Обзор: применение антибиотиков при сальмонеллезной кишечной инфекции не влияет на ее течение и повышает риск рецидива бактерионосительства

Translated, with permission of the ACP — ACIM, from: “Review: Antibiotics have no effect on diarrhea and increase bacteriologic relapse in salmonella intestinal infection”. ACP J Club 1999;130:15. Abstract of: Sirinavin S., Garner P. Cochrane Review, Latest version 12 May 1998. In: The Cochrane Library, Oxford: Update Software, and from the accompanying Сommentary by T. Fekete.

Оценить эффективность применения антибиотиков при кишечной инфекции, вызванной сальмонеллами.

База данных MEDLINE (1980—1997 гг.) — поиск по ключевым словам: диарея и сальмонеллы; электронная библиотека Cochrane, BIDS Science Citation Index, African Index Medicus, LILACS, библиографические списки в обзорных статьях по данной тематике, контакты со специалистами.

В обзор включали исследования, в которых изучалась эффективность приема антибиотиков при сальмонеллезной кишечной инфекции, подтвержденной при бактериологическом анализе кала и первоначально протекающей с клиническими проявлениями или бессимптомно, если в них оценивались продолжительность заболевания, диареи или лихорадки; наличие диареи или лихорадки; распространение инфекции за пределы кишечника или наличие стойкого бактерионосительства. Критерии исключения: инфекции, вызываемые Salmonella typhi, S. paratyphi, S. schottmulleri или S. hirschfeldii.

Структура исследования, характеристики больных, вмешатель ства и исходы.

В обзор были включены 13 рандомизированных и 2 псевдоран домизированных контролируемых испытания, в которые в целом было включено 855 больных (из них 43% — дети младшего возраста, у 93% инфекция протекала с клинической симптоматикой). В ходе этих испытаний больные принимали норфлоксацин, котримоксазол, ампициллин, ципрофлоксацин, неомицин, хлорамфеникол, амоксициллин или флероксацин. Продолжительность лечения колебалась от 1 до 14 дней, последующего наблюдения — от 5 дней до 6 мес. Прием антибиотиков не влиял на наличие диареи (3 исследования); частоту случаев неэффективного лечения (6 исследований; см. таблицу); продолжительность заболевания (4 исследования), диареи (4 исследования) или лихорадки (2 исследования). Хотя на 2—7-й день у принимавших антибиотики сальмонелла реже высевалась из кала, через 3 нед в этой группе бактерионосительство выявлялось чаще, чем в группе плацебо. Мета-анализ показал, что прием антибиотиков повышает риск рецидива бактерионосительства после 1—3 отрицательных посевов (8 исследований, см. таблицу) и частоту развития побочных эффектов (10 исследований; р

В странах Северной Америки не принято назначать антибиотики при кишечных инфекциях, вызываемых сальмонел лами нетифоидной группы, поскольку в таких случаях выздоровление наступает без лечения. Более того, многие антибиотики удлиняют период бактерионосительства. В других странах применяются различные подходы к лечению сальмонеллезного энтерита, при этом часто считается, что антибиотикотерапия безопасна, а в ряде случаев может принести пользу.

В тот момент, когда врач принимает решение о лечении диареи, он обычно еще не знает, каким возбудителем она вызвана. В большинстве случаев при подозрении на кишечную инфекцию бактериального генеза прием антибиотиков по сравнению с плацебо несколько улучшает состояние больных [1], поэтому до сих пор остается неясным, стоит ли отменять антибиотики после того, как из кала была высеяна сальмонелла.

Данное исследование продемонстри ровало перспективность применения мета-анализа при оценке эффективнос ти лечения сальмонеллезных энтеритов в связи со значительной гетерогенностью больных, применяемых препаратов и высеваемых возбудителей. S. Sirinavin и P.Garner рассматривали те случаи, когда сальмонеллу обнаруживали при бактериологическом анализе кала. У детей, стариков и больных с выраженным иммунодефицитом сальмонеллезный энтерит протекает гораздо тяжелее и чаще приводит к распространению инфекции за пределы кишечника. Однако в отобранных авторами исследованиях таких больных было мало, поэтому полученные результаты не применимы ко всей популяции больных сальмонеллезами.

