Нужно ли лечить папилломавирусную инфекцию при беременности

В статье представлены особенности взаимодействия вируса папилломы человека (ВПЧ) с иммунной системой, сделан акцент на особую актуальность ВПЧ-инфекции во время беременности и риск развития папилломавирусной патологии у детей. Приведены данные собственног

The article presents the features of interaction of human papilloma virus (HPV) with the immune system, emphasizes the special relevance of HPV infection during pregnancy and the risk of papillomavirus pathology in children. The data of own research of frequency of occurrence of HPV-associated pathology of extragenital localization in pregnant women with the diagnosis of anogenital warts were presented.

Последовательная и целостная картина эпидемиологии и патогенеза ПВИ, сложившаяся в течение последних двух десятилетий, более четко представляется в отношении женщин, нежели мужчин [11]. ПВИ у них регистрируют в 40%, 70% и более 90% случаев рака вульвы, влагалища и шейки матки соответственно, являющихся второй по значимости причиной смерти женщин во всем мире [11–14]. В последнее время с раком цервикального канала шейки матки (95%) связывают около 20 типов ВПЧ, среди них наиболее часто выявляются ВПЧ 16-го типа (50%) и ВПЧ 18-го типа (10%) [15]. Необходимо отметить, что помимо ВПЧ в развитии онкогенной трансформации определяющую роль играет целый ряд сопутствующих факторов. Здесь прежде всего следует выделить сопутствующие инфекционные заболевания аногенитальной области. Неблагоприятна, особенно в плане развития цервикальных дисплазий, сочетанная персистенция ВПЧ с ВПГ 2-го типа, ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, хламидиями и микоплазмами. Особое значение, как уже было сказано выше, в возникновении инфекции, тяжести ее течения, исходе, качестве и контроле процесса терапии больных с патологией кожи и урогенитального тракта, обусловленными ВПЧ, имеет характер иммунного ответа [16].

Одной из особенностей ВПЧ-инфекции урогенитального тракта считается ее широкое распространение среди молодых женщин репродуктивного возраста, преимущественно до 25 лет [17], что обусловлено низкой сексуальной культурой населения, частой сменой половых партнеров, незащищенным сексом, вредными привычками (курение, токсикомания, алкоголизм). Отмечается рост заболеваемости детей препубертатного возраста и подростков аногенитальными бородавками, что частично можно объяснить увеличением числа детей, рано начинающих половую жизнь. По данным социологических опросов наличие половых контактов в своей жизни отметили около 15% девочек и 22% мальчиков, при этом 50% из них указали, что первый половой контакт был совершен в возрасте до 15 лет, а у 5% девочек и 20% мальчиков — до 12 лет [16]. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин чаще и быстрее происходит самопроизвольная элиминация ВПЧ (до 80% случаев) и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. По результатам исследований, среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев (CDC, 1999). По наблюдениям С. И. Роговской и В. Н. Прилепской (2006) у каждой второй пациентки в возрасте 18–25 лет этот период увеличивается до 1,5–2 лет.

Особую актуальность ВПЧ-инфекция приобретает во время беременности, при этом частота регистрации всех типов ВПЧ у беременных женщин составляет 30–65%, а типов высокого онкогенного риска — 20–30% [18].

Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генетически наполовину чужеродным (полуаллогенным) организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его развития [19].

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и формируется как за счет продуктов эндокринной системы, так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций, выработавшихся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери: отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы HLA класса I и II; сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток 2-го типа и иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрессивный фон в организме матери [20].

Таким образом, само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в течение всей беременности в фетоплацентарном комплексе.

В такой ситуации ПВИ является не только высоким риском развития ВПЧ-ассоциированной патологии на фоне физиологического иммунодефицита, но и возможности передачи ее от матери к ребенку во время родов [21]. В 1989 г. доказана вертикальная передача вируса, что подтверждают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных и у детей, рожденных от матерей — носителей ВПЧ [22]. Возможный риск колеблется по данным разных авторов от 3% до 80% [23]. Данный разброс объясняется различиями в методике проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление ДНК ВПЧ. При этом ПВИ может передаваться трансплацентарно и интранатально (в частности, ВПЧ 6-го и 11-го типа). Риск инфицирования прямо пропорционален тяжести инфекции (количеству вирусных частиц) и времени безводного промежутка в родах, однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что родоразрешение путем кесарева сечения не снижает риск инфицирования плода, что свидетельствует о преимущественно внутриутробном его заражении [22]. Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу (частота составляет 1,7–2,6 на 100 000 детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ) [24].

