Низкий уровень продукции il-6 нарушение элиминации инфекций

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Маркелова Е. В., Костюшко А. В., Красников В. Е.

Обобщены и представлены результаты комплексного исследования компонентов системы цитокинов на системном и локальном уровне при заболеваниях легких (внебольничной, нозокомиальной пневмонии , туберкулезе ) и при вирусных инфекциях (геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вирусный гепатит С). Показано, что ранняя гиперпродукция фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-10 на фоне депрессии маркеров клеточноопосредованной иммунной защиты (интерлейкин-2, γ-интерферон) приводит к резкому нарастанию концентрации кислородных радикалов и оксида азота, способствует превалированию процессов апоптоза над маркерами клеточной позитивной активации. Это является важным патогенетическим звеном неблагоприятного течения и прогноза при рассматриваемых заболеваниях. Получены доказательства влияния возбудителя пневмонии на динамику цитокинового ответа. Расширены представления о механизмах развития иммунодефицитного состояния с позиции цитокиновой регуляции

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Маркелова Е. В., Костюшко А. В., Красников В. Е.

Pathogenetic role of the in cytokine system changes at infectious and inflammatory diseases

Results of complex research of components of cytokine system at a system and local level at lung diseases (home, hospital pneumonia , tuberculosis ) and at virus infections (hemorrhagic fever with nephritic syndrome, hepatitis C) are generalized and submitted It is shown, that early hyperproduction of the factor of the tumor necrosis and IL10 on a depression of markers of cell-dependent immune protection (IL2, γ-interferon) results in sharp increase of concentration of oxygen radicals and nitrogen oxide, promotes a prevalence of processes of the apoptosis on markers of cellular positive activation. It is the important pathogenetic part of adverse clinical presentation and the long follow-up. Proofs of influence of the activator of pneumonia on dynamics of the cytokine answer are received. Representations about the mechanisms of development of the immune deficit conditions from a position of cytokine regulation are expanded.

УДК 612.017.1:[616.24-002+616.2-002.5+616.9-022 Е.В. Маркелова, А.В. Костюшко, В.Е. Красников Владивостокский государственный медицинский университет

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Ключевые слова: система цитокинов, пневмония, туберкулез, вирусные инфекции.

Обобщены и представлены результаты комплексного исследования компонентов системы цитокинов на системном и локальном уровне при заболеваниях легких (вне-больничной, нозокомиальной пневмонии, туберкулезе) и при вирусных инфекциях (геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вирусный гепатит С). Показано, что ранняя гиперпродукция фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-10 на фоне депрессии маркеров клеточноопосредованной иммунной защиты (интерлейкин-2, у-ин-терферон) приводит к резкому нарастанию концентрации кислородных радикалов и оксида азота, способствует превалированию процессов апоптоза над маркерами клеточной позитивной активации. Это является важным патогенетическим звеном неблагоприятного течения и прогноза при рассматриваемых заболеваниях. Получены доказательства влияния возбудителя пневмонии на динамику цито-кинового ответа. Расширены представления о механизмах развития иммунодефицитного состояния с позиции цито-киновой регуляции.

В последние десятилетия открытие цитокинов и их регулирующей роли в иммунном ответе определили приоритеты исследований в этом направлении при различных патологических процессах. Свойства цитокинов и функционирование цито-киновой сети подробно описаны в литературе [16,

20, 30]. Показано, что дефицит цитокинов способствует развитию ряда заболеваний, а их нормальное содержание усиливает резистентность организма к инфекциям [19, 20].

К системе цитокинов относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ. Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети [25]. Цитокины — это регуляторные белки, которые образуют универсальную сеть медиаторов, характерную как для иммунной системы, так и для клеток других органов и тканей. Под их контролем протекают все клеточные события: пролиферация, дифференцировка, апоп-тоз, специализированная функциональная активность клеток.