Данный обзор еще раз показал, что при неосложненном сальмонеллезном энтерите применение антибиотиков обычно не улучшает течение заболевания и может удлинить период бактерионоситель ства. Их стоит назначать лишь в тех случаях, когда сальмонеллезная кишечная инфекция сопряжена с высоким риском развития осложнений, хотя до сих пор не решены вопросы о конкретных показаниях, наиболее эффективных препаратах и оптимальной длительности такого лечения.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N6, стр. 3-5.

Фторхинолоны (ФХ) с момента открытия и внедрения в медицину в начале 80-х годов занимают ведущее место в лечении тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Исключительная роль ФХ в лечении инфекций обусловлена двумя обстоятельствами:

- широким распространением множественноустойчивых штаммов возбудителей и снижением эффективности антибиотикотерапии;

- уникальными свойствами данной группы соединений, характеризующихся широким антимикробным спектром, высокой антибактериальной активностью, сохранением чувствительности к этой группе препаратов большинства возбудителей инфекций.

Благоприятные особенности фармакокинетики (высокая биодоступность, отличное тканевое проникновение, пролонгированное действие у многих представителей этой группы), относительно низкая токсичность, хорошая переносимость и высокая эффективность приближают ФХ к идеальным химиотерапевтическим средствам, отвечающим требованиям, предъявляемым к современным антимикробным препаратам.

В дополнение к вышесказанному, цитокинетические характеристики ФХ и способность проникать внутрь клетки лежат в основе их эффективности при хламидийной, микоплазменной инфекции, микобактериозах и др. Круг показаний к назначению ФХ в настоящее время определен достаточно четко, позволяя рассматривать их как основной компонент в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных и гнойно-септических заболеваний. Они эффективны как в монотерапии, так и в составе различных комбинаций антибиотиков.

При доклиническом изучении было показано, что в терапевтических дозах и дозах, многократно их превышающих ФХ, не обладают канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Выявленные в процессе терапии ФХ нежелательные реакции, проявляющиеся в угнетении кроветворения, повышении активности ферментов печени, желудочно-кишечных расстройствах, нейротоксичности, фототоксичности, являются обратимыми и, как правило, исчезают после отмены терапии [1].

Особое место в перечне побочных реакций на ФХ занимает выявленная в эксперименте артротоксичность, проявляющаяся в ингибирующем действии ФХ на развитие хрящевой ткани у неполовозрелых животных. Однако этот эффект проявлялся только при применении препарата в дозах (в 20-25 раз), превышающих терапевтические. Достоверные, подтвержденные патоморфологическими исследованиями, данные об изменениях хрящевой ткани, костно-суставных поверхностей у взрослых и детей, леченных ФХ, как и у женщин, получавших эти препараты в различные сроки беременности, практически отсутствуют [1]. Тем не менее экспериментальные находки признаков артротоксичности, полученные при токсикологических исследованиях у неполовозрелых собак и крыс, послужили основанием для ограничения применения ФХ у детей до 16 лет. Поскольку данное ограничение включено в раздел "Противопоказания" инструкций по применению ФХ, оно является юридическим основанием для запрета назначения препаратов данной группы у детей.

В последние 5-7 лет, несмотря на официальный запрет, ФХ применяются часто по жизненным показаниям, в частности, при лечении инфекций дыхательного тракта у детей всех возрастных групп с муковисцидозом . Из современных ФХ наибольший опыт применения у детей накоплен для ципрофлоксацина , офлоксацина и пефлоксацина , препаратов, выпускаемых одновременно в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и приема внутрь. ФХ с высоким клиническим и бактериологическим эффектом применяли также: при лечении кишечных инфекций ( шигеллез , сальмонеллез ), вызываемых полирезистентными штаммами возбудителей; при различных формах легочной патологии, в том числе у новорожденных; при лечении менингита , вызванного Pseudomonas aeruginosa ; сепсиса ; для профилактики и лечения инфекций у детей с нейтропенией после гормональной цитостатической терапии. При анализе применения ципрофлоксацина у 3341 ребенка побочные реакции были отмечены в 3% случаев, половина из которых приходились на желудочно-кишечные расстройства, кардиоваскулярные (3%) и гематологические нарушения. При целенаправленной оценке частоты выявления артралгий среди 1308 детей с муковисцидозом, леченных только ципрофлоксацином, они были выявлены в 3,2% случаев (по материалам 10 публикаций); при терапии ФХ других бактериальных инфекций отмечались в 0,4% случаев и носили, как правило, транзиторный характер [2].

