Лечение синегнойной инфекции при муковисцидозе

Полный текст:

Ингаляционный тобрамицин в лечении хронической синегнойной инфекции при муковисцидозе.

к. м. н., зав. лабораторией муковисцидоза

105077, Москва, ул. 11-я Парковая, 32, корп. 4. Тел.: (495) 465-53-84.

к. м. н., научный сотрудник лаборатории муковисцидоза

105077, Москва, ул. 11-я Парковая, 32, корп. 4. Тел.: (495) 465-74-15.

1. Boucher R.C. New concepts of the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease. Eur. Respir. J. 2004; 23: 146–158.

2. Høiby N., Krogh Johansen H., Moser C. et al. Pseudomonas aeruginosaand the in vitro and in vivo biofilm mode of growth. Microbes Infect. 2001; 3: 23–35.

3. Armstrong D.S., Grimwood K., Carzino R. et al. Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. Br. Med. J. 1995; 310: 1571–1572.

4. Armstrong D.S., Hook S.M., Jamsen K.M. et al. Lower airway inflammation in infants with cystic fibrosis detected by newborn screening. Pediatr. Pulmon. 2005; 40: 500–510.

5. Hansen C.R., Pressler T., Hoiby N. Early aggressive eradication therapy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis patients: 15 years experience. J. Cyst. Fibros. 2008; 7: 523–530.

6. Cooney G.F., Lum B.L., Tomaselli M., Fiel S.B. Absolute bioavailability and absorption characteristics of aerosolized tobramycin in adults with cystic fibrosis. J. Clin. Pharmacol. 1994; 34: 255–259.

7. Geller D.E., Pitlick W.H., Nardella P.A. et al. Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis. Chest 2002; 122: 219–226.

8. Jelsbak L., Johansen H.K., Frost A.L. et al. Molecular epidemiology and dynamics of Pseudomonas aeruginosa populations in lungs of cystic fibrosis patients. Infect. and Immun. 2007; 75: 2214–2224.

9. Ramsey B.W., Dorkin H.L., Eisenberg J.D. et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1740–1746.

10. Lenoir G., Antypkin Y.G., Miano A. et al. Efficacy, safety, and local pharmacokinetics of highly concentrated nebulized tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa. Pediatr. Drugs 2007; 9: 11–20.

11. Hodson M.E., Gallagher C.G., Govan J.R.W. A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2002; 20: 658–664.

12. Ramsey B.W., Pepe M.S., Quan J.M. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 23–30.

13. Chuchalin A., Gyurkovics K., Bartnicka M.T. et al. A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitob®) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Pediatr. Drugs 2007; 9: 21–31.

14. Geller D.E., Konstan M.W., Smith J. et al. Novel tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis subjects: pharmacokinetics and safety. Pediatr. Pulmon. 2007; 42: 307–313.

15. Konstan M.W., Flume P.A., Keppler M. et al. Safety, efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients: the EAGER trial. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (1): 54–61.

16. Konstan M., Geller D.E., Minic P. et al. Tobramycin inhalation powder for Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis: the EVOLVE trial. Pediatr. Pulmon. 2011; 46: 230–238.

17. Moss R.B. Administration of aerosolized antibiotics in cystic fibrosis patients. Chest 2001; 120: 107S–113S.

18. Moss R.B. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis. Chest 2002; 121: 55–63.

20. Kerem E., Reisman J., Corey M. et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 1187–1191.

21. Ramsey B.W., Boat T.F. Outcome measures for clinical trials in cystic fibrosis: summary of a Cystic Fibrosis Foundation consensus conference. J. Pediatr. 1994; 124: 177–192.

22. Iles R., Legh3Smith J., Drummond M. et al. Economic evaluation of Tobramycin nebuliser solution in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2003; 2: 120–128.

23. Anderson G.G., Moreau3Marquis S., Stanton B.A., O'Toole G.A. In vitro analysis of tobramycin-treated Pseudomonas aeruginosa biofilms on cystic fibrosis-derived airway epithelial cells. Infect. and Immun. 2008; 76: 1423–1433.

24. Murphy T.D., Anbar R.D., Lester L.A. et al. Treatment with tobramycin solution for inhalation reduces hospitalizations in young CF subjects with mild lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2004; 38: 314–320.