Система цитокинов включает не только белок-ци-токин, но и рецептор, посредством которого происходит передача дальнейшей информации клетке-мишени [19]. Индукции синтеза цитокинов являются событиями раннего воспалительного ответа в первые 96 часов после инфицирования или травмы [23—25].

Накапливаясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в этой реакции, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителия, Т- и В-лимфоциты.

Спектр и уровень синтезируемых цитокинов связаны с природой этиологического фактора, тяжестью и распространенностью патологического процесса. Существует достаточно много подтверждений патогенетической роли цитокинов и дисбаланса в их системе при заболеваниях органов дыхания [6, 8]. Но, несмотря на интенсивные исследования процесса повреждения легких при пневмонии [5, 15], до настоящего времени не была определена роль различных цитокинов, не решены вопросы идентификации интегральных маркеров развития патологического процесса в легких при пневмонии, ассоциированной с разными этиологическими агентами, а также собственная роль этиологического фактора в развитии пневмонии. Отсутствовали четко определенные, прогностически значимые иммунологические критерии, особенно при развитии нозокомиальной пневмонии. Решению этих вопросов был посвящен ряд научных работ, выполненных сотрудниками кафедры патофизиологии [2—4, 13, 14, 18].

В ходе проведенных исследований у больных нозокомиальной пневмонией было показано, что низкий уровень фактора некроза опухолей-а (ФНОа) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) коррелирует с нарушениями фагоцитарного процесса, что способствует дис-семинации инфекций. Установлен факт одновременного системного (в сыворотке крови) и местного повышения уровня провоспалительных (ИЛ-1а, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4) при внебольничной и нозо-комиальньной пневмонии как у взрослых, так и у детей. Выявлено, что уровни ИЛ-1а, ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-10 существенно возрастают при утяжелении состояния больных (г=0,6—0,79). При этом наиболее важным диагностическим и прогностическим критерием является дисбаланс соотношения у-ин-терферона (ИФНу) и ИЛ-10: при нарастании степени тяжести состояния больного и распространении воспалительного процесса в легких соотношение сывороточного уровня с 1:1 (у здоровых) изменяется в сторону существенного превалирования ответа Т-хелперов 2 типа (1:50 — 1:100), что свидетельствует о развитии глубокого дефекта клеточно-опосредованной иммунной защиты.

Полученные результаты позволили подтвердить, что важным патогенетическим звеном неблагоприятного течения и прогноза при пневмониях является ранняя гиперактивация продукции цитокинов (провоспалительного ФНОа и противовоспалительного ИЛ-10) на фоне депрессии маркеров клеточно-опосредованной иммунной защиты (ИЛ-2, ИФНу), что приводит к резкому росту концентрации кислородных радикалов и оксида азота, способствует превалированию процессов апоптоза над маркерами активации. Подтверждено, что в динамике болезни при грамотрицательной нозокомиальной пневмонии уровень ИЛ-12р40, ИЛ-6 и ИЛ-8 становится выше, а уровень ИФНу — ниже, чем при грамположительной инфекции дыхательных путей. Зафиксирована зависимость концентрации ИЛ-10 от этиологического фактора пневмонии. Его содержание у больных с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с микст-инфекцией и гра-мотрицательной флорой, существенно выше, чем при грамположительной инфекции (74,1±11,6 и 89,3± 12,7 пг/мл против 54,2±9,6 пг/мл соответственно, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

У детей с туберкулезом органов дыхания в выдыхаемом воздухе увеличивается содержание стабильных метаболитов оксида азота на фоне локальной гиперсекреции ИЛ-8, что является признаком активности туберкулеза. У 25% детей с первичным и 40% больных с вторичным туберкулезом одновременно были зарегистрированы положительные результаты реакции лейкоцитолиза и увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов в присутствии турберкулина, что свидетельствовало о значительной активации у них гуморального звена иммунитета. В группе детей с распространенными