Среди большого объема информации, накопленной за почти 10 лет применения ФХ у детей наибольшее значение имеют данные о широком применении норфлоксацина (НФ) внутрь в Японии [3]. Проведенное одновременно дополнительное токсикологическое изучение действия НФ на хряшевую и костную ткань при длительном применении у неполовозрелых животных не принесли новых данных о частоте возникновения артропатий, механизме и характере морфологических изменений в хрящевой ткани. В большинстве случаев наблюдали лишь небольшие кровоизлияния на поверхности суставов, без изменений структуры хряща. Однако это выявлялось только при применении больших доз препарата [3].

В клиниках Японии у детей НФ применяли по широким показаниям: при инфекциях дыхательного тракта, мочевыводящих путей (ИМВП), инфекциях кожи и мягких тканей, кишечных инфекциях и др. В рамках Национальной программы группа исследователей, объединенных в Группу по изучению норфлоксацина в педиатрии (Pediatric study group for Norfloxacin), провела исследование эффективности и переносимости препарата у 406 детей различных возрастных групп по указанным выше показаниям. В задачу данной программы входили тщательное изучение зависимости эффективности НФ от величины назначаемых доз под контролем фармакокинетики, данных бактериологического исследования с идентификацией возбудителя; установление возможной связи между этиологией заболевания и режимом антибиотикотерапии; рекомендация оптимальных режимов лечения. НФ оценивали при назначении в различных вариантах суточных доз: 1,5-2,9; 3-4,8; 5,1-6,1 мг/кг внутрь в таблетках. Значения основных фармакокинетических параметров - пика концентрации в крови (C_max) и времени полувыведения (Т_1/2), определенные после однократного приема внутрь НФ в указанных выше дозах, составили соответственно 0,37; 0,56 и 0,92 мкг/мл при среднем значении Т_1/2 - 2,6 ч.

Результаты лечения в целом по всем нозологическим группам инфекций были расценены как отличные: излечение и элиминация возбудителя были отмечены в целом у 94,3% больных, при колебаниях эффекта в зависимости от формы заболевания от 80,8 до 100% [4]. Клинический эффект при острой пневмонии и других респираторных инфекциях наблюдали в 80,8-81,8% случаев, при острой дизентерии - в 95,8% случаев, при энтеритах , обусловленных Campylobacter jejuni или Salmonella enteritidis , в 100% случаях. Излечение по бактериологическим показателям отметили в 84,3% случаев. Как оптимальную дозу НФ авторы рекомендуют 6-12 мг/кг, при длительности лечения - 7 дней, у детей младших возрастных групп - 5-7 дней. Каких-либо побочных эффектов, за исключением нескольких случаев эозинофилии , выявлено не было.

Другой группой исследователей аналогичные результаты были получены у 62 детей в возрасте от 2 до 15 лет, получавших НФ по поводу инфекций дыхательного тракта (13 больных), ИМВП (15 больных) и кишечных инфекций (34 больных). Препарат назначали в средней суточной дозе 4,4 1,2 мг/кг. При фармакокинетическом исследовании после однократного приема внутрь НФ C_max в крови через 2 часа после приема препарата составляла 0,37 мкг/ мл, С_min - через 8 часов - 0,11 мкг/мл. Максимальные концентрации НФ в моче достигали значительных уровней и колебались в течение срока наблюдения (8 часов) в пределах 125-162 мкг/мл. Установлен дозазависимый характер фармакокинетики, с прямо пропорциональной зависимостью уровня концентраций в крови от величины вводимой дозы. Средняя клиническая эффективность НФ в трех группах наблюдаемых больных составила 98,4%. Все выделенные штаммы возбудителей ( Staphylococcus aureus , S.epidermidis , Escherichia coli , Morganella morganii , Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp. , Salmonella spp. , Campylobacter jejuni (всего 342 штамма) были чувствительны к препарату. Элиминация возбудителей установлена во всех случаях, за исключением 3 больных с кампилобактериозом , у которых наблюдали только снижение высеваемости, без полной эрадикации. Наряду с высокой клинической и бактериологической эффективностью, установлена хорошая переносимость препарата. Лишь у одного больного было отмечено легкое головокружение, которое однако не потребовало прекращения лечения. Отличные клинические результаты, сохранение чувствительности к НФ основных возбудителей инфекций дыхательного тракта, ИМВП, кишечных инфекций и благоприятные фармакокинетические характеристики позволили сделать авторам вывод о том, что препарат высокоэффективен, хорошо переносится детьми и удобен для применения в педиатрической практике. Побочные реакции были легкими и быстро обратимыми [5].

