Основные факторы защиты макроорганизма от патогенной инфекции

Фагоцитоз подчиняется некоторым закономерностям. Он рефлекторно повышается под действием симпатина и адреналина, снижается под действием ацетилхолина. При проникновении бактерии в ткань появляются вещества, привлекающие лейкоциты к месту повреждения (хемотаксис).
При этом моноциты увеличиваются в размере и превращаются в макрофаги, обладающие повышенной фагоцитарной активностью.
Инвазивность и вирулентность многих патогенных микроорганизмов обусловлены их устойчивостью к фагоцитозу или внутриклеточному разрушению. Эта устойчивость связана с бактериальными продуктами - агрессинами. Одни агрессины подавляют реакцию хемотаксиса, другие блокируют прикрепление и поглощение бактериальных клеток, третьи подавляют внутриклеточное переваривание и тем самым усиливают патогенное действие возбудителя. Фагоцитоз и внутриклеточная локализация вызывают гибель одних микроорганизмов (пиогенные кокки), другим (микобактерии туберкулеза, бруцеллы) обеспечивают распространение, защиту и размножение (хламидии).
Результат фагоцитоза определяется комплексом факторов, в том числе особенностями микроорганизма, генетическим и функциональным состоянием лимфоцитов.
При бактериальных инфекциях число циркулирующих нейтрофилов нередко увеличивается. Кроме того, такие нейтрофилы восстанавливают голубой тетразолиевый краситель до темно-синего фомазина в гранулах, расположенных внутриклеточно. Присутствие более 10% изменивших окраску нейтрофилов указывает на наличие бактериальной инфекции.
Фагоцитоз становится более эффективным в присутствии антител (опсонинов), которые покрывают поверхность бактерий и облегчают их захват. Опсонизация может происходить за счет трех механизмов: антитела сами по себе действуют как опсонины; антитела, соединяясь с антигеном, активизирует комплемент (по классическому пути с образованием опсонинов); опсонины могут продуцироваться термолабильной системой, в которой иммуноглобулины активируют комплемент-комплекс белков сыворотки крови, состоящий из 9 компонентов (С1…С9).
Мембраны макрофагов имеют рецепторы для Fc-фрагмента антител и компонента СЗ комплемента. Эти рецепторы облегчают фагоцитоз микроорганизмов, покрытых антителами.
Активность фагоцитоза определяют различными тестами. В этих тестах фагоцитарные клетки от животных (полиморфноядерные лейкоциты) смешивают с тест-микробами в присутствии сыворотки крови для определения скорости поглощения и внутриклеточного переваривания.

Воспаление

Если ткань высшего животного подвергается действию раздражителя, в ней возникает воспаление. Характерные признаки воспаления - покраснение, отек, повышение температуры, боль - хорошо известны. Признаки воспаления обусловлены внутриклеточными молекулами, выделяющимися из поврежденных клеток. К ним относятся гистамин и серотонин, лизосомальные ферменты, лимфокины, лейкины, комплемент, плазмин, простагландины и др.
Если причина воспаления - бактериальная инфекция, то гранулоциты и моноциты скапливаются в очаге воспаления, выделяя лизосомные ферменты, повреждающие и, в конце концов, разрушающие близлежащие к клетке ткани.

Лихорадка

Сама по себе она не является защитным механизмом и ее подавление не оказывает неблагоприятных последствий на течение и исход заболевания. Однако лихорадочное состояние замедляет размножение некоторых вирусов. Активизация обменных процессов в организме способствует мобилизации защитных сил организма.
Антимикробные вещества в тканях и жидкостях организма, называемые гуморальными факторами неспецифической резистентности, включают нормальные иммуноглобулины, лизоцим, бетализины, комплемент, пропердин, лактоферрин.
Нормальные иммуноглобулины являются опсонинами, входят в рецепторный аппарат лимфоцитов и фагоцитов и в комбинации с комплементом вызывают лизис микроорганизмов.

Лизоцим

Фермент с мурамидазной активностью. Лизоцим расщепляет клеточную стенку микробной клетки. Синтезируется микро - и макрофагами, насыщает все биологические жидкости организма. Лизоцимный показатель - важный критерий состояния фагоцитарной системы организма. Лизоцим используется для лечения желудочно-кишечных заболеваний молодняка, маститов.