осложненными формами первичного туберкулеза на фоне противотуберкулезной терапии увеличение уровней ИЛ-8, ИФНу и ИЛ-10 в динамике свидетельствовало о сохранении воспалительного процесса и недостаточном объеме терапии. При вторичных формах туберкулеза в процессе проведения стандартного противотуберкулезного лечения было отмечено усиление дефицита продукции ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФНу и ИЛ-10 и снижение синтеза ФНОос, коэффициента ИФНу/ИЛ-10, что, по нашему мнению, может служить обоснованием для включения иммунокорригирующих препаратов в комплексное лечение этой группы пациентов.

Целый блок исследований, большинство из которых посвящено изучению иммунных механизмов патогенеза при вирусных инфекциях, осуществлен нами совместно с сотрудниками кафедры инфекционных болезней.

В результате научных исследований, проведенных совместно с В.А. Иванис и Л.Е. Перевертень, были получены данные, подтверждающие важную роль нарушений в системе цитокинов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом, ассоциированной с серотипом Сеул [1, 12]. При этом заболевании выявлено конкурирующее влияние основных

иммунорегуляторных цитокинов на форму тяжести инфекции: раннее повышение уровня ИЛ-12р70 в крови больных способствовало более легкому течению болезни, в то время как степень гиперпродукции ИЛ-10 отражала нарастание тяжести ее клинических проявлений.

Установлено существование самостоятельного локального синтеза цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ИЛ-12р40) в почках при геморрагической лихорадке, обусловленной хантавирусом серотипа Сеул, что убедительно характеризует их как орган-мишень для хантавирусов и как центр иммунных реакций клеточного типа. В ранний период болезни было обнаружено преобладание продукции ИЛ-12р40 над секрецией ИЛ-12р70 как в крови, так и в моче, независимо от формы тяжести инфекции, а прямая корреляционная связь между содержанием димеров ИЛ-12 в этих средах подтверждала контролирующую роль белка р40 по отношению к биоактивному ИЛ-12р70. Зафиксировано положительное воздействие ИЛ-12р70 на интенсивность локальной и системной секреции молекул оксида азота в ранний период заболевания и отрицательное — ИЛ-10.

Также было показано, что дополнительным лабораторным критерием может служить возрастающее количество метаболитов оксида азота, определяемое в моче в динамике болезни. При геморрагической лихорадке с почечным синдромом, вызванной хан-тавирусом серотипа Сеул, отмечалось повышение количества цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров, но функциональная активность этих клеток была снижена, что проявлялось дефицитом продукции ими ИФНу. Указанные взаимосвязи демонстрируют ведущее значение цитокинов в ранней регуляции эффекторных механизмов клеточного звена иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом как в организме в целом, так и местно, в почках.

печивающий контроль над инфекционным процессом. В условиях персистенции гипервариабельного вируса регуляторный дисбаланс в иммунной системе чаще формируется вторично, однако может приводить к более тяжелым последствиям, чем сам факт инфицирования вирусом клеток. Другой механизм, который обеспечивает развитие иммунной недостаточности — развитие анергии соответствующих клеток. Факторами, способствующими возникновению функциональной клеточной анергии, обычно выступают регуляторные молекулы различных биологических систем организма: циклические нуклеотиды, медиаторы воспаления, цитокины, клеточные супрессорные факторы [21].

При вирусном гепатите С, так же как и при ВИЧ-инфекции, отчетливо проявляется еще одна форма количественного и качественного дисбаланса в иммунной системе — нарушение процессов клональной активации. В этом случае при развитии адаптивного иммунного ответа вместо избирательного (селективного) реагирования специфичных к конкретному антигену лимфоидных клонов развивается их поликлональная активация. В то же время основной механизм повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С — иммунологический, обусловленный сенсибилизированными цитотокси-ческими Т-лимфоцитами. Подтверждает это значительное количество работ, посвященных количественному определению в ткани печени нуклеиновых кислот вирусов [21].