При сравнительном изучении эффективности НФ, амоксициллина , налидиксовой кислоты , фосфомицина при ИМВП по клинической и бактериологической эффективности (100% и 92,9% соответственно) НФ превосходил действия референс-препаратов по анализируемым параметрам. В основе высокой эффективности НФ при ИМВП лежит высокий уровень препарата в моче, существенно превышающий значение МПК для большинства уропатогенов. Из рассматриваемой серии работ, касающихся оценки НФ при ИМВП, сделан вывод, что препарат по эффективности, отличной переносимости, сохранению чувствительности к его действию большинства возбудителей, отличным фармакокинетическим показателям является лучшим из современных уроантисептиков [6].

Анализ эффективности и переносимости НФ при острой дизентерии у 42 детей в возрасте от 8 до 12 лет, получавших НФ в таблетках по 50-100 мг в средней суточной дозе 8 мг/кг представлен в работе [7]. Фармакокинетические данные после однократного приема препарата в 3 разных дозах показали, что средние значения C_max, а также площади под фармакокинетической кривой характеризуют НФ как препарат с умеренным всасыванием и распределением. При определении чувствительности 128 штаммов Shigella sonnei было установлено, что все выделенные у больных штаммы шигелл оказались чувствительными к концентрациям препарата, создаваемым при его приеме внутрь в дозе не менее чем 5,2-6,1 мг/кг. Значения МПК НФ для 65 штаммов шигелл составляли 0,78 мкг/мл, для 63 - 0,39 мкг/мл. По степени антибактериальной активности НФ превосходил лишь полимиксин Е , а по средним значениям МПК он сравним с ФХ II поколения. Клиническая эффективность препарата при указанном режиме лечения была расценена как высокая, выздоровление отмечено у 95,2% больных [7].

В двух группах больных (28 детей) с лабораторно подтвержденными кишечными инфекциями была определена чувствительность возбудителей (E.coli, Salmоnella spp., S.enteritidis, Campylobacter jejuni) к НФ. Устойчивых штаммов обнаружено не было. Клиническая эффективность при колебаниях суточной дозы препарата в зависимости от тяжести заболевания от 3,1 до 16,7 мг/кг и длительности лечения от 6 до 14 дней составила 94,1%, элиминацию возбудителей наблюдали у 92,9% детей. Не было выявлено каких-либо проявлений побочного действия препарата как клинически, так и при лабораторных исследованиях. Сделан вывод о целесообразности широкого использования НФ в педиатрической практике [8].

Большое место в этой программе отводится оценке эффективности НФ и при инфекциях дыхательного тракта. Схема изучения эффективности НФ во всех случаях включала: отработку общих режимов терапии на основе изучения фармакокинетики препарата, изучения чувствительности к НФ выделенных штаммов возбудителей, анализ и оценку результатов по комплексу клинических и лабораторных данных.

По результатам исследований, выполненных на большом клиническом материале, делается заключение, что НФ из современных ФХ характеризуется наименьшей токсичностью и лучшей переносимостью. По степени эффективности и переносимости; сохранению чувствительности к его действию практически всех штаммов возбудителей инфекций дыхательного тракта, ИМВП, кишечных инфекций, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и кожных структур НФ превосходит другие ФХ II-III поколений и является приемлемым для использования в педиатрической практике. Причиной отличной переносимости НФ у детей и практического отсутствия побочных реакций в пределах назначаемых доз является меньшая биодоступность препарата, меньшее тканевое распределение, отсутствие накопления в тканях. У наблюдаемых детей не было выявлено артропатий или каких-либо других реакций, свидетельствующих о возможном ингибирующем действии НФ на хрящевую ткань.