Бета - лизины

Вырабатываются тромбоцитами, действуют на грамположительные микроорганизмы и играют вспомогательную роль в литическом действии лизоцима.
Обнаружено, что некоторые грамотрицательные бактерии лизируются под действием антисыворотки к этим бактериям. Сыворотка утрачивала свою литическую активность после прогревания при +56 0 C в течение нескольких минут; активность восстанавливается при добавлении свежей сыворотки.
Следовательно, для лизиса бактериальных клеток нужны специфические антитела и неспецифический компонент нормальной сыворотки, называемый комплементом. Термин "комплемент" означает комплексную систему белков и других факторов нормальной сыворотки позвоночных. Некоторые компоненты комплемента обладают ферментативной активностью, другие являются активаторами или ингибиторами. Активация последовательности реакций системы комплемента может происходить классическим путем с помощью взаимодействия Аг-Ат (антиген - антитело) или альтернативным путем, не требующим участия реакций Аг-Ат. Последовательные взаимодействия клеточной мембраны с антителом и комплементом приводят к образованию биологически активных факторов, разрушению клеточной мембраны - лизису клеток.
Содержится комплемент в сыворотке крови. При ее прогревании до +56 0 С в течении 30 мин активность комплемента почти полностью теряется. Она зависит от ионной силы среды (оптимум 7,2 - 7,4), объема (обратная зависимость), температуры (оптимум 30-37 0 С), присутствия ионов Са ++ , Mg ++ .
Сыворотки разных животных содержат различные соотношения компонентов комплемента. На свойстве комплемента присоединяться к комплексу Аг-Ат in vitro основаны некоторые диагностические серологические реакции (РСК, РДСК).

Пропердин

Пропердин, это белок, принадлежащий к бета - глобулинам сыворотки крови, термолабилен. Под действием липополисахаридов, зимозона, инулина микроорганизмов пропердин активизируется и превращает фракцию СЗ комплемента в энзим по альтернативному пути активации. При некоторых заболеваниях (туберкулез, стрептококковая пневмония), а также в результате облучения титр пропердина в сыворотке крови снижается.
При добавлении пропердина бактериолитическая способность системы комплемента увеличивается в 3 раза.
Определение титра пропердина в крови служит диагностическим тестом.

Лактоферрин

Лактоферрин, негиминовый гликопротеид, связывающий два атома трехвалентного железа, конкурирует с микроорганизмами, из-за чего их рост ингибируется. Он отсутствует в сыворотке крови и является специфическим компонентом секрета желез - молочной, слезных, слюнных, а также пищеварительного, дыхательного, мочеполового трактов. Поэтому лактоферрин можно считать фактором местного иммунитета, защищающим от инфекции эпителиальные покровы.

В крови обычно содержатся и другие антибактериальные вещества: лейкины, С-реактивный протеин, эритрин, липиды, плаксины, спермидин, нормальные антитела. Лейкины и эритрины вырабатываются соответственно из лимфоцитов и эритроцитов. Плаксины вырабатываются из кровяных пластинок.
Спермидин находится в почках, селезенке, тимусе. Нормальные антитела содержаться в крови у всех животных. Они представляют собой a-глобулины, отличаются высокой реактивностью, фиксируют и нейтрализуют бактерии, распавшиеся клетки, гормоны, ферменты.

Взаимодействие между системой иммунитета и микроорганизмом может либо не иметь последствий, либо привести к колонизации им тканей, что проявится широким спектром клинических вариантов инфекционного процесса – от манифестной формы инфекционного заболевания, до бессимптомного микробного носительства

Инфекционные болезни – это обширная группа заболеваний человека, вызываемых патогенными вирусами, бактериями, риккетсиями, грибами и простейшими у чувствительных макроорганизмов. Инфекционные болезни – ведущая причина смертности в мире: ежегодно погибает около 17 млн. человек. Появились новые инфекции – ВИЧ-инфекция, лихорадка Эбола, атипичная пневмония и др. Отмечается активация ранее известных болезней – туберкулеза, гепатитов, малярии в связи с изменчивостью микроорганизмов и модуляцией иммунореактивности людей в сторону повышения их чувствительности.

Следовательно, главной стратегией борьбы с инфекциями в 21-м веке должно быть иммунопрофилактическое повышение популяционной и индивидуальной неспецифической и специфической резистентности – иммунитета у людей.

Противобактериальный иммунитет

Факторы, определяющие форму и тяжесть течения инфекционного процесса, зависят от микроорганизмов (доза, патогенность, вирулентность и т.д.) и от состояния макроорганизма (возраст, общее состояние здоровья, состояние иммунокомпетентных систем и т.д.).

Результатом взаимодействия микробов и макроорганизма может быть нестерильный иммунитет, когда факторы патогенности и иммунитет уравновешены, стерильный иммунитет – освобождение от инфекта и инфекция – размножение вирулентного микроба.