25. Mazurek H., Chiron R., Varoli G. et al. Efficacy on lung function and safety of multiple courses of tobramycin 300 mg / 4 ml nebuliser solution (Bramitob®) in patients with cystic fibrosis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection: Results from a 48-week extension phase. In: Poster presented on 35th ECFS Conference, Dublin, Ireland, June 2012.

26. Govoni M., Poli G., Cicirello H. et al. Pharmacokinetics of tobramycin nebulizer solution 300 mg / 4 ml (Bramitob®) administered by Pari eFlow® Rapid vs Pari LC® Plus nebulizer in cystic fibrosis patients. Pulmon. Pharmacol. Ther. 2013; 26 (2): 249–255.

Как наилучшим образом использовать антибиотики для устранения легочной инфекции, вызванной микробом под названием Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), у людей, страдающих муковисцидозом?

Муковисцидоз - это наследственное заболевание, при котором воздушные пути часто бывают заблокированы слизью. Муковисцидоз ассоциирован с инфекциями органов грудной клетки, которые могут привести к прогрессирующей дыхательной недостаточности и смерти. Бактерия, которая называется синегнойной палочкой - Pseudomonas aeruginosa - является частой причиной такой инфекции, и она с трудом поддаёся лечению при развитии инфекционного процесса.

Мы хотели сравнить различные комбинации ингаляционных, пероральных и внутривенных антибиотиков для устранения синегнойной палочки - Pseudomonas aeruginosa - у людей с муковисцидозом, чтобы выяснить, какой метод лечения лучше всего работает и является более экономически эффективным.

Доказательства актуальны на 10 октября 2016 года.

Мы включили семь испытаний с участием 744 человек с муковисцидозом обоих полов, любого возраста как с легкой, так и с более тяжелой формой поражения легких. Испытания продолжались от 28 дней до 27 месяцев. Мы не могли объединить многие результаты, поскольку в испытаниях использовали различные методы лечения. В двух исследованиях сравнивали тобрамицин с плацебо (лечение пустшкой). В трех исследованиях использовали комбинацию перорального ципрофлоксацина и ингаляционного (вдыхаемого) колистина в экспериментальной группе, но использовали разные препараты сравнения: в одном испытании сравнивали эту комбинацию с отсутствием лечения, в другом - с вдыхаемым тобрамицином и в третьем испытании сравнивали комбинацию с пероральным ципрофлоксацином и вдыхаемым тобрамицином. В другом испытании изучили ингаляционный тобрамицин и сравнили лечение длительностью 28 дней с лечением, продолжавшимся 56 дней. В последнем испытании сравнили регулярные циклы ингаляционного (вдыхаемого) тобрамицина (плюс пероральный ципрофлоксацин или плацебо) с лечением ингаляционным тобрамицином (плюс пероральный ципрофлоксацин или плацебо), используемым на основе результатов культур, выращиваемых в лаборатории.

По результатам двух небольших испытаний (38 добровольцев) лечение ранней инфекции в течение 2 месяцев ингаляционными антибиотиками имело превосходство над отсутствием лечения и устранило Pseudomonas aeruginosa у большинства пациентов. В одном из этих испытаний сообщалось о результатах, полученных в течение более длительного периода, и было предположено, что эффект от лечения может длиться до 12 месяцев. Еще одно небольшое исследование (26 человек), которое длилось два года, показало, что лечение ранней инфекции комбинацией ингаляционных и пероральных антибиотиков лучше, чем отсутствие лечения для устранения Pseudomonas aeruginosa. В испытании, в котором сравнили лечение в течение 28 дней распыленным через небулайзер раствором тобрамицина для ингаляции (88 человек) с лечением в течение 56 дней, было показано, что оба режима лечения были одинаково переносимы и успешны в отношении устранения синегнойной палочки - Pseudomonas aeruginosa. Четыре прямых сравнения пероральных или ингаляционных антибиотиков (или их комбинаций), в одном из которых сообщалось о 223 лицах, не нашли разницы между различными комбинациями антибиотиков. В недавнем испытании с участием 306 детей (в возрасте до 12 лет) сравнили регулярные циклы ингаляционного тобрамицина (либо с пероральным ципрофлоксацином, либо с плацебо) с лечением только тогда, когда было показано, что ребенок был инфицирован синегнойной палочкой. В этом испытании было показано, что, когда детям давали регулярные циклы ингаляционного тобрамицина (либо с пероральным ципрофлоксацином, либо с плацебо), у меньшего числа детей обнаруживался рост Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки) из мокроты. В этом испытании сделали поправку на возраст и не показали никакой разницы по числу эпизодов роста Pseudomonas aeruginosa из образцов между группами, и не было разницы в продолжительности времени, до момента, когда у детей были следующие эпизоды инфекции органов грудной клетки.

