Лечение красной волчанки моноклональными антителами

Системная красная волчанка – это аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое может поражать суставы, почки, кожу, слизистые оболочки и стенки кровеносных сосудов. В 70-90% случаев болезнь обнаруживается у женщин репродуктивного возраста.

Лечение системной красной волчанки в Израиле проводится с применением современных лекарственных препаратов, в том числе моноклональных антител. Индивидуальный подход к терапии позволяет израильским специалистам добиться положительной динамики уже через несколько дней после начала лечения. Большинству женщин после лечения удается забеременеть и родить здоровых детей.

Преимущества лечения в Израиле

1. Для поездки на обследование и лечение в Израиль гражданам постсоветского пространства не требуется виза. Это дает возможность выехать на лечение немедленно – сразу после получения приглашения из клиники.
2. Стоимость лечения в Израиле ниже, чем в Западной Европе. Лечение СКВ в Израиле обойдется пациенту из-за рубежа на 30-40% дешевле, чем в западноевропейских клиниках – например, в Германии или Испании.

Узнать стоимость комплексной телемедицины

Лечащие врачи Top Clinic Ichilov

Профессор Дан Каспи – ревматолог, стаж около 40 лет. Заведующий отделением ревматологии медицинского центра Ихилов. Специализируется на лечении широкого спектра ревматических заболеваний, в том числе системной красной волчанки.

Профессор Мейрав Лидар – ревматолог с 30-летним стажем, руководит ревматологическим отделением медицинского центра Шиба. Специализируется на диагностике и лечении СКВ с применением современных препаратов.

Диагностика системной красной волчанки в Израиле

• Осмотр ревматолога (בדיקת ראומטולוג)

Первичная диагностика заболевания в Top Clinic Ichilov проводится на основе имеющихся у пациента жалоб и симптомов. Для этого используются 17 специально разработанных критериев: наличие 4 и более из них указывает на высокую вероятность заболевания.

• Лабораторные анализы (בדיקות מעבדה)

Анализы крови при волчанке применяются для подтверждения или исключения этого диагноза. Врач обратит внимание на антиядерные антитела (antinuclear antibody – ANA), которые обнаруживаются почти у всех больных волчанкой. Однако этот критерий является недостаточно специфичным, поэтому при обнаружении антиядерных антител для уточнения диагноза проводится анализ на антитела к двухцепочной ДНК (double stranded DNA antibody) и на другие аутоиммунные антитела.

В результатах анализов крови при волчанке могут обнаружиться признаки анемии, низкий уровень лейкоцитов или тромбоцитов.

Проводится также анализ мочи, при котором в моче могут быть обнаружены белок или эритроциты.

Волчанка часто сопровождается воспалением почек – нефритом. При нефрите проводится биопсия – забор образца ткани пораженной почки с его последующим изучением.

Способы лечения системной красной волчанки в Израиле

Тактика лечения СКВ в Израиле зависит от стадии заболевания и выраженности его симптомов. Целью терапии является снижение активности волчанки, т.е. уменьшение воспаления и предотвращения повреждений внутренних органов.

Основным методом лечения СКВ является медикаментозная терапия. Пациентам могут быть назначены:

• hydroxychloroquine – противомалярийный препарат, уменьшающий число обострений заболевания и снижающий смертность больных;
• нестероидные противовоспалительные препараты (non-steroidal anti-inflammatory drugs) применяющиеся для лечения легких форм заболевания и позволяют облегчить кожные и суставные симптомы;
• преднизолон (prednisolone) – гормональный препарат, который применяется при тяжелых формах заболевания; доза и продолжительность лечения зависят от того, какие органы поражены;
• ритуксимаб (rituximab) – препарат на основе моноклонального антитела, который применяется для лечения тяжелых форм СКВ, сопровождающихся поражением центральной нервной системы;
• кальций, витамин D и бисфосфонаты, позволяющие людям, принимающим кортикостероиды, предотвратить развитие остеопороза.

Лечение в Израиле в период коронавируса

Сколько стоит лечение СКВ в Израиле?