На основании данных мультицентрового исследования, опубликованных в нескольких номерах журнала "Jpn. J. Antibiotics" [3-6, 8] норфлоксацин был официально разрешен в Японии еще в начале 90-х годов для применения у детей всех возрастных групп по широкому спектру показаний.

К сожалению, эти исследования не дошли до педиатров России. Поскольку речь идет о эффективности лечения наиболее распространенных инфекций у детей (ИМВП, инфекции дыхательного тракта, кишечные инфекции и др.), вопрос о возможности применения НФ у детей по этим показаниям заслуживает внимания и нуждается в дополнительном обсуждении и изучении. По-видимому, является целесообразным под эгидой Государственного Фармакологического Комитета Минздрава РФ провести ознакомительные клинические испытания НФ при приеме внутрь у детей всех возрастных групп по детально разработанной программе.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N6, стр. 3-5.

2. Wilson A.P., Gruneberg R.N. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Oxford 1977; 275.

3. Fujii R., Meguro H., Brimasu O. et al. Evaluation of norfloxacin in the pediatric field. Pediatric study group for norfloxacin. Jpn. J. Antibiot, 1990; 43: 1: 181-215.

4. Nakazama S., Nino K., Sato H. et al. Pharmacokinetics, bacteriological and clinical studies in the pediatric field on norfloxacin. Ibid;5: 799-807.

5. Imai N., Nakamura H., Miyazu M. et al. Basic and clinical studies on norfloxacin in the pediatric field. Ibid; 9: 1629-1648.

6. Tojonaga Y., Koizumi M., Imai H., Sakaguchi N. et al. Laboratory and clinical studies on norfloxacin in the pediatric field. Ibid; 43: 5: 808-825.

7. Bhattcharya K., Bhattacharya M.K., Dutta D. et al. Double-blind randomized clinical trial for safety and efficacy of norfloxacin for shigelosis in children. Acta Pediatr. 1997; 86: 3: 319-320.

8. Kuno K., Ogawa A., Nakao Y., et al. Clinical efficacy et safecy norfloxacin in pediatrics. Jpn. J. Antibiot, 1990; 43: 5: 884-88

ИНФЕКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

КЛАССИФИКАЦИЯ

Инфекции ЖКТ классифицируют в зависимости от их основной локализации, этиологии и клинической картины. Среди заболеваний бактериальной этиологии выделяют инфекции ороцервикальной области (в данной главе не рассматриваются), инфекции желудка (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), инфекции кишечника - острая диарея (энтерит и энтероколит).

ИНФЕКЦИИ ЖЕЛУДКА

Этиология и патогенез

Основным возбудителем инфекций желудка является H.pylori, в незначительной части случаев этиологическим агентом может быть H.heilmannii. H.pylori колонизует слизистую оболочку желудка у значительной части взрослого населения. По окончательно не установленным причинам (повышенная вирулентность отдельных штаммов микроорганизма, сниженная резистентность организма хозяина, внешние условия) у части инфицированных людей развивается клинически выраженная картина. Ее основными проявлениями являются:

• хронический гастрит (пангастрит или антральный);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аденокарцинома желудка;
• лимфома желудка.

Ключевым моментом в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки является развитие антрального гастрита, приводящего к снижению секреции соматостатина - фактора, ингибирующего продукцию гастрина. Гиперпродукция гастрина обусловливает высокий уровень кислотообразования. Попадающая в двенадцатиперстную кишку кислота вызывает метаплазию кишечного эпителия и, в конечном счете, формирование язвенной болезни. Формированию язвенной болезни желудка обычно предшествует развитие пангастрита.

Выбор антимикробных препаратов

К настоящему времени убедительно показано, что эрадикация H.pylori из слизистой оболочки желудка не только приводит к ускорению заживления язвы, но и предотвращает ее рецидив. Проведение антимикробной терапии, направленной на эрадикацию возбудителя, показано при наличии следующих патологических состояний:

• язвенная болезнь желудка;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;
• лимфомы желудка.

При функциональных расстройствах (неязвенная диспепсия), рефлюкс-эзофагите эффективность антибактериальной терапии однозначно не подтверждена.