Некоторые из исследований были проведены до 20 лет назад, и их результаты могут быть не применимы сегодня. Некоторые испытания были небольшими. Все испытания имели довольно короткий период наблюдения. Таким образом, мы не смогли показать, приводит ли лечение людей с муковисцидозом к улучшению их самочувствия или продлению их жизни. С учетом видов лечения, используемых в большинстве испытаний, добровольцам было легко угадать, какое лечение они получали, что могло повлиять на некоторые результаты. Два исследования были поддержаны представителями фармацевтической индустрии. Дальнейшие исследования по-прежнему необходимы, чтобы увидеть, улучшает ли самочувствие и качество жизни у людей с муковисцидозом полное устранение бактерий, и чтобы установить, какие комбинации антибиотиков обеспечивают лучший способ устранения синегнойной палочки - Pseudomonas aeruginosa.

В целом качество доказательств было от умеренного до очень низкого, а это означает, что дальнейшие исследования могут изменить оценку размера эффекта лечения. Будущие, более крупные испытания (с большей мощностью) могут показать, что одно лечения является более эффективным в эрадикации (уничтожении) синегнойной палочки - Pseudomonas aeruginosa, чем другое.

Полный текст:

Известно, что тяжелое течение бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом (МВ) определяется инфицированием дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa, который в настоящее время остается ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее поражение бронхолегочной системы и прогноз заболевания в целом. Показано, что адекватное и своевременное лечение первичного высева P. aeruginosa может препятствовать переходу инфекции в хроническую форму. Целью данной обзорной статьи явилась демонстрация современных схем антибактериальной терапии для ранней эрадикации первичного и повторного высева P. aeruginosa, а также факторов, влияющих на их эффективность. Показано, что при МВ ранняя эрадикация синегнойной инфекции при ее первичном высеве является необходимым и чрезвычайно важным мероприятием. Кроме организационной составляющей, которая должна включать раннее выявление и последующий микробиологический контроль P. aeruginosa, ведущая роль принадлежит медикаментозной агрессивной терапии. Установлено, что для эрадикации первичного высева P. aeruginosa препаратом первой линии является ингаляционный тобрамицин.

д. м. н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии

1. Шагинян И.А., Капранов Н.И., Чернуха М.Ю. и др. Микробный пейзаж нижних дыхательных путей у различных возрастных групп детей, больных муковисцидозом. Журнал микробиологии, эпидемиологии и ммунобиологии. 2009; 1: 15–20.

2. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Кондратьева Е.И. и др. Респираторная инфекция нижних дыхательных путей у больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным Национального регистра (2014). Пульмонология. 2016; 28 (4): 421–435. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-4-421-435.

3. Flume P.A., VanDevanter D.R. Clinical applications of pulmonary delivery of antibiotics. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015; 85: 1–6. DOI: 10.1016/j.addr.2014.10.009.

4. Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S.et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J. Cyst. Fibros. 2014; 13 (Suppl. 1): S23–S42. DOI: 10.1016/j.jcf.2014.03.010.

5. Høiby N., Frederiksen B., Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J. Cyst. Fibros. 2005; 4 (Suppl. 2): 49–54. DOI: 10.1016/j.jcf.2005.05.018.

6. Taccetti G., Bianchini E., Cariani L. et al. Early antibiotic treatment for Pseudomonas aeruginosa eradication in patients with cystic fibrosis: a randomized multicentre study comparing two different protocols. Thorax. 2012; 67 (10): 853–859. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200832.

7. Lee T.W. Eradication of early Pseudomonas infection in cystic fibrosis. Chron. Respir. Dis. 2009; 6 (2): 99–107. DOI: 10.1177/1479972309104661.

8. Emerson J., Rosenfeld M., McNamara S. et al. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34 (2): 91–100. DOI: 10.1002/ppul.10127.