Процедуры лечения позвоночника	Цена
Консультация ревматолога	560$
Анализ крови на антинуклеарные антитела	132$
Исследование на антитела к двухцепочной ДНК	438$
Пройти лечение в Израиле

Чтобы получить точную цену лечения в Top Clinic Ichilov и записаться на диагностику и лечение, позвоните нам по тел. +972(3) 3760391 или +7(495) 6483181 (звонок будет переадресован в нашу клинику в Израиль), или заполните форму связи. В течение ближайших 2-3 часов с вами свяжется врач клиники. После врачебного консилиума, на котором специалисты обсудят ваш медицинский случай, вам будет выслана официальная программа диагностики и лечения, включающая стоимость всех процедур.

Top Clinic Ichilov гарантирует своим пациентам полное сохранение врачебной тайны. Подача заявки и консультация являются бесплатными и ни к чему вас не обязывают.

• Позвоните нам по тел. +7(495) 6483181 (звонок будет переадресован в нашу клинику в Израиль) .
• Либо заполните форму заявки , размещенную на нашем сайте.

Виртуальная экскурсия по клинике:

Полный текст:

Wallace D.J. Management of Nonrenal Systemic Lupus erythematosus. In: M.H. Weisman, M.E. Weinblatt, J.S. Louie, R.F. van Vollenhoven (eds). Targeted Treatment of the Rheumatic Diseases. 1st ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2010;9:91-105

Ishimori M., Weisman M.H., Setooden K., Wallace D.J. Principles of Therapy, Local Measures, and Nonsteroidal Medications. In: D.J. Wallace, Hannahs Hahn (eds). Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2012;47:582-90

Touma Z., Gladman D.G., Urowits M.B. Clinical Measures, Metrics, and Indices. In: D.J. Wallace, Hannahs Hahn (eds). Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2012;46:563-9.

Navarra S.V., Naidas O.D. Management of Systemic Lupus Erythematosus Renal Disease. In: M.H. Weisman, M.E.Weinblatt, J.S. Louie, R.F. van Vollenhoven (eds). Targeted Treatment of the Rheumatic Diseases. 1th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2010;10:108-20.

Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A. et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophoaphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.

Pepper R., Griffith M., Kirwan C. Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant 2009;1-7.

Chan T.M., Li F.K., Tang C.S.O. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-62.

Dooley M.A., Jayne D., Ginzler E.M. et al. Mycophenolate versus azathioprine (as maintenance therapy of lupus nephritis). N Engl J Med 2011;365:1886-95.

Houssiau F.A., Cruz D.D., Sangle S. et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from MAINTAIN Nephritis trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083-9.

Van Vollenhoven R.F. Novel Therapies for SLE: Biological Agents Available in PracticeToday. In: D.J. Wallace, Hannahs Hahn B. (eds). Dubois’ Lupus Erythematosis and Related Syndromes. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2012;53:642-5.

Van Vollenhoven R.F. Rituximab Shadow, illusion or light? Autoim Rev 2012;11:563-7.

Badin F., Hayslip J. Rituximab in the treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma, focus on outcomes and comparative effectiveness. Clin Econom Out Res 2010;2:37-45.

Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthr Rheum 2006;54:2793-806.

Jayne D. Rituximab Treatment for Vasculitis. J Am Soc Nephrol 2010;5:1359-62.

Gorman C., Leandro M., Isenberg D. Does B-cell depletion have a role to play in the treatment of systemic lupus erythematosus? Lupus 2004;13:312-6.

Ramos-Casals M., Soto M.J., Cuadrado M.J., Khamashta M.A. Rituximab in systemic lupus erythematosus: A systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 2009;18:767-76.

Smith M.R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene 2003;22:7359-68.

Rovin B.H., Furie R., Latinis K. et al. Efficacy and safety of rituximab in with Rituximab study. Arthr Rheum 2012;64:1215-36.

Jonsdottir T., Gunnarsson I., Lisselada A. et al. Treatment of refractory SLE with rituximab plus cyclophosphamide: clinical effects, serological changes, and predictors of response. Ann Rheum Dis 2008;67:330-4.

Leandro M.J., Edwards J.C.W., Cambridge G., Ehrenstein M.R. B-cell repopulation occurs mainly from naive B-cells in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus treated with rituximab. Arthr Rheum 2003;48(Suppl):464.

Gunnarsson I., Sundelin B., Jonsdottir T. et al. Histopathologic and clinical proliferative lupus nephritis. Arthr Rheum 2007;56:1263-72.