Инвазия вируса происходит через микроповреждения кожи и слизистых с инфицированием преимущественно незрелых, делящихся клеток базального слоя эпителия, которые являются для ВПЧ клетками-мишенями. Далее происходит репликация вируса и сборка вирусных частиц в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителия. При этом ВПЧ могут оказывать на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования — папилломы, бородавки и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии различной степени тяжести, прогрессирующее развитие которых приводит к раку [25, 26]. Веские доказательства об ускорении развития аногенитального рака и увеличение онкологического риска при ранней экспозиции ПВИ подчеркивают особую важность не только изучения распространенности ПВИ у детей, а, главное, регулярное и длительное наблюдение за ними, учитывая возможность развития в том числе и аногенитальной неоплазии [27].

В литературе имеются исследования, доказывающие, что при подтвержденной ПЦР ПВИ у матери структурное повреждение компонентов последа в конце беременности определяется в 76,8% случаев и протекает с морфофункциональными признаками хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии плода и осложнениями неонатального периода [28, 29].

В настоящее время отмечается увеличение и рост папилломатоза гортани как у взрослых, так и у детей. При этом у взрослых превалирует передача инфекции при ороаногенитальных контактах, а у детей при прохождении через инфицированные родовые пути и контактно-бытовым путем.

Манифестация ювенильного респираторного папилломатоза в 75–85% случаев регистрируется в первые 5 лет жизни; в 5–6% случаев у детей от 6 месяцев до года; в 45% случаев у детей до 3 лет [28].

Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто при поражении гортани в области комиссуры и передних отделов голосовых складок развивается охриплость голоса, вплоть до полной его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, возможна смерть от асфиксии. Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частота рецидивирования, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом [24].

Учитывая, что заражение ПВИ ребенка с развитием ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза возможно не только в интранатальном, а и постнатальном периоде, а также нередкую регистрацию ВПЧ-ассоциированной патологии у новорожденных и детей раннего детского возраста, следует более активно и тщательно обследовать пациентов на этапе как планирования беременности, так и во время беременности. При этом внимание уделять не только обследованию на высокоонкогенные типы ВПЧ, но и низкоонкогенные, учитывая, что, как правило, у пациентов, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, чаще обнаруживают низкоонкогенные ВПЧ 6-го и/или 11-го типа, они же нередко регистрируются и при аногенитальных бородавках и остороконечных кондиломах на других участках кожи и слизистой.

Под наблюдением находились 76 беременных женщин (срок беременности от 12 до 26 недель) в возрасте от 18 до 42 лет с установленным клиническим диагнозом аногенитальных (венерических) бородавок. Средний возраст пациенток составил 26,3 года. У 53 (69,7%) пациентов длительность заболевания составила от 3 нед до 6 мес, у 23 (30,3%) пациентов — от 6 мес до 1 года. 18 (23,7%) пациенток констатировали о рецидивах аногенитальных бородавок после ранее проведенного лечения методами деструкции (лазерной вапоризации, электрохирургическим иссечением, криодеструкцией). Все пациентки были направлены из женских консультаций на удаление аногенитальных бородавок. Из них только у 2 (2,6%) пациенток отмечено сочетание остороконечных кондилом аногенитальной и экстрагенитальной локализации. У 42 (55,3%) больных, включенных в исследование, ПВИ подтверждалась идентификацией ВПЧ методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-RT): ДНК ВПЧ типов 16, 31, 33, 35, 52, 58 были выявлены у 18 (42,9%) пациентов, ВПЧ типов 18, 39, 45, 59 — у 14 (33,3%), ВПЧ типов 51, 56 — у 10 (23,8%); на ВПЧ низкого онкогенного типа из них были обследованы только 6 (14,3%) пациенток: 6-й и 11-й типы обнаружены у 5 из них (11,9%). Идентификация ВПЧ методом ПЦР-RT или другим лабораторным методом не проводилась у 34 (44,7%) пациенток. Результаты исследования: при физикальном осмотре пациенток на момент их обращения за медицинской помощью у 39 (51,3%) пациенток были обнаружены остроконечные кондиломы на коже и слизистых экстрагенитальных областей: у 14 (35,9%) на коже соска и околососковой области; у 11 (28,2%) на коже конечностей; у 9 (23,1%) — на коже пупка; у 5 (12,8%) — на слизистой полости рта. В аногенитальной области папилломатозные разрастания регистрировались на коже больших половых губ — у 5 (6,6%), слизистой оболочке вульвы — у 30 (39,5%), в области задней спайки — у 4 (5,3%), на слизистой оболочке наружного отверстия уретры — у 2 (2,6%), на коже перианальной и паховых областей — у 4 (5,3%), на слизистой оболочке влагалища — у 48 (63,2%) больных. Сочетанное поражение нескольких анатомических зон аногенитальной области наблюдалось у 15 (19,7%) пациенток.