Неспецифическая резистентность и местный иммунитет

Возбудители заболеваний часто проникают в организм через слизистые оболочки носа, дыхательных путей, глаз, мочеполовых путей и кишечного тракта. Реже это происходит через кожу, преимущественно при повреждении эпителия.

На пути проникновения микробов находятся местные факторы защиты. Неповрежденные кожа и слизистые оболочки непреодолимы для многих микроорганизмов. Кроме механического барьера, кожа обладает значительными бактерицидными свойствами, которые связаны с выделением молочной и жирных кислот, ферментов, пота, сального секрета и т.д. Слизистые оболочки носоглотки и дыхательных путей обладают выраженными защитными свойствами. Секреты, выделяемые слизистыми, слюнными и пищеварительными железами, не только смывают микроорганизмы с поверхности слизистых оболочек, но и оказывают существенное бактерицидное действие за счет содержащихся в них лизоцима, различных ферментов, кислой среды желудочного содержимого, а также нормальной микрофлоры организма и др.

Нормальная бактериальная флора слизистых оболочек, особенно кишечника, препятствует развитию патогенных микроорганизмов. Ее нарушение при антибиотикотерапии ведет к дисбактериозам и инфекции.

Неспецифическая защита организма в значительной мере контролируетcя генетическими механизмами, которые обеспечивают видовой иммунитет – невосприимчивость организмов одного вида к инфекционным заболеваниям другого вида вследствие исключения возможности размножения возбудителей. Имеются данные о генетически наследуемой невосприимчивости в отдельных популяциях людей к ряду инфекционных заболеваний (малярия, туберкулез, корь, полиомиелит и др.).

Тяжелое течение инфекционного процесса или фатальный для хозяина исход может наблюдаться при снижении уровня неспецифической защиты и иммунологической реактивности хозяина, большой дозе и высокой вирулентности возбудителя, а также при неестественных путях его проникновения. Хронизация инфекционного процесса, как правило, определяется несостоятельностью иммунного ответа к возбудителю. Чувствительность к менингококкам повышена при дефиците терминальных компонентов комплемента, а тяжелое течение менингококковой инфекции ассоциировано с определенным аллотипом FcRIIa рецептора.

Комплекс факторов естественного врожденного иммунитета может полностью элиминировать микроорганизмы без развития специфического иммунного ответа. В этот комплекс входят гуморальные факторы: лизоцим, СРБ, маннансвязывающий белок, комплемент (альтернативный путь активации), трансферрин, а также лейкоциты (нейтрофилы, макрофаги), которые выделяют ранние цитокины – ФНО, ИЛ-1, ИНФ и др., активирующие все клетки СИ.

Антитела В1-лимфоцитов серозных полостей – важный фактор естественного иммунитета. Антитела классов IgM и sIgA, образуемые ими, осуществляют врожденный антибактериальный иммунитет, в первую очередь, против бактерий кишечника, а также капсулообразующих микробов (пневмококков, гемофильной палочки). IgM-антитела оказывают комплементзависимую цитотоксичность, а sIgA опсонируют до 90% бактерий тонкого кишечника, препятствуя их адгезии к эпителию. Эти антитела исходно специфичны к распространенным антигенам бактерий: фосфорилхолину, полисахаридам и ЛПС.

-Т-клетки, представляющие врожденный клеточный иммунитет, во многом определяют резистентность мышей к M.tuberculosis, так дефицитные по ним мыши быстро погибают от этой инфекции.

В некоторых ситуациях микроорганизмы персистируют без явного иммунного ответа на фоне полезной ареактивности организма. Однако существуют механизмы, сдерживающие их размножение. К такой ситуации можно отнести бактерионосительство.

Факторы естественного иммунитета служат первым этапом защиты, а затем они включают механизмы адаптивного (приобретенного) иммунитета.

Формирование противобактериального иммунитета

Специфический иммунный ответ развивается в макроорганизме против антигенов возбудителя, его токсинов и других продуктов жизнедеятельности или против антигенов вакцин и анатоксинов. В результате такого взаимодействия клетки СИ, в первую очередь макрофаги, дендритные клетки, распознают чужеродные антигены уже в местах их первичного внедрения и запускают иммунный ответ. На клетках усиливается экспрессия адгезинов и интегринов.

Сила и специфичность этого ответа зависит от совокупности генов, контролирующих систему главного комплекса гистосовместимости (МНС) или HLA-антигенов у человека. Кроме того, весьма важную роль в распознавании липидных, например, микобактериальных антигенов, играют CD1-молекулы.

Наконец, важнейшую роль в индукции антимикробного иммунитета с дальнейшим перенаправлением его по клеточному или гуморальному пути играет система Toll-like рецепторов (TLR), распознающих молекулярные структурные образы патогенов (подробнее – см. гл. 1).