Jonsdottir T., Zickert A., Sundelin B. et al. Long-term follow-up in lupus nephritis patients treated with rituximab clinical and histopathological response. Rheumatology (Oxford) 2013 [Epub ahead of print]; PubMed PMID: 23287364.

Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J. et al. Efficacy and safety of rituximab in moderate-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthr Rheum 2010;62:222-33.

Li E.K., Tam L.S., Zhu T.Y. et al. Is combination rituximab with cyclophosphamide better than rituximab alone in the treatment of lupus nephritis? Rheumatology 2009;48:892-8.

Hahn B. The Pathogenesis of SLE. In: D.J. Wallace, Hannah Hahn B. (eds). Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2012;3:29-32.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Лечение системной красной волчанки в Израиле ведется с использованием полного комплекса терапевтических средств, начиная от традиционных болезнь-модифицирующих противоревматических и иммуносупрессивных препаратов и заканчивая новейшими препаратами из группы моноклональных антител.

Несмотря на то, что сегодня еще нет метода, позволяющего полностью вылечить системную красную волчанку, врачам нашей клиники удается с помощью средств современной медицины контролировать прогресс заболевания, минимизировать симптоматику и риск осложнений. При должной терапии выживаемость пациентов с СКВ превышает 15 лет.

Что такое красная волчанка и как ее вылечивают в Израиле

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунная патология, при которой иммунная система человека начинает бороться против собственных здоровых тканей. Симптомы заболевания достаточно сильно различаются у разных пациентов, могут быть как незначительными, так и сильно выраженными. Обычно это боли и воспаление в суставах, лихорадка, боли в груди, язвы ротовой полости, быстрая утомляемость и характерная красная сыпь на лице. У многих больных периоды обострения СКВ чередуются с периодами относительной ремиссии.

Основной задачей терапии СКВ является снижение частоты обострений и уменьшение их выраженности. Обычно лечение заключается в приеме кортикостероидов и противомалярийных препаратов. Иногда заболевание приводит к осложнениям наподобие диффузного пролиферативного гломерулонефрита, и пациенту назначают цитотоксические препараты алкилирующего действия, а также цитостатики из группы производных микофеноловой кислоты. Перспективными средствами для терапии СКВ в периоды обострений являются моноклональные антитела из группы ингибиторов фактора активации В-клеток (BAFF).

Болезнь-модифицирующие противоревматические препараты используются в профилактических целях, чтобы снизить выраженность обострений и замедлить прогресс заболевания (а также уменьшить дозы кортикостероидов). Такие препараты обычно применяют для лечения малярии (производные аминохинолина). Лекарственные вещества из группы производных аминохинолина обладают относительно малым количеством побочных эффектов и улучшают показатели выживаемости пациентов с СКВ. Цитотоксические препараты алкилирующего действия используются в случаях, когда одним из осложнений СКВ является гломерулонефрит.

Иммуносупрессивные препараты назначаются в тяжелых случаях СКВ. Они оказывают выраженное угнетающее воздействие на иммунную систему и позволяют снизить частоту и выраженность периодов обострения заболевания. К таким препаратам в основном относятся кортикостероиды – они способны на системном уровне угнетать иммунную систему, поэтому могут вызывать ряд побочных эффектов (вплоть до развития синдрома Кушинга). Поэтому специалисты клиники Ихилов Комплекс отдают предпочтение новым препаратам из этой группы, способным, в отличие от кортикостероидов, адресно воздействовать на отдельные виды иммунных клеток.

Значительная часть пациентов с СКВ испытывают хронические боли, для купирования которых используется весь спектр анальгетических препаратов – от стандартных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) до наркотических анальгетиков опиоидной группы.

Внутривенное введение иммуноглобулинов позволяет контролировать течение СКВ, при которой в патологический процесс оказываются вовлечены внутренние органы (в общем случае, это различного рода васкулиты). Предполагается, что иммуноглобулины способны снижать выработку антител и влиять на иммунные комплексы антиген – антитело, хотя окончательно этот вопрос еще не удалось выяснить. В отличие от кортикостероидов, иммуноглобулины не подавляют защитные силы организма, поэтому их применение не сопряжено с риском развития инфекций.

