­-й день болезни возникает кашель, сухой или с отхождением слизистой мокроты. В этот период больные жалуются на ощущение жжения за грудиной, осиплость голоса. В случае развития пневмонии одышка наблюдается редко; данные перкуссии скудные, при аускультации выслушиваются сухие хрипы, реже — единичные мелкопузырчатые влажные хрипы.

Как правило, полное выздоровление наступает через 10–15 дней.

Препаратами этиотропной терапии орнитоза являются азитромицин по 0,5 г в сутки или доксициклин по 0,2 г в сутки в течение 7–10 дней. Курс лечения доксициклином для предотвращения рецидива заболевания должен составлять 2–3 недели, хотя клинический эффект может наступить на протяжении 24–72 часов. Для лечения тяжелых случаев орнитоза рекомендуется применять моксифлоксацин в дозе 0,4 г в сутки парентерально.

Кишечные инфекции

В сравнительном контролируемом исследовании показано, что азитромицин, назначаемый в дозе 500 мг/день в течение 3 дней при острой диарее, вызванной Campylobacter spp., по клинической эффективности не уступает ципрофлоксацину, а по быстроте прекращения выделения возбудителя со стулом превосходит его.

В лечении среднетяжелого и тяжелого шигеллеза при непереносимости нереспираторных фторхинолонов рекомендуется назначение азитромицина по 0,5 г 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Несмотря на то, что пенициллин остается приоритетным препаратом для лечения рожистого воспаления, его применение ограничивается необходимостью частого введения, требующего госпитализации, а также частыми аллергическими реакциями. В связи с этим для лечения этого заболевания назначают макролиды, в частности азитромицин перорально по 0,5 г 1 раз в 1­е сутки и по 0,25 г со 2­х по 5­е сутки.

Болезнь кошачьих царапин вызывают два вида бартонелл рода Bartonella, семейства Bartonellaceae — B.henselae и B.сlarridgeiae. Заражение происходит посредством укусов, маленьких ссадин, царапин, которые наносятся котами, а также при попадании слюны этих животных на поврежденные участки кожи.

На месте инокуляции возникает одна красно­коричневая безболезненная папула диаметром от 3 до 10 мм, реже их бывает несколько вдоль кошачьей царапины. В некоторых случаях присоединяется экссудативный компонент — возникает везикула, даже пустула. Через 1–3 недели развивается односторонняя регионарная лимфаденопатия. При частых царапинах и укусах возникает подмышечный лимфаденит.

Заболевание прогрессирует медленно. Состояние пациентов преимущественно удовлетворительное, в клинической картине преобладают неспецифические проявления, такие как субфебрилитет и общее недомогание.

Для этиотропного лечения назначают азитромицин по 0,5 г 1 раз в 1­й день, со 2­го по 5­й день — по 0,25 г 1 раз в сутки. Возможно также применение доксициклина и ципрофлоксацина.

Таким образом, азитромицин довольно широко применяется в лечении инфекционных заболеваний. Сочетание высокой и быстрой клинической эффективности, способность накапливаться и длительно сохранять высокие концентрации в очаге воспаления, минимальная частота развития побочных явлений, а также возможность сокращения кратности введения препарата и сроков лечения благодаря постантибиотическому эффекту существенно улучшают приверженность пациентов к терапии азитромицином. Появление на рынке Украины отечественных антибиотиков, в производстве которых используются оригинальные субстанции, значительно повышает доступ к лечению населения при сохранении его качества.