9. Langton-Hewer S.C., Smyth A.R. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (11): CD004197. DOI: 10.1002/14651858.CD004197.pub4.

10. Munck A., Bonacorsi S., Mariani-Kurkdjian P. et al. Genotypic characterization of Pseudomonas aeruginosa strains recovered from patients with cystic fibrosis after initial and subsequent colonization. Pediatr. Pulmonol. 2001; 32 (4): 288–292. DOI: 10.1002/ppul.1121.

11. Frederiksen B., Koch C., Høiby N. Antibiotic treatment of initial colonization with Pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1997; 23 (5): 330–335.

12. Ratjen F., Comes G., Paul K. et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31 (1): 13–16.

13. Ratjen F., Munck A., Kho P., Angyalosi G. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: the ELITE trial. Thorax. 2010; 65 (4): 286–291. DOI: 10.1136/thx.2009.121657.

14. Treggiari M.M., Retsch-Bogart G., Mayer-Hamblett N. Comparative efficacy and safety of 4 randomized regimens to treat early Pseudomonas aeruginosa infection inchildren with cystic fibrosis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2011; 165 (9): 847–856.

15. Valerius N.H., Koch C., Høiby N. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet. 1991; 338 (8769): 725–726.

16. Antibiotic Treatment for Cystic Fibrosis. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group. London: UK Cystic Fibrosis Trust; 2009.

17. Smith A.L., Fiel S.B., Mayer-Hamblett N. et al. Susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis. Chest. 2003; 123 (5): 1495–1502.

18. Kenny S.L., Shaw T.D., Downey D.G. et al. Eradication of Pseudomonas aeruginosa in adults with cystic fibrosis. BMJ Open Respir. Res. 2014; 1: e000021. DOI: 10.1136/bmjresp-2014-000021.

19. Амелина Е.Л., Ашерова И.К., Волков И.К. и др. Проект Национального консенсуса Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Раздел Антимикробная терапия. Педиатрия. 2014; 93 (4): 107–124.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: муковисцидоз, Pseudomonas aeruginosa, тобрамицин, cystic fi brosis, tobramycin

Муковисцидоз относится к редким (орфанным) болезням: в России встречается менее чем у 10 больных на 100 000 населения. Муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра Е84.0–84.9), – это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся поражением всех экзокринных желез. Его частота варьирует в разных популяциях среди представителей белой расы от 1:377 новорожденных в ряде графств Англии до 1:90 000 у азиатов на Гавайях. В России частота муковисцидоза в среднем превышает 1:10 000 новорожденных в зависимости от географической принадлежности. Риск рождения больного муковисцидозом в семье гетерозиготных (здоровых) носителей составляет 25%. Гетерозиготным носителем является каждый двадцатый европеец [1].

В пульмонологических педиатрических стационарах больные муковисцидозом составляют обычно 10–15%. Повышение средней продолжительности жизни больных (более 35 лет в нашей стране) при ранней инвалидизации требует оптимизации постоянно проводимого лечения.

Достижения клинической практики за последние 40 лет позволили значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом [2]. Сегодня в ряде европейских стран медиана выживаемости таких пациентов колеблется между 30 и 40 годами [3].

Решающими факторами, предопределяющими прогноз заболевания, являются прежде всего контроль над легочной инфекцией и достижения в области питания. Однако 95% пациентов с муковисцидозом умирают вследствие дыхательной недостаточности.

Pseudomonas aeruginosa – наиболее распространенный патоген, вызывающий хроническую инфекцию при муковисцидозе. Хроническая инфекция P. aeruginosa развивается у большинства пациентов с муковисцидозом. К взрослому возрасту насчитывается порядка 80% таких больных, и хроническая инфекция P. aeruginosa является основной причиной повышения смертности [4].

Выявление хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время общепринятых способов выявления хронической инфекции P. aeruginosa не существует. Большинство используемых методов базируется на результатах микробиологического посева культур мокроты. Однако современная помощь пациентам с муковисцидозом, особенно успехи протоколов терапии ранней инфекции, лишают подобные методы актуальности.