Сегодня в нашем центре активно изучается возможность клинического применения новейших средств лечения СКВ. К таким препаратам относятся моноклональные антитела, способные регулировать созревание В-лимфоцитов (т. н. ингибиторы BAFF), дезактивировать расположенные на их поверхности рецепторы, снижать активность Т-лимфоцитов и т. д.

В ряде случаев у пациентов развиваются осложнения – например, антифосфолипидный синдром, заболевания почек и других органов. Примерно у 20% пациентов в крови наблюдается повышенный уровень антифосфолипидных антител, что может приводить к тромбозу сосудов и ишемическому инсульту. При подозрении на развитие антифосфолипидного синдрома пациента направляют на МРТ головного мозга и при обнаружении областей с ухудшенным кровоснабжением назначают антикоагулянты. Серьезным осложнением СКВ является нефрит, способный приводить к терминальной стадии хронической болезни почек – в таких случаях назначают трансплантацию почек.

Диагностика системной красной волчанки в Израиле

Диагностика СКВ обычно достаточно затруднена, так как существуют и другие формы волчанки, схожие по симптомам (например, дискоидная волчанка). Поэтому при обследовании пациентов с подозрением на данное заболевание в нашей клинике применяют комплексный подход.

Диагностика системной красной волчанки в Израиле включает в себя всестороннее изучение симптоматики, лабораторные тесты и занимает около 3 дней.

Сразу же по прилету в страну пациент в сопровождении предоставленного клиникой куратора-переводчика направляется на консультацию к ведущему специалисту. Последний изучает анамнез и выписывает направления на процедуры диагностики.

• Серологические тесты на антинуклеарные антитела и нуклеарные антигены с применением иммунофлуоресценции – современные и точные методы, применяемые при диагностике многих заболеваний соединительных тканей и аутоиммунных патологий. Такие исследования позволяют выявить специфические для СКВ антигены и антитела.
• Тестирование функциональности почек по Ребергу – Тарееву позволяет оценить выделительную способность почек, выявить гломерулонефрит.
• Тестирование функциональности печени – ряд анализов крови, позволяющих оценить работу печени и выявить ее патологии с помощью специфических биомаркеров.
• Общий анализ крови используется для оценки состояния здоровья пациента, в ряде случаев помогает уточнить диагноз.

На 3-й день, тщательнейшим образом проанализировав результаты исследований, ведущий специалист в составе врачебного консилиума планирует программу лечения.

• Исследование на антинуклеарные антитела

Лечение системной красной волчанки в Израиле – цены

Лечение системной красной волчанки в Израиле по стоимости существенно выгоднее, чем в клиниках Великобритании, Германии, Италии, Соединенных Штатов. В подавляющем большинстве случаев экономия составляет порядка 30-40%. При этом качество и уровень медицинских услуг, предоставляемых в израильских клиниках, соответствуют лучшим мировым стандартам.

Существенная часть медицинских туристов во всем мире предпочитают проходить лечение системной красной волчанки в Израиле, отзывы, которые можно найти на интернет-форумах и в социальных сетях, подтверждают это. Одним из ведущих израильских медицинских центров, куда со всех уголков планеты едут пациенты с аутоиммунными заболеваниями, является клиника Ихилов Комплекс.

• Центр Ихилов Комплекс – клиника, где собраны опытные специалисты, каждый из которых имеет за плечами долгие годы клинической практики и стажировки в области лечения аутоиммунных и ревматологических заболеваний. Исследовательские работы наших врачей публикуют ведущие международные научные журналы.
• Наша клиника оснащена всем необходимым оборудованием и средствами лабораторной диагностики, позволяющими выявлять системную красную волчанку, дифференцировать ее от других похожих аутоиммунных патологий.
• В нашем центре для лечения СКВ применяют не только традиционные препараты, но и новейшие лекарственные средства из группы моноклональных антител, лишенные недостатков конвенциональных средств лекарственной терапии (в частности кортикостероидов).
• Все пациенты, поступающие на лечение в клинику, получают персонального кейс-менеджера, который выполняет функции гида-переводчика и координирует врачей. Находясь в стационаре, пациент может сфокусироваться на своем здоровье. Об остальном позаботится кейс-менеджер.