Несмотря на чувствительность H.pylori in vitro ко многим АМП в клинике при проведении монотерапии всеми известными препаратами удается получить лишь невысокий процент эрадикации возбудителя, что вызвало необходимость разработки схем комбинированной терапии. Применявшиеся ранее комбинации из двух АМП ("двойная" терапия) оказались недостаточно эффективными.

Согласно современным рекомендациям (Мааст-рихт2). различают терапию первой и второй линии.

В терапию первой линии входят три компонента:

*Омепразол, эзомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол

В случае неуспеха терапии первой линии, назначают терапию второй линии, в которую входят четыре компонента:

Дозы препаратов при проведении эрадикационной терапии представлены в табл. 1. Длительность лечения составляет как минимум 7 дней.

Таблица 1. Схемы антибактериальной терапии для эрадикации H.pylori

Препарат	Дозы	Длительность лечения
Амоксициллин	1,0 г каждые 12 ч	Не менее 7 сут
Метронидазол*	0,5 г каждые 8-12 ч
Тетрациклин	0,5 г каждые 6 ч
Висмута субцитрат (или субсалицилат)	0,12 г каждые 6 ч
Кларитромицин	0,5 г каждые 12 ч

*Возможно применение тинидазола

Судить о преимуществах каждой из этих схем не представляется возможным, поскольку сравнительные исследования их эффективности не проводились.

Схемы тройной терапии наиболее удобны для пациентов, так как при их применении отмечается наименьшая частота НР. ИПП не только обеспечивают эффективное уменьшение кислотообразования, но и проявляют синергизм с АМП.

"Квадротерапия" является высокоэффективной, но более дорогостоящей, и ее применение сопряжено с более высокой частотой НР по сравнению с "тройной".

Эффективность терапии необходимо оценивать клинически. При полном исчезновении симптоматики дополнительные методы исследования не показаны. При сохранении клинической картины необходимо использовать неинвазивные (дыхательный тест с мочевиной, серология) или инвазивные (уреазный тест, гистологическое исследование, выделение культуры возбудителя) методы контроля эффективности лечения.

Основными причинами неэффективности эрадикационной терапии являются недостаточная исполнительность (комплаентность) пациентов и формирование у H.pylori приобретенной устойчивости к АМП. Наиболее широко распространена устойчивость к метронидазолу, резистентность к кларитромицину отмечается реже. Устойчивость к амоксициллину практически отсутствует.

Эмпирическую терапию инфекций H.pylori необходимо планировать, учитывая локальные данные о частоте распространения устойчивости. Резистентность к кларитромицину связана с высокой частотой неудач, меньшее значение имеет резистентность к метронидазолу.

Режим терапии после неэффективности первого и второго курсов лечения целесообразно выбирать на основе данных о чувствительности возбудителя у конкретного пациента.

К сожалению, данные о частоте распространения устойчивости среди H.pylori на территории России крайне ограничены, что не позволяет предложить обоснованные рекомендации. Исходя из самых общих соображений, в качестве схемы первого ряда можно рекомендовать комбинацию ИПП, амоксициллина и кларитромицина. Для повторного курса можно назначать "квадротерапию".

ОСТРАЯ ДИАРЕЯ

Этиология и патогенез

Известны следующие физиологические механизмы развития диареи:

• увеличение секреции электролитов эпителием кишечника, вызывающее массивную потерю жидкости;
• понижение абсорбции из просвета кишечника электролитов и питательных веществ, развивающееся вследствие повреждения щеточной каемки эпителия толстого или тонкого кишечника;
• повышение осмолярности кишечного содержимого вследствие дефицита сахаролитических ферментов и непереносимости лактозы;
• нарушение двигательной активности кишечника.