Всем пациенткам проведено удаление остроконечных кондилом радиоволновым методом. По нашим наблюдениям оптимальным сроком беременности для проведения данной процедуры определен срок гестации после 16 недель, когда заканчивается основной этап формирования плаценты и иммуносупрессивный фон в организме матери значительно снижается, что резко снижает риск возможных рецидивов.

Таким образом, нередкое обнаружение сочетанной ВПЧ-ассоциированной патологии аногенитальных и экстрагенитальных областей у беременных свидетельствует о необходимости более тщательного обследования таких пациенток с целью не только минимизации риска развития осложнений и рецидивирования ВПЧ-ассоциированной патологии, но и исключения инфицирования ребенка. Более глубокое обследование беременных на ВПЧ, включающего не только высокоонкогенные, но и низкоонкогенные типы, даст возможность избежать или значительно снизить риск развития ВПЧ-ассоциированной патологии у детей.

Литература

Е. И. Юнусова 1 , кандидат медицинских наук
О. В. Данилова, кандидат медицинских наук
Л. А. Юсупова, доктор медицинских наук, профессор
Г. И. Мавлютова, кандидат медицинских наук
З. Ш. Гараева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Папилломавирусная инфекция и беременность. Особенности диагностики и тактики ведения/ Е. И. Юнусова, О. В. Данилова, Л. А. Юсупова, Г. И. Мавлютова, З. Ш. Гараева
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 56-59
Теги: папилломавирусная инфекция, поражение кожи, половой путь распространения

Частота выявления ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) у беременных колеблется в различных популяциях. ВПЧ является значимым фактором возникновения самопроизвольных абортов, преждевременных родов, преэклампсии, маловесного к сроку гестации плода. При ВПЧ м

The frequency of detection of human papilloma virus (HPV) DNA in pregnant women varies in different populations. HPV is a significant factor of spontaneous abortions, preterm labor, pre-eclampsia, low-weight to the period of gestation of the fetus. With HPV, vertical or hematogenous infection of the fetus can occur. The risk of contamination is reduced due to delivery by cesarean section and in case if C-reactive protein levels over 10 mg/dL.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем [1]. ВПЧ представляет собой ДНК-вирус, поражающий плоский многослойный эпителий влагалища, шейки матки, прямой кишки, слизистой гортани, миндалин и глотки [1]. При наличии этого возбудителя как у бессимптомных носителей инфекции, так и больных раком шейки матки наиболее часто выявляют высокоонкогенные типы (ВОТ) 16 и 18 [2]. ВПЧ инициирует возникновение злокачественных новообразований в аногенитальной зоне, носоглотке [1] и является необходимым компонентом озлокачествления патологического процесса [2]. Встраиваясь в геном клетки-хозяина, ВПЧ может также влиять на репродуктивное здоровье, фертильность, акушерские и неонатальные исходы [1].

Целью данного обзора было обобщить современное состояние научных данных, отражающих влияние ВПЧ на течение беременности и ее исход и ответить на следующие вопросы: является ли наличие беременности провоцирующим фактором для поражения ВПЧ; влияет ли инфицирование на возможность зачатия; какова роль ВПЧ в возникновении акушерских осложнений, существует ли риск вертикальной передачи ВПЧ плоду.

Проведен обзор публикаций в период с 2013 по 2018 г. базы данных Национальной библиотеки медицины PubMed и российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU с использованием следующих условий поиска: беременность и ВПЧ. Публикации были включены в обзор, если они касались следующих вопросов:

1) частота ВПЧ при беременности;
2) результаты вакцинации;
3) фертильность;
4) осложнения у беременных;
5) риск инфицирования плода и новорожденного.

Частота ВПЧ при беременности

Существуют различные точки зрения как на частоту инфицирования, так и выявление ВОТ вируса у беременных женщин. В популяции беременных частота инфицирования ВПЧ вариабельна и может быть как низкой — 1,3% [3], так и высокой — 24,3% [4]. Выявление ВОТ ВПЧ у беременных достигает 68,2% [4]. Ряд исследователей не находят изменения частоты выявления ВПЧ при наступлении беременности [5] и не отмечают изменения вирусной нагрузки на протяжении всего срока гестации [5]. Другие авторы выявляют как более высокое инфицирование беременных [6] с пиком выявления ВПЧ во II триместре беременности [4, 6], так и изменение частоты ВОТ [4] с максимальной экспрессией ДНК в III триместре [4]. Повышают риск выявления инфицированности ВПЧ у беременных возраст старше 24 лет (40%), негроидная раса (30%), курение (20%) и урогенитальный хламидиоз [7].