Для каждого конкретного возбудителя имеются свои условия и особенности развития инфекции или иммунитета, зависящие от его вирулентности, пути проникновения и других свойств. Проникновение многих возбудителей в организм сопровождается фазой бактериемии и антигенемии, когда бактерии и их антигены циркулируют в крови (брюшной тиф, сальмонеллезы и др.). Часто она сопровождается началом клинических проявлений, потому что часть бактерий распадается и их эндотоксин – ЛПС – вызывает клинические синдромы (лихорадку и др.).

В зависимости от химической природы антигенов возбудителя, внутри- или внеклеточной его локализации и других факторов, иммунный ответ макроорганизма может происходить с преобладанием Т-клеточного или антительного В-клеточного иммунитета с образованием вначале IgM, а затем IgG и IgA антител. После элиминации возбудителя клоны эффекторных клеток под влиянием супрессии иммунного ответа уменьшаются и остаются долгоживущие клетки памяти, обеспечивающие длительный, а при отдельных инфекциях – пожизненный иммунитет. Приобретенный антибактериальный иммунитет и антивирусный имеют много общего.

При повторной встрече макроорганизм за счет даже небольшого фонового количества антител, а также способности быстрого размножения Т- и В-лимфоцитов с вовлечением клеток памяти способен нейтрализовать возбудителя. Феномен развития иммунологической памяти после первичной встречи с антигенами возбудителя служит основой приобретенного иммунитета, а феномен усиления иммунологической памяти после повторных встреч с антигенами используется при ревакцинации – повторном введении вакцин с целью поддержания достаточно напряженного иммунитета.

Специфический иммунитет у части компактно проживающего населения (коллектива) составляет основу коллективного иммунитета: 80% иммунных людей достаточно для прекращения эпидемического распространения самых контагиозных инфекционных заболеваний. Однако в связи с тем, что не все вакцинированные отвечают достаточным иммунитетом, на практике для прекращения эпидемического процесса при различных инфекциях требуется прививать не менее 95% населения. Для объективного контроля за уровнем индивидуального и коллективного иммунитета определяют титры протективных антител в крови.

Способность к иммунному ответу изменяется с возрастом. В организме новорожденного функционируют уже все механизмы системы иммунитета, однако дети первых месяцев и даже первых лет жизни иначе чем взрослые реагируют на антигены. Защита новорожденных от микроорганизмов обеспечивается антителами –иммуноглобулинами класса G, проходящими трансплацентарно от матери. Существенный вклад в поддержание иммунологической реактивности детей вносит поступление секреторных иммуноглобулинов А, лизоцима и даже иммунокомпетентных клеток с молоком матери. У многих пожилых людей, особенно на фоне вирусных инфекций и других заболеваний, наблюдается снижение иммунологической реактивности и повышение чувствительности к инфекции.

Варианты приобретенного антибактериального иммунитета

Приобретенный иммунитет к бактериальным инфекциям различается по механизмам в зависимости от факторов патогенности возбудителя. В одних случаях, когда бактерии выделяют токсины, или чувствительны к антителам, он эффективен, в других – неэффективен, например, при индукции антител к внутриклеточным бактериям, в третьих – при выделении избытка цитокинов, иммунный ответ повреждает собственные ткани.

Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит IgM- и IgG-антителам. IgM-антитела в крови выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7-10 дней (при инфекциях – позже). Затем преобладают IgG-антитела. Молекула антитела, присоединившись вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его связь с рецептором. В комплексе с антителами токсин теряет способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза.

Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз (рис. 3.1). В иммунном организме эффективность фагоцитоза повышается за счет опсонизирующего действия специфических IgM- и IgG-антител, взаимодействующих Fab-фрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fc-рецепторами на мембранах фагоцитов. Это приводит к окислительному взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток.

Развитие болезни является обоюдным процессом, в котором значительную роль играет подвергшийся инфицированию макроорганизм. Он огвечает на воздействие паразита изменением своей жизнедеятельности. Высокоорганизованные макроорганизмы обладают целым набором способов реагирования на повреждающие воздействия. Система, противостоящая агрессии чужеродных биологических агентов, носит название иммунитета. Болезнь протекает тяжелее и повреждения более выраженные, если микроорганизм обладает высокой патогенностью, а защитные силы хозяина ослаблены.