Полученные нами совместно с Л.Ф. Скляр результаты свидетельствуют о достоверном увеличении уровней ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНОа и уменьшении содержания ИЛ-2 и ИФНу в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом С по сравнению с группой здоровых доноров в период клинико-лабораторного обострения заболевания. Эти данные согласуются с результатами исследований, которые свидетельствуют об изменении баланса цитокинов Т-хелперов в пользу повышения продукции цитокинов Т-хел-перами 2-го типа, что объясняется постоянной активацией иммунокомпетентных клеток при длительной вирусной персистенции и преобладанием соответствующего пути иммунного ответа. В свою очередь активированные Т-хелперы 2-го типа способны усиливать секрецию ИЛ-10, который может влиять на гуморальное звено иммунитета, одновременно подавляя продукцию Т-клетками ИЛ-2. В наших исследованиях уровень сывороточного ИЛ-10 был значительно повышен в период обострения хронического вирусного гепатита С (98,7±11,7 против 13,9±0,7 пг/мл у здоровых, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Маркелова Е.В., Скляр Л.И. // Тихоокеанский мед. журнал. - 2006. - № 4. - С. 31-34.

12. Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф., Иванис В.А. и др. // Журнал инфекционной патологии. - 2003. - Т. 10, № 4. - С. 97-99.

13. Маркелова Е.В., Турмова Е.П., Силаев А.А. и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. -№ 2. - С. 35-37.

14. Маркелова Е.В., Чагина Е.А., Лазанович В.А. и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. -№ 1. - С. 24-27.

15. Маркелова Е.В., Шуматов В.Б, Шуматова Т.А. и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2002. - № 1. -С. 9-11.

16. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. -СПб.: Наука, 2001.

17. Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. // Вестник РАМН -2000. - № 1. - С. 13-17.

18. Силаев А.А., Костюшко А.В., Маркелова Е.В., Красников В.Е. // Российский аллергол. журн. - 2008. -№ 1. - С. 270-271.

19. Система цитокинов и болезни органов дыхания / под ред. Б.И. Гельцера и Е.В. Просековой. - Владивосток : Дальнаука, 2005.

20. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. -Новосибирск : Наука, 2004.

21. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г. и др. Хроническая Н^-инфекция: современные иммуномор-фологические аспекты. - М. : Изд-во Российского университета дружбы народов, 2006.

22. Сотниченко Б.А., Маркелова Е.В., Салиенко С.В. // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 67-71.

23. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. - Т. 1-2. - СПб.: Наука, 2000.

24. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. - Т. 3-5. - СПб.: Наука, 2001.

25. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология. - Екатеринбург : УрО РАН, 2002.

26. Aggarwal B.B., Vicer J. Tumor necrosis Factor: Structure, function and mechanism of action. - Marcel: Dekker. -1992.

27. Manderscheid Р.А., Bodkin R.P., Davidson B.A. et al. // Clinical and diagnostic laboratory Immunology. -2004. - Vol. 11., No. 4. - P. 742-751.

28. Meduri G.U., Kanangat S., Stefan J. et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160, No. 3. -P. 961-967.

29. Schultz M.J., Rijneveld A.W., Florauin S. et al. // Am. J. Рhysiol. Lung Cell mol. Рhusiol. - 2002. - Vol. 282. -P. 285-290.

30. The Cytokine Handbook / ed. by A. Thomson. - London : Acad. Press., 1992.

Поступила в редакцию 11.04.2008.