• 18333
• 14,3
• 4
• 4

Системная красная волчанка — это мультифакторное заболевание, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра. Молекулярно-генетические основы болезни изучены довольно плохо, в связи с чем специфического лечения до сих пор не создано, а в основе проводимой в клинике патогенетической терапии лежат иммунодепрессанты — глюкокортикостероиды и цитостатики. И вот, после более чем 50 лет попыток разработать специфическое лечение волчанки, произошел сдвиг: Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США официально утвердило в качестве лекарства от волчанки препарат Бенлиста (Benlysta) на основе моноклональных антител, специфически блокирующих B-лимфоцит-стимулирующий белок (BLyS).

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из самых распространённых аутоиммуных заболеваний, в основе которого лежит генетически обусловленное комплексное нарушение иммунорегуляторных механизмов. При заболевании происходит образование широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра клеток и формирование иммунных комплексов. Развивающееся в различных органах и тканях иммунное воспаление приводит к обширным поражениям микроциркуляторного кровяного русла и системной дезорганизации соединительной ткани [1], [2].

Рисунок 1. Патогенез СКВ

Волчанка во многом связана с нарушениями на уровне пролиферации различных клонов В-клеток, активируемых многочисленными антигенами, в роли которых могут выступать медицинские препараты, бактериальная или вирусная ДНК и даже фосфолипиды мембраны митохондрий. Взаимодействие антигенов с лейкоцитами связано либо с поглощением антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), либо с взаимодействием антигена с антителом на поверхности В-клетки.

В результате поочередной активации то T-, то B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе, аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы, чрезмерно и неконтролируемо дифференцируются Т-хелперы. Разнообразные дефекты иммунорегуляции, свойственные СКВ, связаны также с гиперпродукцией цитокинов Th2-типа (IL-2, IL-6, IL-4, IL-10 IL-12).

Одним из ключевых моментов в нарушении иммунной регуляции при СКВ является затрудненное расщепление (клиренс) иммунных комплексов, — возможно, вследствие их недостаточного фагоцитоза, связанного, в частности, с уменьшением экспрессии CR₁-рецепторов комплемента на фагоцитах и с функциональными рецепторными дефектами.

Распространённость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет при соотношении заболевших женщин к мужчинам 18:1. Наиболее часто заболевание развивается у женщин репродуктивного возраста с увеличением риска обострения во время беременности, в послеродовом периоде, а также после инсоляции и вакцинации.

СКВ часто становится причиной инвалидности. В развитых странах в среднем через 3,5 года после постановки диагноза 40% больных СКВ полностью прекращают работать, — в основном, в связи с нейрокогнитивными дисфункциями и повышенной утомляемостью. К потере трудоспособности чаще всего приводят дискоидная волчанка и волчаночный нефрит.

Клинические проявления СКВ чрезвычайно разнообразны: поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, лёгких, сердца, нервной системы и т.д. У одного пациента можно наблюдать различные, сменяющие друг друга варианты течения и активности заболевания; у большинства больных периоды обострения заболевания чередуются с ремиссией. Более чем у половины больных есть признаки поражения почек, сопровождающиеся ухудшением реологических свойств крови [4].

Поскольку молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор как следует не изучены, специфического лечения волчанки до недавнего времени не существовало. Базисная терапия основана на приёме противовоспалительных препаратов, действие которых направлено на подавление иммунокомплексного воспаления, как в период обострения, так и во время ремиссии. Основными препаратами для лечения СКВ являются:

Для лечения СКВ применяют также препарат моноклональных антител, селективно действующий на CD20 + В-лимфоциты, — ритуксимаб, зарегистрированный FDA для лечения неходжкинской лимфомы. Впрочем, высокая цена этого препарата не позволила ему получить широкого применения при лечении СКВ в нашей стране.

Исследователи, желая специфически блокировать BLyS, сделали ставку на человеческое моноклональное антитело, разработанное совместно с английской биотехнологической фирмой Cambridge Antibody Technology, и названное белимумаб (belimumab). В начале марта 2011 года американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) впервые за 56 лет одобрило препарат, предназначенный для специфического лечения системной красной волчанки. Эти препаратом стал Бенлиста — коммерческое название антитела белимумаба, производством которого уже занимается компания GlaxoSmithKline. До того FDA одобряла для терапии СКВ гидроксихлорохин — лекарство от малярии; было это в 1956 году.