Вакцинация ВПЧ

Исследованиями не выявлено отрицательного воздействия проведенного вакцинирования как до беременности [8], так и в периовуляторный период [9] или ранних сроках беременности [6] на частоту самопроизвольного аборта, преждевременных родов, врожденных пороков плода, его заболеваемость и мертворождение [8–10].

В 2018 г. M. Arbyn [10] установил, что выполненная до наступления гестации вакцинация от ВПЧ уменьшает риск выявления при беременности CIN (цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки) II (с 287/10 000 до 2/10 000), CIN III (с 70/10 000 до 0/10 000) и инвазивного рака шейки матки (с 10/10 000 до 0/10 000).

В 2017 г. B. Lawton [11], оценивая акушерские исходы у женщин, получивших до беременности четырехвалентную вакцину, отметил снижение частоты преждевременных родов на 13% (OR 0,87; 95% ДИ 0,78–0,96). Показатель заболеваемости преэклампсией и частота мертворождения у пациенток при этом не изменялись [11].

Фертильность при инфицировании ВПЧ

Существуют разные точки зрения на изменение фертильности при ВПЧ-инфицировании. Ряд исследователей установили, что при интеграции вируса в головку сперматозоида снижается его подвижность, увеличивается количество антиспермальных антител [12], что нарушает процесс оплодотворения [1, 13], а полученные бластоцисты имеют более низкий потенциал имплантации из-за поражения трофобластных клеток, что может быть причиной повышения риска выкидышей [14]. Таким образом, ВПЧ приводит к снижению жизнеспособности репродуктивных клеток.

Однако в других работах [1, 15] не найдена корреляция как между ВОТ, так и низкоонкогенными типами ВПЧ с рН спермы, ее объемом, общим количеством сперматозоидов, их подвижностью и наличием антиспермальных антител, что позволило предположить отсутствие значимого влияния инфицирования ВПЧ на фертильность.

При исследовании возможного влияния ВПЧ на результат применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) C. E. Depuydt [16] отметил, что у инфицированных женщин в 6 раз реже возникает беременность при внутриматочной инсеминации (p = 0,0041).

Другими исследователями получены данные, в которых установлено, что при проведении ВРТ инфицирование ВПЧ только пациентки не изменяет фертильность и исход беременности [17], а уменьшение частоты зачатия происходит только при инфицировании партнера [17].

Осложнения беременности при ВПЧ-инфицировании

Наиболее частыми осложнениями при поражении ВПЧ, по мнению ряда исследователей, являются самопроизвольный аборт [18] и преждевременные роды [7, 18]. При детальном исследовании влияния ВПЧ на прерывание беременности установлено, что возбудитель способен ухудшать процесс имплантации и рост трофобласта [19]. С целью верификации инфекционного генеза самопроизвольного прерывания беременности проведено исследование децидуальной оболочки матки и хориона у ВПЧ-инфицированных женщин [20]. Установлено, что в исследуемых тканях в 9,9% случаев найдены ДНК ВПЧ 6-го, 11-го, 58-го, 66-го и 82-го типов [20]. Выявлено, что распространенность ВПЧ-инфицирования при преждевременных родах среди пациенток достигает 18,1% (р = 0,019) [21]. Установлена корреляция между вирусной нагрузкой, экспрессией белка MMP2 (матриксная металлопротеиназа 2) и сроком прежде­временных родов [21].

При инфицировании ВПЧ чаще выявлялась угроза прерывания беременности [7, 18, 22], преэклампсия [7], маловесный к сроку гестации плод [7], анемия беременных [22], маловодие или многоводие [22]. В родах выявлена более высокая частота слабости родовой деятельности [22]. Установлена прямая корреляция между вирусной нагрузкой и риском травмы родовых путей [22]. Отмечена одинаковая частота осложнений течения беременности и родового акта как при бессимптомном инфицировании ВПЧ, так и при наличии клинических проявлений в виде CIN II–III [22].

Ряд других исследований поставил под сомнение роль ВПЧ в генезе акушерских осложнений [3, 7]. В этих исследованиях не установлена корреляция между ВПЧ-инфицированием и частотой самопроизвольного аборта [23], преждевременных родов [3, 24], плацентита [24], преждевременного разрыва плодовых оболочек [3], истмико-цервикальной недостаточности [3], преэклампсии [3] и преждевременной отслойки плаценты [3]. Отмечен факт снижения при ВПЧ-инфицировании частоты прежде­временных родов [22] и оперативного родоразрешения [7].