Защитные факторы высших животных подразделяются на три основные группы. К неспецифическим факторам причисляют различные защитные реакции, направленные на поддержание постоянства внутренней среды организма. Эти факторы присутствуют у макроорганизма постоянно и не зависят от наличия возбудителя. Барьерными свойствами обладает нормальная неповрежденная кожа, которая механически препятствует проникновению возбудителей. Кислые потовые выделения оказывают бактерицидное действие на многие микроорганизмы. Слизистые оболочки высших животных противостоят инфекционным агентам механически и с помощью выделяемых ими жидкостей (слюны, слизи, слезной жидкости, мокроты и т.д.). В них содержатся различные антимикробные соединения, например, лизоцим, растворяющий многие виды микробов. Значительным бактерицидным действием обладает желудочный сок, имеющий высокую кислотность. Мощным барьером для посторонних микроорганизмов является нормальная микробиота слизистых оболочек высших животных. Возбудители конкурируют с ней за питательные вещества и места прикрепления, а также подвергаются действию ее агрессивных метаболитов и антимикробных соединений. Инфекционный агент, закрепившийся на поверхности слизистых оболочек, может вызывать местные повреждения или воздействовать на другие ткани и органы путем диффузии токсических веществ. Если патогенному микроорганизму удается проникнуть через кожу и слизистые оболочки, следующим препятствием становятся лимфатические узлы и биохимическая среда тканей организма. Так, клетки тканей выделяют особые вещества-сидерофоры, связывающие ионы железа и делающие его недоступным для микробных клеток. Клетки разных тканей и органов способны образовывать особые соединения, оказывающие ингибирующее действие на микроорганизмы и активирующие защитные реакции макроорганизма. Например, сыворотка крови содержит сложный комплекс белков (комплемент), лизирующий некоторые виды бактерий и клеток. Кроме того, комплемент принимает участие и в специфических иммунных реакциях. Бактерицидным действием в отношении разных групп микроорганизмов обладают белковые и небелковые вещества, циркулирующие в крови и тканевых жидкостях (лизины, пропердин, лейкины, абластин и др.). Проявлением песпецифической защиты служит выделительная функция различных органов, освобождающая организм от вредных факторов.

Мощной формой неспецифической защиты организма является фагоцитоз — процесс активного поглощения и лизиса чужеродных частиц клетками организма. Клетки, способные к фагоцитозу, находятся в крови и тканях организма и делятся на микрофагов и макрофагов (табл. 12.1).

Виды и функции фагоцитов

Циркулируют в крови

Перемещаются в очаг воспаления, превращаются в тканевые макрофаги

Циркулируют в крови

Перемещаются в очаг воспаления

Циркулируют в крови и в очаге воспаления

Образуются из моноцитов игранулоцитов в очаге воспаления

Печень, селезенка, костный мозг, лимфатические узлы

Образуются из моноцитов и гранулоцитов

Повышенная фагоцитарная активность, структурная и выстилающая роль

Микрофаги (моноциты и гранулоциты) циркулируют в крови и входят в группу белых клеток крови (лейкоцитов). Это подвижные клетки, которые перемещаются к местам проникновения в ткани инфекционного агента благодаря хемотаксису. Хемотаксис вызывается веществами, выделяемыми тканями в ответ на повреждение. В тканях гранулоциты осуществляют фагоцитоз, а моноциты увеличиваются в размере и превращаются в макрофаги с повышенной фагоцитарной активностью. Неподвижные (покоящиеся) макрофаги выстилают полости и образуют структурную сеть в печени, селезенке, кровеносных сосудах, костном мозге и лимфатических узлах. Значительная часть возбудителей, проникших в организм, уничтожается этими фагоцитами. Процесс фагоцитоза включает несколько стадий (рис. 12.3, а). Сначала чужеродный агент прикрепляется к мембране фагоцита. Затем фагоцит формирует псевдоподии, обволакивающие частицу и сливающиеся с образованием вакуоли. Фагоцитарная вакуоль соединяется с лизосомами, содержащими литические ферменты и ферменты, способствующие образованию активных форм кислорода. Их действие приводит к полному разрушению микробных клеток. Такое развитие событий называют завершенным фагоцитозом.

Рис. 12.3. Процессы фагоцитоза:

а — завершенного; б — незавершенного

При незавершенном фагоцитозе некоторые возбудители после поглощения фагоцитом не только не перевариваются, но и могут размножаться внутри него (рис. 12.3, б). Такой способностью обладают, например, возбудители гонореи, проказы, лейшманиоза, брюшного тифа (Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium leprae, Leischmania tropica, Shigella typhi) и др. Некоторые патогенные микроорганизмы устойчивы к фагоцитозу за счет образования веществ, блокирующих разные его стадии или убивающих фагоцитарные клетки. Активировать фагоцитоз могут некоторые вещества неспецифической защиты (комплемент, гистамин, серотонин), соединения, повышающие температуру организма, а также специфические иммунные реакции.