PATHOGENETIC ROLE OF THE IN CYTOKINE SYSTEM CHANGES AT INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES

E.V. Markelova, A.V. Kostyushko, V.E. Krasnikov Vladivostok State Medical University

Summary — Results of complex research of components of cytokine system at a system and local level at lung diseases (home, hospital pneumonia, tuberculosis) and at virus infections (hemorrhagic fever with nephritic syndrome, hepatitis C) are generalized and submitted It is shown, that early hyperproduction of the factor of the tumor necrosis and IL10 on a depression of markers of cell-dependent immune protection (IL2, y-in-terferon) results in sharp increase of concentration of oxygen radicals and nitrogen oxide, promotes a prevalence of processes of the apoptosis on markers of cellular positive activation. It is the important pathogenetic part of adverse clinical presentation and the long follow-up. Proofs of influence of the activator of pneumonia on dynamics of the cytokine answer are received. Representations about the mechanisms of development of the immune deficit conditions from a position of cytokine regulation are expanded.

Key words: cytokine system, pneumonia, tuberculosis, virus infections.

Pacific Medical Journal, 2008, No. 3, p. 24—29.

Введение.

Кариес зубов, представляющий собой прогрессирующий патологический процесс, способствующий вовлечению в воспалительный процесс системы эндо- и периодонта, и тем самым формированию хронических одонтогенных очагов инфекции, является источником сенсибилизации и снижения уровня неспецифической резистентности организма. Вместе с тем известно, что угнетение неспецифической резистентности организма, в свою очередь, сопровождается развитием острых форм кариеса, множественностью поражения твердых тканей зубов, способствует прогрессированию патологического процесса на донозологическом уровне и в зубах, ранее подвергшихся лечению, сопровождается развитием осложнений со стороны пульпы и периодонта [4; 9 и др.]. Такую особенность течения и варианты клинических форм поражения заболевание приобретает на фоне снижения уровня мукозального иммунитета полости рта. Подобная патогенетическая обусловленность послужила толчком к исследованию формирования и реализации мукозальных защитных реакций, а также возможности регуляции мукозального иммунитета полости рта. Результаты проведенных немногочисленных исследований в этом направлении показали действенность некоторых фармакотерапевтических воздействий в составе комплексного лечения и профилактики кариеса зубов, а одним из показаний определили снижение уровня неспецифической резистентности организма и диагностируемые характеристики стоматологического статуса, являющиеся клиническим выражением этого снижения [2; 3; 7; 8].

Одной из важных характеристик стоматологического статуса, обладающей предикторной значимостью в оценке возникновения и реализации кариесогенной ситуации, а также эффективности целенаправленного патогенетического воздействия в составе комплекса лечебных мероприятий, является состояние мукозального иммунитета полости рта. Накопленные на сегодняшний день данные исследований, проводимых в разделе патогенеза кариеса зубов, обоснованно связывают зависимость пораженности зубов кариесом с уровнем секреторного иммуноглобулина А (sIg A), лизоцима в смешанной слюне. Не менее важным представляется изучение процукции цитокинов, возрастающий интерес к которым проявляется на современном этапе развития представлений о формировании иммунного ответа при различных патологических состояниях как воспалительного, так и не воспалительного характера.

Как известно, в ответ на экзогенную и/или эндогенную стимуляцию патогеном, приводящую к возникновению и развитию патологического процесса, с одной стороны, и развитию местной (локальной) защитной реакции, c другой, начинается синтез провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина 8 (IL-8). Рядом работ показано, что провоспалительные цитокины ответственны за последовательность развития адекватного иммунного ответа на внедрение патогена и в последующем - на обеспечение его локализации и удаления. Их же наличие в составе цитокинового профиля биотопов, составляющее баланс цитокинов, оказывает влияние и на восстановление поврежденной структуры в очаге поражения [5; 6]. Появление противовоспалительных цитокинов опосредовано формированием и реализацией иммунных механизмов защиты и может быть индуцировано выработкой провоспалительных цитокинов.

Высокая биологическая активность и неспецифичность синтеза цитокинов при формировании регуляторных функций явились предпосылкой для изучения нами их участия в формировании адекватного локального иммунного ответа, наиболее полно отражающего влияние неспецифической резистентности организма на особенности течения и развитие клинических форм кариеса зубов. Полученные данные позволят представить расширенные сведения для обоснования алгоритма патогенетической терапии кариеса зубов и разработки критериев качества ее проведения.