Риск контаминации плода и новорожденного при наличии ВПЧ у беременной

При исследовании возможных путей инфицирования плода ДНК ВПЧ выявлена в пуповинной крови в 2,2–13% [25, 26], в плаценте в 4–14% [25, 26], в родовых путях в 24% [25, 26] и молозиве в 0,8% [25]. Установлено, что наиболее высокая частота инфицирования плаценты ассоциируется с выделением ДНК возбудителя в I триместре беременности [26]. Частота контаминации ВПЧ новорожденного при естественных родах могла достигать 11,2–58,2% [25–27], из них ВОТ — до 40–70% наблюдений [25, 27].

Другими исследователями установлена более низкая частота инфицирования новорожденных при бессимптомном носительстве ВПЧ матерью — 5,2% [28]. У контаминированных детей в последующем происходит элиминация возбудителя, но в 11% выделение ДНК ВПЧ сохраняется до 24 месяцев жизни [26]. Установлены следующие факторы высокого риска контаминации новорожденного: высокая вирусная нагрузка, особенно в I триместре беременности, наличие возбудителя в цервикальном канале беременной, микст-инфицирование пациентки [26].

Выявлено, что при концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови беременных женщин более 10 мг/дл (р = 0,001) снижается риск вертикальной передачи ВПЧ от матери к плоду [27].

Исследованиями K. Chatzistamatiou [29] было установлено, что плановое кесарево сечение приводит к значительно более низким показателям ВПЧ-инфицирования новорожденных, чем естественные роды (14,9% и 28,2% соответственно) [29].

Выявлено, что после перенесенной вакцинации четырехвалентной вакциной ВПЧ в пуповинной крови у новорожденных определяются антитела к ВПЧ 6-го штамма в 67% случаев, ВПЧ 11-го штамма — в 83%, ВПЧ 16-го штамма — в 92% и ВПЧ 18-го штамма — в 39%, что может предотвращать инфицирование плода [30].

Таким образом, на современном этапе данные о влиянии инфицирования ВПЧ на беременность противоречивы. По мнению исследователей, частота выявления ДНК ВПЧ у беременных колеблется в различных популяциях от 1,3% до 24,3%. ВПЧ диагностируется во II триместре беременности чаще, чем в I триместра; максимальное выявление ВОТ ВПЧ приходится на III триместр. Повышают риск инфицирования ВПЧ возраст беременной старше 24 лет, негроидная раса, курение, урогенитальный хламидиоз. Проведение вакцинации приводит к значительному снижению частоты диагностируемых у беременных цервикальной интраэпителиальной неоплазии II–III, рака шейки матки и преждевременных родов. Вакцинирование, проведенное в периовуляторный период или на ранних сроках беременности, не оказывает негативного влияния на течение беременности или состояние плода и обладает протекторным действием в отношении инфицирования новорожденного.

Инфицирование ВПЧ полового партнера может привести к снижению возможности зачатия и инициированию самопроизвольного выкидыша. ВПЧ является фактором риска самопроизвольных абортов, преждевременных родов, преэклампсии, формирования маловесного к сроку гестации плода.

При ВПЧ может произойти вертикальное или гематогенное инфицирование плода. Риск контаминации может снизить операция (плановое кесарево сечение) и родоразрешение при показателях С-реактивного белка в сыворотке крови беременной более 10 мг/дл.

В работах других исследователях отмечена стабильность показателя инфицирования ВПЧ на протяжении всей беременности, отсутствие влияния ВПЧ на фертильность и акушерские осложнения. Эти работы свидетельствуют о том, что инфицирование ВПЧ пациентки не относится к основным, решающим факторам, определяющим осложненное течение гестации, родового акта и состояние плода.

Таким образом, состояние вопроса о характере влияния ВПЧ на течение беременности и исход для новорожденного остается во многих отношениях спорным, противоречивым, что требует продолжения исследований у данной группы пациенток.

Литература

О. В. Яковлева 1 , кандидат медицинских наук
Т. Н. Глухова, доктор медицинских наук, профессор
И. Е. Рогожина, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Беременность и вирус папилломы человека/ О. В. Яковлева, Т. Н. Глухова, И. Е. Рогожина 70
Для цитирования: Лечащий врач № 2/2019; Номера страниц в выпуске: 70-73
Теги: преждевременные роды, самопроизвольный аборт, маловесный плод, вирус

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) на сегодняшний день относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний, передаваемых половым путем [1]. Чаще всего данная инфекция обнаруживается у женщин от 18 до 30 лет [2]. 17,6-20,8% - это та доля женского населения данной возрастной категории, которая подвергается заражению ПВИ [3]. К 50 годам вирус папилломы человека (ВПЧ) присутствует у 80% пациенток гинекологического профиля. У большего числа инфицированных данное заболевание имеет бессимптомную форму течения [4; 5], что имеет свои последствия для беременных. Было проведено большое количество исследований, в ходе которых выяснилось, что ПВИ поражает не только саму женщину, но и существует риск вертикальной передачи данной инфекции плоду, что повышает актуальность данной темы [6].