Вторую группу защитных механизмов составляют видовые факторы устойчивости к определенным возбудителям, передающиеся по наследству, или врожденный иммунитет. Он выражается в невосприимчивости организмов одного вида к патогенам, вызывающим болезнь у представителей других видов. Например, животные устойчивы ко многим заболеваниям человека (ветряной оспе, кори, вирусному гепатиту и др.), а человек, в свою очередь, не болеет чумой собак, куриной холерой и т.д. Врожденный иммунитет зависит от анатомо-физиологических особенностей организмов конкретного вида и сформировался в процессе эволюции самого вида и его взаимоотношений с болезнетворными микроорганизмами. Устойчивость к инфекции в этом случае обусловлена отсутствием в клетках макроорганизма рецепторов, необходимых для прикрепления и размножения возбудителя, и выработкой соединений, блокирующих разные стадии заражения.

К специфическим факторам защиты относятся реакции приобретенного иммунитета. При контакте хозяина с проникшим возбудителем запускается каскад специфических защитных реакций, именуемых иммунным ответом. Одной из форм иммунного ответа является гуморальный иммунитет. Это выработка антител (иммуноглобулинов) — особых белков плазмы крови, способных связывать антигены (рис. 12.4).

Рис. 12.4. Принципиальное строение молекулы иммуноглобулина

Антигеном называют любой генетически чужеродный фактор, обычно содержащий какой-либо белок или полисахарид. Антигены и антитела обладают строгой специфичностью, т.е. при введении в организм определенного антигена образуются антитела, способные вступать в реакцию только с ним. Второй формой иммунного ответа является клеточный иммунитет, т.е. образование специфических чувствительных клеток.

За иммунный ответ организма отвечает лимфоидная система, представленная многочисленными органами и тканями и распространенная по всему телу. Центральными органами человека являются костный мозг и вилочковая железа (тимус), а к периферическим относятся селезенка, лимфатические узлы, кровь и др. В костном мозге образуются лимфоидные стволовые клетки, которые дают начало предшественникам В- и Т-лимфоцитов. Лимфоциты — эго один из типов белых клеток крови.

Макрофаги, захватывая инфекционный агент, помещают его антигенные части на своей поверхности и вступают в контакт с Т- и В-лимфоцитами. В-лимфоциты образуют соответствующие антитела, а Т-лимфоциты управляют скоростью антителообразования и уничтожают клетки, содержащие антиген.

Рис. 12.5. Упрощенная схема иммунного ответа:

АГ — антигены; АТ — антитела; В — В-клетки; Т-х — Т-хелперы; Т-с — Т-супрессоры;

Т-к — Т-киллеры; пояснения см. в тексте

Приобретенный иммунитет подразделяют па естественный и искусственный. Активный естественный иммунитет формируется после перенесенной болезни, а его пассивная форма приобретается новорожденным от матери в период внутриутробного развития. Активная форма искусственного иммунитета вызывается введением в организм антигенных препаратов (вакцин), а пассивная — готовых антител (сывороток).

Макроорганизм может обезвреживать не только сами бактериальные клетки, по и их токсины. При полном освобождении от возбудителя формируется стерильный иммунитет (например, после кори, натуральной оспы, коклюша). При некоторых длительно протекающих заболеваниях невосприимчивость связана с присутствием в организме клеток возбудителя. Такой нестерильный иммунитет отмечен при туберкулезе, проказе, сифилисе и некоторых других заболеваниях.

В современной литературе широко обсуждаются вопросы об иммунологических механизмах развития кандидоинфекции. В настоящее время не вызывает сомнения, что для разработки наиболее эффективных методов профилактики и терапии кандидоза требуются фундаментальные знания об изменениях в иммунитете пациента, а также понимание вопросов патогенности грибов рода Candida и их влияния на макроорганизм.

По данным Н.П. Елинова (2002) в повседневной жизни люди постоянно контактируют с микроскопическими грибами - микромицетами, но лишь часть из них вызывает заболевания человека. Отдельной и особой формой этой инфекции является кандидоз кожи и слизистых оболочек [6]. Наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций являются грибы рода Candida, которые стоят обособленно в классификации микозов, так как они способны вызывать широкий диапазон инфекций: от поверхностных микозов кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган, нередко создавая при этом угрозу для жизни больных [12, 14, 21].