Целью исследования явилась оценка роли цитокинового профиля смешанной слюны в формировании мукозального иммунитета полости рта больных, страдающих кариесом зубов.

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

Стоматологический статус наблюдаемых пациентов характеризовался наличием предикторов возникновения и развития кариеса зубов с преобладанием умеренно-высокой интенсивности. Анализ внутриструктурной характеристики показателя интенсивности выявил прогрессирование патологического процесса в ранее леченных по поводу кариеса зубах: острого - в 17% случаев; в зубах с завершающим лечение пломбированием / реставрацией, где состояние имеющихся пломб / реставраций соответствовало критериям оценочной системы Ruge (пломбирования - T, V; поверхности и цвета - VSF; анатомической формы - SOH, SUCO, SPX; краевой целостности - SDIS, TVD), в области фиссурного поля (непосредственно в зоне фиссур и перифокальной эмали). Данные изменения отмечались в 87% случаев, когда стоматологический статус характеризовался саливарными нарушениями, обусловленными состоянием ксеростомии и/или гипофункции слюнных желез. Подобные саливарные нарушения были отмечены в случаях выявления предикторов возникновения и развития кариеса зубов: низкого уровня гигиены полости рта и соматически отягощенного фона (6%), представленного дискинезией желчевыводящих путей, функциональной кардиомиопатией, хроническим пиелонефритом, хроническими воспалительными заболеваниями ЛОР-органов. В остальных случаях с диагностированными саливарными нарушениями выявлялись и такие, когда гигиенический статус характеризовался стабильно низким уровнем в виде самостоятельного моносимптома (11%). Анамнестически в этих случаях были выявлены несостоятельность проведения индивидуальной гигиены полости рта (нарушение режима, техники проведения, произвольное некомпетентное использование средств гигиены) и отсутствие разработанной индивидуализированной программы гигиены. Данные анамнеза также свидетельствовали о том, что ни в одном из случаев выявления предикторов возникновения и развития кариеса зубов не применялась направленная патогенетическая терапия.

Уровень продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 в смешанной слюне у наблюдаемых пациентов характеризовался неоднородностью. Так, пациенты, чей соматический фон был отягощен, а при оценке стоматологического статуса выявлялись предикторы кариеса зубов, характеризовались пониженным уровнем продукции противовоспалительного IL-10. Повышение уровня изучаемого показателя наблюдалось в единичных случаях у пациентов, характеризующихся высокими значениями показателей гигиенического статуса полости рта и интенсивности кариеса зубов (множественностью поражения). Такое повышение уровня продукции IL-10, наряду с провоспалительными медиаторами, предположительно может быть связано с нарушением мукозального иммунного гомеостаза, когда повышенный уровень IL-10 приобретает иммуносупрессорное значение. Подобная верификация повышенного уровня IL-10 в мукозальных секретах также согласуется с данными других исследований (5). Также в единичных случаях, характеризующихся низким уровнем гигиенического статуса полости рта и множественностью поражения зубов кариесом, было выявлено повышение уровня продукции IL-10 при дефиците IL-8. Такое повышение уровня продукции IL-10 предположительно может быть связано с тем, что нарушение инициального этапа элиминации патогена при его продолжающейся персистенции в очаге поражения или продолжающаяся реализация кариесогенной ситуации вызывает компенсаторную регуляцию взаимоотношений (баланса) между цитокинами.