Рисунок 2. Человек, больной системной красной волчанкой (акварель 1902 года кисти Мэйбл Грин). Свое название заболевание получило ещё в средневековье, когда людям казалось, что характерная волчаночная сыпь на переносице напоминает волчьи укусы.

Целенаправленная терапия

Следующие на очереди

С.К. Соловьев
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Системная красная волчанка (СКВ) - классическое аутоиммунное ревматичес кое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции В лимфоцитами аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического вос паления, затрагивающего многие органы и системы. Прогрессирующее поражение жизненно важных органов определяет жизненный и социальный прогноз больных СКВ, при "катастрофическом" течении летальность достигает 40% в год, в связи с чем принципиальное значение имеет разработка новых методов патогенети ческой терапии этого заболевания.

В последние десятилетия сформиро ваны основные принципы терапии СКВ, в основе которых лежит применение раз личных режимов глюкокортикоидной (ГК) терапии и цитотоксических препаратов. Современные терапевтические схемы с использованием пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном (ЦФ) значительно улучшили отдаленную выжи ваемость и высокоэффективны при развитии угрожающих состояний у больных СКВ. Наиболее ярким примером повыше ния качества лечения СКВ является более чем пятикратное увеличение 5-и летней выживаемости у больных с волчаночным нефритом. Однако, отдаленный жизненный прогноз у этой категории больных остается неблагоприятным. Так, 20-и летняя выжи ваемость при развитии люпус-нефрита, даже при использовании современных терапевтических программ, не превышает 20%. Значительно отягощает кратко срочный и отдаленный жизненный прогноз у больных СКВ развитие таких угрожающих состояний как цитопенических криз, поражение центральной и периферической системы, пневмонит, катастрофическое течение АФС и генерализованный (криоглобулинемический) васкулит. Основными факторами, влияющими на развитие неблагоприятного исхода при СКВ, является резистентность к высоким дозам ГК и циклофосфана и торпидное, прогрес сирующее течение болезни. В тоже время применение высоких доз ГК и ЦФ ассоциируется с повышением риска воз никновения тяжелых вирусных и бакте риальных инфекций, что в значительной степени лимитирует их назначение.

Безусловно, "сверхзадачей" терапии СКВ и других аутоиммунных заболеваний, является создание препаратов селективно влияющих на ключевые звенья патогенеза. В этой связи перспективным направ лением фармакотерапии СКВ являются препараты, блокирующие пролиферацию В - клеток, среди которых одним из наиболее изученных, безусловно является Ритуксимаб (Rituxumab, MabTHera, Roch,), который представляет собой рекомби-нантные химерные (мышь-человек) моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20. Пред полагаемый механизм действия ритуксимаба, направленный на подавление активности В клеток, может реализовываться за счет антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, комплемент-зависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной пролиферации и индукции апоптоза В лимфоцитов. Молекулярные взаимодействия связывания CD20 могут приводить к перестройке мембранных липидов, активации ферментов и регу ляции синтеза интерлейкина 10. Основной мишенью ритуксимаба являются клетки предшественники, незрелые, зрелые и "наивные" В-лимфоциты. На плазмати ческие клетки препарат не оказывает влияния, из-за отсутствия их на мембране CD20.

Впервые ритуксимаб был применен для лечения больных злокачественной В-клеточной лимфомой в 1997 г. Моно терапия ритуксимабом В-клеточных лимфом эффективна у 50% больных и в 10% случаев наблюдается клиническая ремис сия, в тоже время при комбинации его с химиотерапией эффективность лечения возрастает до 81-97%, а частота ремиссий достигает 74%.

Первое сообщение о применении ритуксимаба при СКВ относится к 2001 г когда F.Petschner et al. с успехом исполь зовали его для лечения "катастро фической" СКВ по жизненным показаниям.

В настоящее время, по данным литературы, ритуксимаб применялся в лечении более чем 200 больных СКВ. Назначение препарата в дозах от 1000 до 2000 мг (обычно РМ назначается по 375 мг/м 2 еженедельно в течение 4 недель) оказалось высокоэффективным у больных с поражением суставов, кожи, слизистых оболочек, полисерозитом, лихорадкой и гематологическими нарушениями. Особо го внимания заслуживает тот факт, что высокая эффективность ритуксимаба (око ло 80%) отмечалась при развитии прогрессирующего волчаночного нефрита, тяжелом поражении ЦНС, гематоло гическом кризе, пневмоните и катастро фическом течении АФС - при неэффек тивности пульс-терапии ГК, ударных доз циклофосфана, иммуносорбции, плазмафереза, мофетила микофенолата и цик лоспорина.