В основе двух первых механизмов диареи лежит инфекция. Этиологическими агентами диареи могут быть бактерии, вирусы и простейшие. Этиология, патогенез и клинико-лабораторная картина диареи в значительной степени связаны между собой, что позволяет со значительной долей вероятности обосновывать эмпирическую терапию до выявления этиологии микробиологическими методами. На основании клинико-лабораторных данных выделяют несколько форм инфекций кишечника (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-лабораторные характеристики и этиология инфекций кишечника

Клинико-лабораторные характеристики	Этиология
"Водянистая диарея" Обильный жидкий стул умеренной частоты

Признаки воспаления в фекалиях (лейкоциты) отсутствуют Бактерии V.Cholerae
Энтеротоксигенные E.coli
Энтеропатогенные E.coli
Salmonella spp.
C.perfringens
B. cereus
S.aureus Вирусы Rotavirus Простейшие G.lamblia
C.parvum "Кровянистая" диарея (дизентериеподобный синдром)
Частый скудный стул, болезненная дефекация,тенезмы

В фекалиях примеси крови, слизи, лейкоциты Бактерии Shigella spp.
Энтероинвазивные E.coli
Энтерогеморрагические E.coli
V.Parahaemolyticus
S.enteritidis
Aeromonas spp.
Plesiomonas spp.
Y.enterocolitica
Campylobacter spp.
C. difficile Простейшие E.histolytica Брюшной тиф и инфекции с преобладанием общей симптоматики
Диарея различной степени тяжести

Признаки генерализованной инфекции

Возможны внекишечные очаги (менингит, пневмония и эмпиема плевры, эндокардит и перикардит, артрит, абсцессы печени, селезенки, мягких тканей, пиелонефриты) Бактерии S.typhi
S.paratyphi A, B, C
Y.enterocolitica
Y.pseudotuberculosis
C.jejuni

Непосредственной причиной диареи, вызываемой V.cholerae, энтеротоксигенными и энтеропатогенными E.coli, а также некоторыми сальмонеллами является продукция микроорганизмами энтеротоксинов, вызывающих выход электролитов и жидкости в просвет кишечника. Перечисленные микроорганизмы способны к адгезии к кишечному эпителию, пролиферации и токсинообразованию в кишечнике, однако для них нехарактерны инвазия и цитотоксические эффекты в отношении кишечного эпителия.

B.cereus, C.perfringens и S.aureus вызывают диарею в результате продукции различных по свойствам токсинов. Токсинообразование происходит в ходе пролиферации микроорганизмов в контаминированных пищевых продуктах, в то время как пролиферация микроорганизмов в кишечнике не имеет существенного значения.

Вирусы и G.lamblia поражают проксимальные отделы тонкого кишечника, не вызывая выраженного местного воспаления.

"Кровянистая" диарея (дизентериеподобный синдром).

Возбудителями диареи, сопровождающейся поражением слизистой оболочки толстого и дистального отдела тонкого кишечника, являются Shigella spp. энтероинвазивные E.coli, V.parahaemolyticus и некоторые сальмонеллы (чаще S.enteritidis). Причиной развития патологических изменений в кишечнике является продукция цитотоксического токсина Шига и сходных токсинов, а также способность микроорганизмов к инвазии в клетки эпителия.

Отдельного упоминания заслуживают штаммы энтерогеморрагической E.coli (серотип О157:Н7, реже других серотипов), продуцирующие токсин, сходный с токсином Шига, и вызывающие, кроме геморрагического колита, гемолитико-уремический синдром.

Поражения кишечника, вызываемые Y.enterocolitica и C.jejuni, связаны, в основном, с инвазивными свойствами этих микроорганизмов.

C.difficile вызывает заболевания различной степени тяжести от сравнительно легких антибиотик-ассоциированных диарей до угрожающего жизни псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит вызывают штаммы микроорганизма, продуцирующие цитотоксины.

Из простейших наиболее частым возбудителем диареи с выраженными признаками воспаления вызывает E.histolytica (амебная дизентерия).

Системные проявления кишечных инфекций. Кишечные патогены, основным фактором вирулентности которых является инвазивность, способны проникать в лимфоидную ткань кишечника и пролиферировать в этих локусах. В ряде случаев наблюдается выход микроорганизмов за пределы лимфоидной ткани и развитие бактериемии с соответствующей клинической картиной. В качестве редких осложнений возможно формирование внекишечных очагов инфекции различной локализации.

В наибольшей степени способность к генерализации свойственна сальмонеллам тифопаратифозной группы.

Под "диареей путешественников" понимают три и более случая неоформленного стула в сутки при перемене места постоянного жительства. Возбудителями "диареи путешественников" могут быть все известные кишечные патогены в зависимости от их превалирования в отдельных географических регионах. Так, например, у людей, побывавших в России, часто описывают легкую водянистую диарею, вызываемую C.parvum.