Хроническая инфекция может быть определена как инфекция, которая персистирует несмотря на терапию и иммунный противовоспалительный ответ организма. Более того, в противоположность бактериальной хроническая колонизация характеризуется персистирующей патологией и ответом иммунной системы. Данный подход требует, в частности, измерения уровня антител к P. аeruginosa . Способы определения хронической инфекции P. aeruginosa при муковисцидозе, применяемые ранее как в практических, так и в исследовательских целях, приведены в таблице [5–7].

У пациентов с муковисцидозом хроническая эндобронхиальная инфекция P. aeruginosa ассоциирована с большей частотой легочного обострения, снижением функции легких и высоким процентом смертности [8].

Ранние штаммы P. aeruginosa высокочувствительны к антибиотикам и присутствуют в низких концентрациях. Таким образом, эрадикация P. aeruginosa возможна до того, как инфекция станет хронической [9].

Пионером в области терапии ранней инфекции P. aeruginosa является клиника муковисцидоза Дании. Наблюдения показали, что ранняя антибактериальная терапия улучшает долгосрочные исходы [10].

Последние 20 лет в мире с большим успехом применяются ингаляционные антибиотики, заменившие традиционные курсы парентеральной антибактериальной терапии при первом высеве P. aeruginosa и ставшие основными в базисной терапии хронической инфекции [11].

Ингаляционный путь введения позволяет создать высокие концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции и преодолеть резистентность микроорганизмов при низком риске системных побочных эффектов.

На сегодняшний день антибиотики для ингаляционного введения представлены в первую очередь тобрамицином и полимиксином. За рубежом применяют также раствор азтреонама [12].

Эрадикация P. aeruginosa признана стандартом терапии в мире. Между тем вопрос об эффективных режимах остается дискутабельным. Например, во многих европейских странах широко распространена комбинация ингаляций раствора колистина и пероральной формы ципрофлоксацина (обычно в течение трех месяцев). В то же время в Северной Америке 28-дневный курс ингаляций раствором тобрамицина считается наиболее применимым антибиотиком в сочетании с ципрофлоксацином в пероральной форме или без такового [13].

Колистиметат натрия – циклический полипептидный антибиотик, производное Bacillus polymyxa varietas colistinus , относится к группе полимиксинов. Благодаря катионной природе полимиксиновые антибиотики повреждают клеточные мембраны и оказывают бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий. Важный момент: даже при длительном ингаляционном применении препарата к нему практически не развивается резистентность P. aeruginosa [11].

Тобрамицин. Аминогликозид тобрамицин – антибактериальный препарат, который ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S. Он эффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Применение тобрамицина для ингаляций у больных муковисцидозом оправдано с точки зрения доказательной медицины и рекомендовано международными руководствами по лечению инфекции легких, вызванной P. aeruginosa [14]. В настоящее время на российском рынке раствор тобрамицина для ингаляций представлен несколькими лекарственными формами.

Тоби Подхалер – инновационный препарат, обладающий всеми достоинствами классического варианта раствора тобрамицина. Тоби Подхалер представляет собой капсулы с порошком для ингаляций; 28 мг тобрамицина в виде активного вещества (ПульмоСферы) упакованы в капсулы и распыляются из портативного порошкового ингалятора Т-326. Рекомендованная доза для больных муковисцидозом – четыре капсулы два раза в день. То есть общая дневная доза составляет 224 мг тобрамицина.

В течение последних нескольких лет опубликованы результаты ряда важных клинических исследований, касающихся терапии ранней инфекции P. aeruginosa .

В ходе четырех исследований был сделан вывод: 28-дневный курс терапии ингаляционной формой тобрамицина в целом эффективен для эрадикации P. aeruginosa . Более длительные и повторные курсы терапии ингаляций тобрамицина с добавлением пероральной формы ципрофлоксацина или использование в течение трех месяцев ингаляций колистина в сочетании с пероральным ципрофлоксацином неэффективны.

1. В исследовании ELITE (сравнение 28- и 56-дневного курса ингаляционной формы тобрамицина для терапии ранней инфекции P. aeruginosa ) применяли два режима терапии ингаляционной формой тобрамицина. Всего рандомизировано 88 пациентов, включено 65 человек. Результаты показали высокую эффективность ингаляционной формы тобрамицина в эрадикации P. aeruginosa при ее первом высеве как при 28-дневном, так и при 56-дневном курсе. Доказано преимущество короткого курса перед более длительным [15].