ВПЧ попадает в организм через незначительные дефекты слизистых и кожи. К сожалению, даже студенты медицинских вузов мало применяют методы контрацепции, способные предупредить передачу инфекции половым путем [7]. Заражение может происходить в общественных местах (бани, спортивные залы, бассейны). Но чаще всего инфицирование происходит половым путем. Вирус поражает в основном клетки базального слоя, размножаясь в них, в остальных слоях эпидермиса он только персистирует.

ДНК вируса состоит из нескольких участков: ранних (Е), поздних генов (L) и регуляторной зоны. В своем развитии ПВИ имеет две стадии: репродуктивную и интегративную. В первую стадию ДНК вируса папилломы человека существует отдельно от ДНК клетки, в которую он внедрился. Происходит размножение вирусных частиц. При этом продукт гена E2 угнетает транскрипцию генов E6 и Е7, которые способны переводить клетку в интерфазу. Поэтому в эту стадию наблюдаются доброкачественные процессы в тканях, подвергшихся инфицированию. Во вторую - генетический материал вируса интегрируется с таковым человеческой клетки. При этом происходит потеря гена E2, утрачивается его репрессирующее влияние на E6 и Е7. Последние инактивируют белок p53 и белок ретинобластомы. Вследствие этого нарушается дифференцировка клеток, наблюдается их бесконтрольная пролиферация, что может привести к малигнизации. Поражается в основном зона перехода многослойного плоского неороговевающего эпителия в цилиндрический, так как в ней находятся незрелые делящиеся клетки. Вероятность развития рака шейки матки повышается при сочетании ВПЧ с другими ИППП, в т.ч. c хламидиозом. Если вирус не переходит во вторую стадию, то инфекция может спонтанно регрессировать. Помимо персистенции вируса для развития рака шейки матки необходимо наличие гормонального сбоя в организме женщины в сторону гиперэстрогенемии. При взаимодействии эстрогена со своими рецепторами на клетках, инфицированных ВПЧ, наблюдается изменение метаболизма данного гормона, что сопровождается образованием 16а-гидроксистерона, который прочно связывается с этими же рецепторами. Вследствие этого активируются вирусные гены E6 и Е7, которые ответственны за продукцию онкобелков, что провоцирует онкопатологию [9].

Существует 180 видов ВПЧ, но инициировать раковую опухоль могут только некоторые из них. Исходя из способности вызывать опухолевую трансформацию, вирусы делятся на группы низкой (6, 11, 40, 42-44, 54,61,70, 72, 81), средней (26, 31, 33, 35, 51-53, 58, 66) и высокой (16, 18, 39, 45, 56, 59, 68, 73, 82) степени онкогенного риска. Рак шейки матки занимает 1 место среди онкологических заболеваний пациенток акушеров-гинекологов и 4 место в структуре всей онкологической патологии в мире.

Помимо риска развития рака, ВПЧ вызывает у женщины и косметические дефекты. Если говорить об аногенитальной зоне, то заболевание может протекать с образованием остроконечных кондилом, что также зависит от вида вируса. В 90% случаев этому способствуют 6-й и 11-й типы. Папилломы бывают нескольких видов: типичные, напоминающие по форме цветную капусту и располагающиеся, как правило, в области преддверия влагалища и заднего прохода; гиперкератотические, появляющиеся на коже больших половых губ и имеющие роговые наслоения; папулезные и плоские. Последние чаще всего локализуются на шейке матки и во влагалище, они не возвышаются над поверхностью кожи.

Также ВПЧ негативно влияет на фертильность женщины путем нарушения имплантации зиготы. В настоящее время диагноз бесплодие ставится все чаще. В связи с этим семейные пары, желающие иметь ребенка, прибегают к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Spandorfer S.D. [10] провел исследование, целью которого было сравнение успехов ЭКО у 106 пациенток. Женщины были разделены на 2 группы: 17 из них имели в анализах ВПЧ, у остальных пациенток вирус не был обнаружен. Группы не различались по причине обращения к процедуре ЭКО, возрасту, количеству забранных яйцеклеток и подсаженных эмбрионов. В группе неинфицированных ВПЧ женщин беременность наступала чаще в два раза по сравнению с теми, у кого наблюдалось данное заболевание. Таким образом, авторами было выяснено, что вирус ВПЧ оказывает влияние на приживание эмбриона [11].