Выбор антимикробных препаратов

Целесообразность проведения антимикробной терапии и ее характер полностью зависят от этиологии диареи и, соответственно, от особенностей диарейного синдрома. Первичный осмотр пациента и визуальное исследование фекалий (оценка наличия крови и слизи) позволяют со значительной долей вероятности судить о возможной этиологии диареи до получения результатов бактериологического исследования. Важную дополнительную информацию может представить простая микроскопия фекалий, окрашенных метиленовым синим (увеличение x 400), позволяющая оценить присутствие лейкоцитов.

При "водянистой" диарее, вызванной бактериями, продуцирующими энтеротоксины, а также вирусами и простейшими, антибактериальная терапия не показана. В этом случае основу лечения составляет патогенетическая терапия, направленная на поддержание водно-электролитного баланса (пероральная или парентеральная регидратация). АМП показаны лишь при холере с целью сокращения периода бактериовыделения и предотвращения распространения возбудителя в окружающей среде.

Диарея с выраженными признаками воспаления (присутствие крови, гноя, слизи и лейкоцитов в фекалиях), сопровождающаяся лихорадкой, скорее всего, вызвана патогенами (табл. 2), в отношении которых назначение этиотропных препаратов может обеспечить клинический и бактериологический эффект. Активностью in vitro и подтвержденной клинической эффективностью при дизентериеподобном синдроме обладают: фторхинолоны; ко-тримоксазол; ампициллин; тетрациклины; налидиксовая кислота.

Однако на территории России среди основных возбудителей острой диари, прежде всего Shigella spp., Salmonella spp., энтероинвазивных E.coli, наблюдается высокая частота распространения приобретенной резистентности к ко-тримоксазолу, ампициллину и тетрациклинам. Необходимо также иметь в виду, что сальмонеллы могут вызывать как "водянистую" диарею, так и диарею с выраженными признаками воспаления, а также генерализованные процессы. Препараты выбора для лечения диареи известной этиологии приведены в табл. 3.

Таблица 3. Препараты выбора для лечения диареи известной этиологии

Возбудитель	Взрослые
Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Plesiomonas spp.	Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Ко-тримоксазол по 0,96 г каждые 12 ч
Salmonella spp.	При легких формах "водянистой" диареи антибиотики не показаны. При тяжелых формах и у пациентов с сопутствующими заболеваниями - фторхинолоны (внутрь или парентерально). Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней. Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней. Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Цефтриаксон по 1,0-2,0 г каждые 24 ч в течение 5-7 дней.
S.typhi S.paratyphi A, B, C	Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 10 дней. Цефтриаксон по 2,0 г каждые 24 ч в течение 10 дней.
Campylobacter spp.*	Эритромицин по 0,5 г каждые 6 ч в течение 5 дней. Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней
V.cholerae	Ципрофлоксацин 1,0 г однократно Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 3 дней Доксициклин внутрь 0,3 г однократно
V.parahaemolyticus	Эффективность антибиотиков не доказана, возможно применение тетрациклинов, фторхинолонов
E.coli O157:H7	Целесообразность антибактериальной терапии не подтверждена, возможно ухудшение состояния
Y.enterocolitica	Ко-тримоксазол по 0,96 г каждые 12 ч Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5 дней Цефтриаксон по 1,0-2,0 г каждые 24 ч в течение 5 дней
E.histolytica	Метронидазол по 30 мг/кг/сут в 3 приема в течение 8-10 дней
G.lamblia	Метронидазол по 0,25 мг каждые 8 ч в течение 7 дней.

*В регионах с высокой частотой распространения инфекций, вызываемых Campylobacter spp., рекомендуется комбинированная эмпирическая терапия ко-тримоксазолом и эритромицином (по 40 мг/кг/сут каждые 6 ч в течение 5 дней).

Основываясь на данных об эффективности АМП при острой диареи, вызванной различными возбудителями, можно обосновать показания и схемы проведения эмпирической терапии. У взрослых средствами выбора являются фторхинолоны, у детей, несмотря на распространение устойчивости, целесообразно применять ко-тримоксазол. Показания к проведению эмпирической терапии острой диареи и схемы назначения АМП суммированы в табл. 4.