В настоящее время проведено нес колько открытых пилотных испытаний эффективности ритуксимаба у больных с волчаночным нефритом. Так, в одном из них (P. Sfikakis et al.) препарат был назначен 10 больным с активным пролиферативным люпус-нефритом (III-IV класс по класси фикации ВОЗ), без признаков почечной недостаточности. До включения в ис следование все пациенты получали вы сокие дозы глюкокортикоидов (ГК), пульс-терапию циклофосфаном (ЦФ) или мофетила-микофенолат (МФ) без существен ного эффекта. Инфузии РМ по 375 мг/м - проводились еженедельно в течение 4-х недель. В результате проведенного лечения частичная ремиссия (улучшение на 50% клинико-лабораторных параметров нефрита) зафиксирована у 8 больных через 1-4 месяца. В последующем полная ремиссия (протеинурия В большинстве исследований пока зано, что эффект терапии этим препаратом при волчаночном нефрите развивается не сразу, как правило значимое уменьшение протеинурии, повышение клубочковой фи льтрации, увеличение содержания альбу мина в сыворотке крови, наблюдается на 2-3 месяце от начала лечения и достигает своего максимума к 5-6 месяцу. Одно временно наблюдается уменьшение ин дексов активности СКВ (BILAG, SLEDAI), антител к ДНК, повышение комплемента. Напротив, применение Ритуксимаба у больных с высокой активностью, обус ловленной внепочечными проявлениями СКВ - цитопенией, полиартритом, серозитом, пневмонитом и АФС, может при вести к развитию положительной динамики уже через несколько дней.

Отчетливый быстрый эффект ритукси маба отмечен у больных с критическим течением СКВ, обусловленным пораже нием ЦНС. Поражение ЦНС (нейролюпус), сопровождающееся развитием состояния угрожающего жизни у больных СКВ, наблюдается достаточно редко, в 2-4% случаев. Терапия таких тяжелых прояв лений волчаночного поражения ЦНС, как судорожный синдром, демиелинизирующая нейропатия, поперечный миелит, психоз - представляет большие трудности, стандартных терапевтических алгоритмов не существует, а летальность превышает 50%. В этой связи особый интерес вызывает публикация Tokunaga, в которой сообщается о применении ритуксимаба у 10 больных СКВ по жизненным пока заниям. У всех описываемых больных наблюдались различные проявления пора жения ЦНС: потеря сознания, судороги, дезориентация, атаксия, сенсорная ней ропатия, психоз. Во всех случаях наз начение ритуксимаба привело к быстрому улучшению, развившемуся в течение нес кольких дней от начала лечения. Авторы отмечают быстрый выход из коматозного состояния, уменьшение и исчезновение двигательных и чувствительных наруше ний, купирование судорожного синдрома, психоза и депрессии. Нарастание поло жительной динамики, переходящее в стабильное улучшение наблюдалось в течение 6-7 месяцев, у всех больных за этот период удалось существенно снизить дозу преднизолона и отменить иммунодепрессанты. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности инфузий ритуксимаба при СКВ с развитием критических состояний, непосредственно угрожающих жизни пациентов. Особенно важным представляется то, что высокая эффективность терапии наблюдалась у больных с тяжелым, прогрессирующим поражением ЦНС с неэффективностью интенсивной терапии, включающей ударные дозы ГК, ЦФ в комбинации с плазмаферезом и иммуносорбцией.