Вирус папилломы человека обладает высокой контагиозностью, поэтому если в семейной паре он обнаруживается у женщины, то с долей вероятности 65-70% он присутствует и у мужчины. Данный факт также сказывается на репродуктивном потенциале пары, так как ВПЧ у зараженного мужчины локализуется на экваториальной зоне головки сперматозоидов, что вызывает снижение их подвижности.

В случае наступления беременности данный вирус поражает клетки трофобласта, что провоцирует спонтанные выкидыши. А также нарушает развитие нервной трубки плода, что может привести к функциональным и органическим патологиям нервной системы.

Также, по данным разных авторов, есть указания на такие осложнения беременности у ВПЧ-инфицированных женщин, как мало- и многоводие [13].

ПВИ в своем течении имеет 3 формы: манифестная, субклиническая и латентная. При наличии беременности инфекция может переходить из латентной формы в вариант с клиническими проявлениями, что связано с физиологическим снижением иммунитета. Манифестный тип инфекции протекает с появлением кондилом. Во время беременности возможен их быстрый рост, и в некоторых случаях наблюдается их слияние в гигантские кондиломы. В связи с этим возникает ряд осложнений для женщины: затруднения при мочеиспускании и дефекации, болезненность при ходьбе, травматизация разрастаний в родах и, как следствие, кровотечения, трудности при прохождении плода по родовым путям, разрывы стенок влагалища [14]. Для того чтобы избежать всего вышеперечисленного, необходимо проводить лечение экзофитных разрастаний на ранних сроках беременности при помощи физических методов: криодеструкции, лазерного удаления, диатермокоагуляции и др.

Трансмиссия вируса плоду может происходить трансплацентарно, что доказывается наличием ВПЧ в абортивных тканях, интранатально, и постнатально (контактно-бытовым путем от родителей).

Вероятность вертикальной передачи ВПЧ зависит от варианта течения инфекции и колеблется в широком диапазоне от 1 до 85% [15]. При наличии кондилом риск инфицирования плода возрастает в несколько раз, что еще раз подтверждает необходимость их удаления. На возможность трансмиссии вируса влияет количество ВПЧ в генитальном тракте более 3,9 lg на 100 000 эпителиальных клеток, наличие дисбиоза влагалища, уменьшение секреторного Ig A в слизи цервикального канала до 3,26 мкг/мл, присутствие дисплазии шейки матки (SIL), а также увеличение длительности родов до 9 часов и более, интервала от излития околоплодных вод до родоразрешения более 6 часов [16].

С целью уменьшения вероятности передачи инфекции имеется опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2b и 0,1% глицирризированной кислоты, что снизило риск инфицирования новорожденного в 4 раза [17; 18]. Согласно исследованию Рева Н.Л. и соавт., применение (внутривенно струйно в количестве № 5) препарата панавир имеет высокую эффективность лечения папилломавирусной инфекции у беременных. Спустя месяц у 90% из 36 женщин вирус элиминировался из генитального тракта. Исчезновение кондилом наблюдалось у 28% [19]. У женщин, имеющих по результатам цитологического мазка CIN1 и CIN2, после проведенного лечения дисплазия элиминировалась. Также панавир можно применять в виде вагинальных суппозиториев, но при использовании такой лекарственной формы эффективность на 1-3% ниже. У пациенток, применяющих данный препарат, во время беременности не было угрозы выкидыша и преждевременных родов.

Роды у беременных с ПВИ лучше проводить путем кесарева сечения. По данным Кравченко С.С. и соавт., роды через естественные пути увеличивали риск передачи ВПЧ в 5 раз, а оперативные роды при ненарушенных оболочках плода снижали риск заражения в 10 раз.

При заражении от матери у детей чаще всего встречаются вирусы с 1 по 4, с 26 по 29, 49, 57-й типы. Клинически папилломавирусная инфекция чаще проявляется появлением вульгарных, подошвенных и плоских бородавок.

Обычные бородавки встречаются чаще всего на пальцах рук в виде узелков, возвышающихся над кожей, имеют неровную поверхность, безболезненны. Подошвенные – имеют желто-серый цвет, не выступают над поверхностью кожи, четко ограниченны. В центре имеют стержень, при ходьбе вызывают боль у ребенка. Плоские – появляются на коже лица в виде папул, имеющих чечевицеобразную форму с гладкой поверхностью [20].