Кандидоз - острое или хроническое инфекционно-аллергическое заболевание, вызванное грибами рода Candida, поражающими преимущественно слизистые оболочки и кожу, в ряде случаев внутренние органы и системы, протекающее иногда в виде диссеминированного процесса. Поверхностные кандидозы являются распространенной патологией полости рта у людей различных возрастов. Хотя они могут быть острыми и тяжелыми, а также переходить в хронические поверхностные формы, они не могут приводить к тяжелым системным поражениям, пока у больного не наступает тяжелое, компрометирующее организм состояние. Кандидоз, как оппортунистическая инфекция, нередко является серьезной проблемой у стоматологических больных [2, 16].

Возбудителями инфекций являются условно-патогенные дрожжеподобные грибы рода Candida семейства Criptococcaceae. Они относятся к несовершенным грибам дейтеромицетам, которые составляют самостоятельный род, насчитывающий около 150 видов. Среди представителей рода Сandida на долю С. albicans приходится до 50-80 % случаев выделения из пищеварительного тракта и до 70 % - с гениталий. С. albicans - самый распространенный и изученный вид, вызывает около 90 % случаев поверхностного и 50-70 % - глубокого кандидоза. В последние годы всё чаще возбудителями кандидоза становится: C. tropicalis (5 %), C. krusei (10,6 %) [22, 25]. По данным ВОЗ, до 20 % населения мира хотя бы раз перенесли различные формы кандидоза. Известно также, что около 60 % людей являются носителями C. аlbicans как представителя оральной микробиоты без каких-либо проявлений заболевания [13].

В научных работах Глушко Н.И., Лисовской С.А. (2007) показано, что грибы рода Сandida spp. обладают выраженными адаптивными свойствами, способностью выживать в разнообразных условиях внешней среды и макроорганизма, различными защитными морфологическими и биохимическими свойствами, позволяющими оптимизировать механизмы паразитирования, что в свою очередь увеличивает их патогенные свойства [1, 9, 10]. Морфофизиологическая изменчивость обусловлена такими факторами, как температура, содержание питательных веществ и кислорода, рН среды, при изменении которых для видов Сandida spp. характерен феномен переключения общего фенотипа и структуры поверхности, а соответственно и поверхностных белков, как структурных, так и рецепторных [9].

Патогенность Сandida spp. определяется факторами агдезии. Адгезины отличаются по специфичности и позволяют грибам фиксироваться на различных лигандах не только тканей организма, но и к пластмассам, используемым в пластиночных протезах, катетерах, трансфузионных системах и эндопротезах [11, 17, 25]. Согласно работам Лебедевой Т.Н. (2004), некоторые агдезины по своей структуре напоминают рецепторные белки самого организма, что не только увеличивает степень агдезии, но и снижает вероятность вызова иммунологического ответа [8]. Наряду с изменчивостью и способностью к агдезии вирулентность Сandida albicans определяется также наличием различных протеиназ и других экскретируемых ферментов (фосфолипазы, гиалуронидазы, гемолитического фактора). Действие этих литических ферментов направлено прежде всего на усиление адгезивной и пенетрационной способности грибов к различным тканям и субстратам организма, на достаточно активное сопротивление факторам защитной реакции организма на грибковую инфекцию [18, 22].

В современных исследовательских работах показано, что индекс адгезии и токсичность Сandida аlbicans возрастают при ассоциации грибов с другими микроорганизмами. В качестве ассоциантов наиболее часто выявляются Staphylococcus epidermis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Proteus mirabilis. Продукты жизнедеятельности грибов могут активировать развитие стафилоккоков, эшерихий и некоторых других мало вирулентных бактерий [9, 15, 24].

В настоящее время известно, что действие грибов Сandida аlbicans, а также продуктов их жизнедеятельности оказывает патологическое действие на клетки макроорганизма. Однако в возникновении кандидоза важная роль отводится состоянию макроорганизма, его восприимчивости к дрожжеподобным грибам и нарушению основных механизмов защиты [3, 5]. Роль врожденных и приобретенных факторов иммунной системы, регулирующих устойчивость макроорганизма к C. аlbicans и предотвращающих переход колонизации слизистой оболочки в инфекционный процесс, до настоящего времени остается недостаточно ясной. При этом имеется большое количество подтверждений, что иммунологические механизмы играют главную роль в защите организма от грибковой инфекции. Подтверждением тому служит тот факт, что именно у больных с различными иммунодефицитными состояниями заболевание возникает чаще и течет тяжелее, нередко с развитием глубоких форм поражений [7, 19].