2. В исследовании EPIC сравнивали четыре режима, включая ингаляционную форму тобрамицина, терапии ранней инфекции P. aeruginosa. Цель исследования – сравнить лечение, назначаемое четыре раза в год независимо от результатов посева мокроты (culture-based), и терапию, назначаемую только при положительном высеве P. aeruginosa четыре раза в год (cycled therapy) в сочетании с системным (ципрофлоксацин) и ингаляционным (раствор тобрамицина для ингаляций) антибиотиком. 304 пациента были поровну рандомизированы на четыре группы:

• первая: циклический раствор тобрамицина для ингаляций и ципрофлоксацин перорально;
• вторая: циклический раствор тобрамицина для ингаляций и плацебо перорально;
• третья: раствор тобрамицина для ингаляций только при положительном высеве и ципрофлоксацин перорально;
• четвертая: раствор тобрамицина для ингаляций только при положительном высеве и плацебо перорально.

Циклическая терапия предусматривала применение раствора тобрамицина по 300 мг два раза в сутки в течение 28 дней и ципрофлоксацина по 15–20 мг/кг два раза в сутки или плацебо перорально первые 14 дней.

Исследование показало, что оба вида терапии одинаково эффективны в отношении таких клинических точек, как обострение, функция легких, а также в отношении результатов микробиологического мониторинга. Все режимы терапии оказались высокоэффективными. Добавление ципрофлоксацина к ингаляционной форме тобрамицина не отразилось на улучшении результата лечения. Монотерапия ингаляционным тобрамицином так же эффективна, как и более агрессивные схемы лечения ранней инфекции P. aeruginosa [16].

3. Исследование эффективности раствора тобрамицина для ингаляций совместно с пероральной формой ципрофлоксацина с эффективностью раствора колистина для ингаляций с пероральной формой ципрофлоксацина для терапии ранней инфекции P. aeruginosa . Исследование проводилось в 2008–1013 гг. Всего участвовало 223 пациента. Из них 105 составили группу колистина и ципрофлоксацина, 118 – группу тобрамицина и ципрофлоксацина. Около 50% пациентов каждой группы имели предшествующую инфекцию P. aeruginosa до начала курса. Эрадикация инфекции (три отрицательных анализа в течение последующих шести месяцев) составила 63% в группе колистина и ципрофлоксацина и 65% – в группе тобрамицина и ципрофлоксацина. Как показали результаты, 28-дневный курс ингаляций колистина и терапия тобрамицином совместно с пероральным ципрофлоксацином одинаково эффективны [17].

4. В исследовании с участием 58 пациентов (29 в каждой группе) сравнивали эффективность тобрамицина для ингаляций в течение 28 суток с таковой ингаляционного колистина и пероральной формы ципрофлоксацина в течение трех месяцев в терапии ранней инфекции P. aeruginosa . Эрадикация в конце курса лечения была схожей: 90% в группе ципрофлоксацина и колистина и 79% – в группе тобрамицина. Как показали результаты, трехмесячная терапия ингаляционным колистином вместе с пероральной формой ципрофлоксацина и 28-дневный курс монотерапии тобрамицином имеют высокую и схожую эффективность с 80–90%-ной эрадикацией P. aeruginosa по окончании курса лечения [18].

Исследования порошковой формы тобрамицина

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое мультицентровое исследование эффективности и безопасности порошковой формы тобрамицина (TIP) EVOLVE. TIP сравнивали с плацебо в течение трех 28-дневных курсов лечения с 28-дневным интервалом. Дизайн первого курса: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. Дизайн последующих: открытые перекрестные исследования, в которых пациенты группы плацебо начинали получать активную терапию. В исследовании участвовало 140 больных муковисцидозом с хронической инфекцией P. aeruginosa . Конечной точкой являлся показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1 ) на 28-й день терапии.

Показано, что ингаляции порошковой формы тобрамицина в дозе 112 мг были эффективны и хорошо переносились пациентами с инфекцией P. aeruginosa . Применение тобрамицина улучшало легочную функцию, снижало количество высеваемых штаммов P. aeruginosa , уменьшало количество госпитализаций и использования других антибиотиков (по сравнению с группой плацебо). Достигнутое повышение показателя ОФВ 1 сохранялось при последующих циклах лечения [19].