Заключение

При восстановлении целостности твердых тканей зубов, пораженных кариесом, необходимо учитывать, что кариес зубов - это прогрессирующий патологический процесс, характеризующийся патогенетической обусловленностью. В этой связи, наряду с оперативно-восстановительными мероприятиями, необходимо осуществлять и направленное патогенетическое воздействие, обеспечивающее восстановление гомеостаза одонтосаливарной системы. Иммунорегуляторным цитокинам в данном случае принадлежит не только функция предикторной значимости, но и возможность участия в регуляции формирования и осуществления мукозальных защитных механизмов, оказывающих активное влияние на восстановление поврежденной / нарушенной структуры в очаге поражения, гомеостаза одонтосаливарных жидких сред. Это открывает новые возможности для разработки направленной патогенетической терапии в комплексном лечении больных, страдающих кариесом зубов.

Рецензенты:

Галиуллин А.Н., д.м.н., профессор, директор Института высоких технологий медицины и здравоохранения РТ; г. Казань.

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету, задержке роста при болезни Крона, мозговым кровоизлияниям, нарушениям липидного обмена, гиперандрогении (увеличение уровня мужских половых гормонов у женщин), ювенильному ревматоидному артриту, остеопорозу, для прогнозирования развития саркомы Капоши у мужчин с ВИЧ-инфекцией.

Флуоресцентный электрофорез высокого разрешения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

OMIM

Локализация гена на хромосоме

Ген IL6 кодирует белок интерлейкин 6 (ИЛ-6), который участвует в развитии иммунного ответа, запуская острую фазу воспаления, а также во множестве других процессов, протекающих в организме.

Генетический маркер G(-174)C

Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором происходит замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены наблюдается снижение экспрессии гена IL6.

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля C в европейской популяции составляет 42 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инсулинзависимый сахарный диабет
• Болезнь Крона
• Мозговые кровоизлияния
• Нарушения липидного обмена
• Гиперандрогения
• Ювенильный ревматоидный артрит
• Остеопороз
• Саркома Капоши

Общая информация об исследовании

Иммунитет – это комплекс реакций организма, направленных на защиту от инфекций, и веществ, отличающихся биологическими свойствами (от антигенов). Врождёнными факторами защиты являются белки-цитокины, продуцируемые клетками крови и тканей (моноцитами, макрофагами, гранулоцитами, лимфоцитами) и передающие сигналы между клетками.

Одним из белков-цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6), выполняющий огромное количество функций в организме. Он активирует продукцию белков острой фазы воспаления, участвуя в иммунной защите организма, влияет на эндокринную систему, стимулируя секрецию вазопрессина, соматотропного гормона, активируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и подавляя функцию щитовидной железы, оказывает термогенное действие (локально повышая температуру), а также участвует в дифференцировке нервных клеток, стимуляции гепатоцитов, пролиферации и дифференцировке В- и Т-клеток. Играет существенную роль в патогенезе остеопороза, ревматоидного артрита, онкологических и других заболеваний.

Повышение уровня ИЛ-6 в крови наблюдается при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах.

Белок ИЛ-6 кодируется геном IL6. Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором может происходить замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены (аллель С) наблюдается снижение экспрессии гена IL6. Кроме того, экспрессия аллеля С под воздействием липополисахаридов и ИЛ1 не меняется, в то время как на аллель G они оказывают стимулирующее действие.

Исследователями был найден ряд ассоциаций данного полиморфизма с различными заболеваниями.

Для ВИЧ-инфицированных мужчин показана ассоциация генотипа G/G (повышенное производство ИЛ-6) и развития саркомы Капоши. Гомозиготность по аллелю С (генотип С/С) оказывает защитный эффект.

Нарушения липидного обмена

У носителей аллеля G почти в два раза повышен уровень триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), свободных жирных кислот, по сравнению с носителями C-аллеля. Это дает основание считать, что полиморфизм G(-174)C может играть важную роль в патогенезе развития нарушений липидного обмена.