При вертикальной передаче вируса 6, 8, 11, 16, 18, 30, 31 типов плоду возникает риск развития у новорожденного поражения дыхательных путей папилломавирусной инфекцией. В таком случае развивается респираторный папилломатоз, который может привести к нарушению дыхания и голосообразования. Классифицируется данное заболевание по нескольким критериям. Выделяют одиночные, конгломератные и диффузные формы. По частоте возникновения папиллом различают: редко рецидивирующий – не более одного раза за год, часто – один-три раза, непрерывный. Существуют ограниченная форма (закрывает менее 1/3 голосовой щели), распространенная (более 1/3) и обтурирующая (образования полностью перекрывают просвет). Проявляет себя данное заболевание в большинстве случаев в периоде от 3 до 5 лет. Папилломы располагаются чаще всего в гортани (на голосовых и вестибулярных складках, в гортанных желудочках), немного реже в носоглотке и очень редко в ротовой полости и трахее. Они представляют собой образования на тонкой ножке розового цвета с зернистой поверхностью. Проявляется заболевание ощущением инородного тела, сменой тембра, охриплостью голоса, афонией. Также наблюдается нарушение дыхания, ребенок начинает избегать быстрой ходьбы, бега. Затем затруднение дыхания беспокоит ребенка и в покое, появляется одышка. Если имеются папилломы на длинной ножке, то они могут перекрывать просвет дыхательных путей, что приведет к летальному исходу от асфиксии. Данные типы вирусов достаточно агрессивны, поэтому после проведение оперативного вмешательства по поводу удаления разрастаний возможны рецидивы. Вследствие этого некоторым детям приходится переносить несколько идущих друг за другом операций. Нарушение дыхания и психоэмоциональный стресс, связанный с оперативными вмешательствами, приводит к нарушению физического и психомоторного развития ребенка [21; 22].

Для лечения детей применяются индукторы собственного интерферона, экзогенные интерфероны противопоказаны, так как могут вызывать аллергические реакции. Для удаления бородавок используются все те же методы деструкции.

Лазеротерапия имеет высокую эффективность, излечение наступает после одного сеанса, она безопасна, но не распространена из-за высокой стоимости.

Плазменная коагуляция применяется достаточно часто, эффект наступает быстро, нет вероятности развития кровотечения, метод дешевый, но имеет свои особенности: во время его проведения ДНК вируса папилломы человека выделяется вместе с дымом, который образуется во время проведения процедуры. Поэтому необходимо обеспечивать условия для его аспирации.

В России проводится вакцинопрофилактика, которая помогает снизить количество зараженных женщин, а, следовательно, в будущем и детей. Для предупреждения инфицирования ВПЧ в нашей стране существуют два типа вакцин: бивалентная (против онкогенных типов – 16, 18) и квадривалентная (дополнительно защищает от заражения 6-м и 11-м типом). Вакцинация проводится для подростков, не имевших половых контактов, с 11 лет. А также для девушек до 26 лет, уже имеющих один или два из перечисленных типов, для предупреждения инфицирования другими [23; 24]. Противовирусный иммунитет после применения данных вакцин сохраняется на протяжении 5 лет, при этом напряженность иммунитета выше, чем у женщин после естественного перенесения данной инфекции. Чаще используется Гардасил (квадривалентная вакцина). Она вводится в область дельтовидной мышцы по схеме: 0 месяц – через 2 месяца – через 6 месяцев. При этом вакцинация только уменьшает риск развития РШМ, но не нивелирует его полностью. Поэтому эти женщины, так же как и невакцинированные, нуждаются в постоянном проведении скрининговых методов и профилактических осмотров. Также вакцина способствует выработке антител только к высокоонкогенным вирусам, но не обладает тем же эффектом по отношению к другим типам [25].

Проводилось исследование Garolla A. et al., в ходе которого авторы оценивали влияние на репродуктивный исход вакцинации против ВПЧ мужчин в бесплодных парах. В исследовании участвовали 151 семейная пара, в которых у мужчин в сперме был обнаружен ВПЧ. 79-и мужчинам была проведена вакцинация, а 72 человека составляли контрольную группу. У пациентов производили анализ спермы через 6 и 12 месяцев после прививания. Было выяснено, что в группе мужчин, которые получили вакцину, повысилась подвижность сперматозоидов, вследствие чего наступило 30 беременностей. В контрольной группе число беременностей было ниже – 11 [26].

Таким образом, персистенция папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сказывается на способности к зачатию, вынашиванию беременности и рождению здорового ребенка. Также в сочетании с гиперэстрогенемией может инициировать развитие рака шейки матки. Существует значительный риск заражения ВПЧ плода, что приводит к появлению различного вида бородавок и развитию тяжелого заболевания – респираторного папилломатоза, который, в свою очередь, сказывается на росте и развитии ребенка. Проведение вакцинопрофилактики, прегравидарной подготовки женщины, обследование на наличие ВПЧ, лечение данного заболевания, правильное ведение беременности и родов помогают в несколько раз снизить распространение папилломавирусной инфекции.