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование EAGER. Пациенты с муковисцидозом в соотношении 3:2 были рандомизированы на группу TIP ( tobramycin inhalation solution ) 112 мг и группу раствора тобрамицина для ингаляций TOBI 300 мг/5 мл. Длительность терапии составила три цикла по 28 дней каждый с последующим 28-дневным перерывом. Всего в исследовании участвовало 517 пациентов: 308 вошли в группу TOBI, 209 – в группу TIP. Как показали результаты исследования, TIP хорошо переносился пациентами и был схож с TOBI в терапии хронической инфекции P. aeruginosa у пациентов с муковисцидозом, профиль безопасности также схож с TOBI [20].

Брамитоб. Антибиотик предназначен для базисной терапии больных муковисцидозом с инфицированием дыхательного тракта P. aeruginosa . Один пластиковый флакон ингаляционной формы препарата содержит 300 мг тобрамицина в 4 мл (75 мг/мл) 0,45%-ного раствора хлорида натрия (рН = 5,5). Проведено несколько убедительных исследований эффективности и безопасности данной формы раствора тобрамицина.

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности раствора тобрамицина. В исследовании участвовали 59 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и инфекцией P. aeruginosa . Препарат назначали на четыре недели с последующим четырехнедельным периодом отмывки washout. Результаты показали статистически значимое улучшение ОФВ 1 и микробиологических показателей, а также хорошую переносимость и безопасность препарата (по сравнению с плацебо) [21].

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности препарата. В исследовании приняло участие 247 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Пациенты получали ингаляции раствором тобрамицина в течение шести месяцев (три on-/off-цикла по 28 дней). Результаты показали улучшение показателей ОФВ 1 и микробиологических параметров, уменьшение частоты госпитализаций, применения парентеральных антибиотиков и количества дней пропуска школы/рабочих дней, увеличение индекса массы тела (ИМТ) (по сравнению с плацебо) [22].

Рандомизированное открытое сравнительное исследование (CT-03, прямое сравнительное исследование vs Тоби). В исследование включено 324 пациента в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Пациенты получали четрехнедельную терапию с последующим четырехнедельным периодом отмывки washout. Результаты продемонстрировали улучшение ОФВ 1 , сопоставимое с Тоби (без статистически значимых различий). Снижение плотности обсемененности мокроты, сопоставимое с Tоби (без статистически значимых различий). Отмечался схожий профиль безопасности.

Открытое исследование (пациенты, включенные в исследование CT-03, продолжили терапию препаратом Брамитоб в течение 48-недель). В исследовании участвовали 209 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Длительность – 48 недель (шесть дополнительных on-/off-циклов по 28 дней). Результаты: улучшение параметра ОФВ 1 , достигнутое в ходе исследования CT-03, сохранялось на фоне лечения в течение 48 недель (дополнительно) препаратом Брамитоб. Хороший профиль безопасности подтвержден в течение одногодичного исследования [23].

Имеются публикации, свидетельствующие об эффективном применении указанных форм тобрамицина и в Российской Федерации [24, 25].

В отделении пульмонологии и аллергологии Научного центра здоровья детей раствор для ингаляций 60 мг/мл Тобрамицина-Гобби впервые был назначен в 2011–2012 гг. четырем детям (возраст 3–5 лет) с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Терапия включала в себя повторные курсы внутривенной антибактериальной терапии двумя препаратами: бета-лактамами и аминогликозидами (длительность 14 дней) в сочетании с ингаляциями раствора тобрамицина. Родители пациентов подписали информированное согласие на проведение терапии. Терапия раствором тобрамицина назначалась по общепринятой схеме: 28 дней – терапия, 28 дней – перерыв. Проведено шесть курсов терапии, то есть общий срок лечения составил 12 месяцев. Микробиологический мониторинг мокроты проводили после каждого курса терапии (каждые 56 дней). Один пациент прекратил терапию после второго курса из-за выраженного кашля, трое были пролечены в течение года с хорошей переносимостью препарата. Регулярный мониторинг мокроты показал, что эрадикация (отсутствие роста P. aeruginosa в образцах мокроты в течение 12 месяцев) достигнута у всех трех пациентов и длилась 27, 28 и 29 месяцев соответственно.