У здоровых женщин, носительниц аллеля G по маркеру G(-174)C и аллеля G по другому маркеру гена IL6 – G(-597)A, наблюдаются более высокие уровни циркулирующих ИЛ-6 и базального кортизола, 11-дезоксикортизола и 17-гидроксипрогестерона, по сравнению с носительницами аллелей С и А по данным генетическим маркерам. Таким образом, было показано, что G(-597)A и G(-174)C полиморфизмы участвуют в патогенезе гиперандрогенных расстройств.

Ассоциация с плотностью костной ткани

Наблюдается ассоциация значительного увеличения уровня С-реактивного белка (до +79 %) и маркеров резорбции кости (до +32 %) с уменьшением числа IL-6 протективных аллелей: С по маркеру G(-572)C и С по маркеру G(-174)C. Чем меньше в генотипе защитных аллелей, тем сильнее наблюдается тенденция к снижению минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника.

Генотип С/С ассоциируется с более ранней манифестацией инсулинзависимого сахарного диабета.

У трети детей с болезнью Крона наблюдается задержка роста. Поскольку уровень ИЛ-6 при этой болезни находится на повышенном уровне, исследователи предположили, что генотип по маркеру G(-174)C будет влиять на скорость роста у таких детей. Было обнаружено, что дети с генотипом G/G имеют большую задержку в росте и более высокие уровни ИЛ-6-индуцированного маркера воспаления (С-реактивного белка) по сравнению с генотипом С/С и С/G.

Среди пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга была обнаружена связь между гомозиготностью по G-аллелю и большему риску внутричерепных кровоизлияний по сравнению с носителями аллеля С.

Оценка генотипа по маркеру:

• G/G – неизмененная экспрессия гена IL6 (повышенная)
• G/С – сниженная экспрессия гена IL6
• С/С – значительно сниженная экспрессия гена IL6

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Foster, C. B., Lehrnbecher, T., Samuels, S., Stein, S., Mol, F., Metcalf, J. A., Wyvill, K., Steinberg, S. M., Kovacs, J., Blauvelt, A., Yarchoan, R., Chanock, S. J. An IL6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus. Blood 96: 2562-2567, 2000. [PubMed: 11001912].
• Ferrari, S. L., Ahn-Luong, L., Garnero, P., Humphries, S. E., Greenspan, S. L. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocr. Metab. 88: 255-259, 2003. [PubMed: 12519862].
• Kristiansen, O. P., Nolsoe, R. L., Larsen, L., Gjesing, A. M. P., Johannesen, J., Larsen, Z. M., Lykkesfeldt, A. E., Karlsen, A. E., Pociot, F., Mandrup-Poulsen, T. Association of a functional 17-beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females. Hum. Molec. Genet. 12: 1101-1110, 2003. [PubMed: 12719374].
• Pawlikowska, L., Tran, M. N., Achrol, A. S., McCulloch, C. E., Ha, C., Lind, D. L., Hashimoto, T., Zaroff, J., Lawton, M. T., Marchuk, D. A., Kwok, P.-Y., Young, W. L., UCSF BAVM Study Project. Polymorphisms in genes involved in inflammatory and angiogenic pathways and the risk of hemorrhagic presentation of brain arteriovenous malformations. Stroke 35: 2294-2299, 2004. [PubMed: 15331795].
• Sawczenko, A., Azooz, O., Paraszczuk, J., Idestrom, M., Croft, N. M., Savage, M. O., Ballinger, A. B., Sanderson, I. R. Intestinal inflammation-induced growth retardation acts through IL-6 in rats and depends on the -174 IL-6 G/C polymorphism in children. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 13260-13265, 2005. [PubMed: 16150725].
• Mohlig, M., Boeing, H., Spranger, J., Osterhoff, M., Kroke, A., Fisher, E., Bergmann, M. M., Ristow, M., Hoffmann, K., Pfeiffer, A. F. H. Body mass index and C-174G interleukin-6 promoter polymorphism interact in predicting type 2 diabetes. J. Clin. Endocr. Metab. 89: 1885-1890, 2004. [PubMed: 15070960].