При кандидозной инфекции большую роль играет дисфункция клеточного звена иммунной системы, которая встречается при различных формах кандидозной инфекции. Дефекты Т-клеточного иммунитета отмечают у большинства пациентов с хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек. Особо важное значение в иммунной защите от кандидоза придают Т-лимфоцитам CD8+ и CD4+ . Среди субпопуляций Тл CD4+ защитную роль при кандидозе играют Т-хелперы (Тх) 1-го типа, которые выделяя гамма-интерферон, активируют макрофаги, фагоцитирующие грибковые клетки [8, 20, 23]. Фагоцитоз Сandida аlbicans иногда затруднен, это обусловленно размерами грибковой клетки - крупной псевдогиффы или истиной гифы. Фагоцитирующие клетки испытывают недостаток миелопероксидазы, необходимой для уничтожения дрожжеподобной клетки. В некоторых случаях фагосома не образуется, а псевдоподии фагоцитов перекрещиваются друг с другом [4, 15].

В настоящее время не вызывает сомнения, что помимо непрямого, опосредованного через фагоцитоз влияния многие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицидное действие, путем синтеза цитокинов [12].

Ряд исследователей отмечают, что одной из существенных характеристик функционального состояния В-системы иммунитета является концентрация сывороточных иммуноглобулинов и антител к соответствующим антигенам. Под действием липополисахаридов грибковой клетки происходит повышение выработки ИН-1. Он индуцирует синтез белков острой фазы воспаления, стимулируя пролиферацию клеток-киллеров, направленных против чужеродных клеток [8, 11, 24]. По данным Tavares D. (2000) повышение выработки ИЛ-4 приводит к увеличению выработки макрофагов оксида азота, который препятствует колонизации грибов Candida на эпителиоцитах слизистой оболочки [24]. ФНО является наиболее сильным стимулятором эффекторных функций макрофагов, повышает экспрессию МНС1 и МНСII, а также молекул адгезии на эндотелиальных клетках, увеличивая проницаемость эндотелия. Он ограничивает размножение гриба на ранних стадиях кандидоинфекции, стимулирует иммунный ответ [19].

В исследованиях Елизарова В.М., Дроботько Л.Н., Степанова Ж.В. (2001) показана важность IL-12 при кандидозе: определяется его участием в дифференцировке Тх 0 CD4+ в сторону Тх 1 типа, способностью стимулировать функциональное созревание цитотоксических лимфоцитов CD8+ и выработку ФНО [5,16]. Нарушение функций Т-лимфоцитов, их взаимодействие с В-лимфоцитами приводит к нарушению синтеза иммуноглобулинов различных классов. На интенсивность гуморального ответа к антигенам Candida существенное влияние оказывает генетическая детерминированность иммунной системы [3].

В работах Н.И. Глушко, Папий Н.А. (2002) показано, что при орофарингеальном кандидозе наиболее существенное повышение титров антител происходит к суммарному антигену клеточной стенки С. albicans, в то время как при висцеральных поражениях и хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек в большей степени антитела синтезируются к гликопротеиновой фракции стенки гриба [1, 11]. Полисахариды клеточной стенки дрожжевых и дрожжеподобных грибов обладают неспецифическим стимулирующим действием на гуморальный иммунный ответ [2, 3]. Уровень синтеза иммуноглобулинов при кандидозе во многом определяется глубиной и распространенностью патологического процесса [18].

Работы Сергеева А.Ю. (2004) свидетельствуют о достоверном повышении специфического иммуноглобулина G при кандидозе ротовой полости к суммарному антигену клеточной стенки С. аlbicans [15]. В сыворотке крови больных кандидозом выявлено снижение прямого и альтернативного путей активации комплемента, концентрации СЗ- и С4-компонентов комплемента, а также значительное увеличение содержания иммуноглобулина G3 и иммуноглобулина M, которые, будучи в составе иммунных комплексов, в наибольшей степени активируют комплемент [11, 16,17].

Секреторный иммуноглобулин А, являясь составной частью внешних секретов, защищает слизистые оболочки от чужеродных агентов. Патогенность Candida albicans обусловлена способностью расщеплять секреторный иммуноглобулин А [13]. В исследовательской работе Mochey M. (1995) получены результаты снижения секреторного иммуноглобулина А, что позволяет сделать вывод о снижении местных защитных факторов полости рта [4, 21].

Как видно, большинство авторов, как отечественных, так и зарубежных, при оценки причин возникновения кандидоза одной из главных причин называют несостоятельность иммунной системы пациента. В настоящее время разрабатываются схемы применения иммуномодуляторов, оценивается их эффективность. Однако остаются в значительной мере неразрешенными вопросы патогенеза кандидоинфекции, а также механизмы иммунного ответа макроорганизма. Сложившаяся ситуация диктует необходимость дальнейшего изучения патогенеза кандидоинфекции, возможных путей коррекции изменений в иммунитете, в том числе путем применения иммунокоррегирующих препаратов.

Рецензенты:

Лепилин А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России, г. Саратов;