Применение ритуксимаба у больных СКВ не только индуцирует развитие клинического улучшения, продолжитель ностью от нескольких месяцев до 1 года, но и приводит к появлению различных иммунологических феноменов. Практи чески все исследователи отмечают развитие лимфопении, подавление В-лимфоцитов, наблюдаемое практически сразу после проведения курса лечения ритуксимабом. Leandro, Anolik сообщают о значительном подавлении В лимфоцитов, продолжающееся в среднем около 4 месяцев от начала терапии и корре лирующее с развитием клинического эффекта, нормализацией гемоглобина, СОЭ, комплемента. По мнению авторов, появление на фоне терапии антихиме рических антител может провоцировать развитие аллергических реакций. Те же авторы не выявили достоверного снижения антител к ДНК. Оценивая влияние ритуксимаба на активность люпус-нефрита Stifakis et al. так же обращают внимание на подавление 99% В лимфоцитов у 8 из 10 больных, наблюдаемое от 1 до 7 месяцев. Продолжительность угнетения В клеток соответствовала длительности ремиссии и, напротив, их регенерация предшество вала развитию обострения.

Большинство исследователей отме чают достаточно хорошую переносимость препарата. Подавляющее большинство побочных реакций возникающих во время или после проведения инфузий, так или иначе могут быть связаны с "биоло гической", белковой основой препарата. Как правило, наблюдаются такие явления как озноб, лихорадка, гипотензия, одышка. Обычно такие побочные реакции устра няются более медленной скоростью введения, дробным введением. Для профилактики может использоваться пара цетамол, антигистаминовые препараты или ГК в небольших дозах. Сложившимся правилом, позволяющим практически пол ностью устранять "инфузионные" реакции, является использование инфузомата и внутривенное введение 100-250 мг метипреда непосредственно перед инфузией.

В большинстве исследований посвя щенных применению ритуксимаба как в онкологии, так и при аутоиммунных заболеваниях, не находит свое под тверждение концепция об увеличении риска развития оппортунистических инфекций. Вероятно это связано с тем, что несмотря на значительное снижение циркулирующих В лимфоцитов после инфузии РМ, не наблюдается сколь либо существенного снижения продукции иммуноглобулинов, что в свою очередь можно объяснить наличием значительного количества долгоживущих плазматических клеток.

Российский регистр больных СКВ получающий терапию ритуксимабом

Прогностически неблагоприятные варианты течения СКВ и состояния угрожающие жизни

• Прогрессирующий нефрит (III-IV класс по ВОЗ) • Поражение ЦНС (поперечный миелит, судороги, кома, психоз) • Геморрагический альвеолит • Гематологический криз • КАФС (тромбозы, мультиорганное поражение) • Генерализованный (fulminant) некротизирующий васкулит

• "Стандартные" методы терапии • Пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном • Внутривенный иммуноглобулин • Плазмаферез • Антикоагулянты • Реанимационные мероприятия Смертельные исходы в течение 1-го года до 40%

Изменение 5-и летней выживаемости у больных С IV классом ВН (J.Cameron 1998)

Годы	Выживаемость %
1953-1969 отсутствие патогенетической терапии	17%
1970-1979 средние и большие дозы ГКС, пульс-терапия	55 (в 3 раза!)
1980-1983 + циклофосфан	80
1990-1995 + мофетила микофенолат, циклоспорин, комбинированная ПТ	82
XXI век: МабТера, А-BLyS, Октембра .	?

20-летняя выживаемость больных СКВ

Анти-В клеточная терапия Ритуксимаб (МабТера, ROCHE)

Показания для назначения Ритуксимаба при СКВ

Неконтролируемая активность болезни

Влияние ритуксимаба на показатели активности СКВ

Эффективность РМ у больных с волчаночным нефритом

• 2002 - 2007 гг. РМ использован для лечения 72 б-ных с рефрактерным к стандартной терапии прогрессирующим ВН ( у 25 в комбинации с ЦС)
• Клинический и лабораторный эффект достигнут у 77%
• Полная или частичная ремиссия достигалась через 6-8-12 недель, продолжительность эффекта от 3 месяцев до 1,5 лет
• Через 1 год значительное уменьшение морфологической активности при повторной биопсии

Показатели активности волчаночного нефрита после терапии Ритуксимабом

Изменение морфологической активности нефрита через год после терапии Ритуксимабом

	До лечения Индекс активности 10
	Через год Индекс активности 1-2

Эффективность Ритуксимаба при неиролюпусе

М. Тikunаgа et al. 2006

Клинические проявления	Результат и скорость достижения эффекта	Длительность эффекта
6 больных Кома, судороги, каталепсия, психоз, нейропатия, галлюцинации, головные боли	Выздоровление 2- 5 дней	4-29 месяцев
4 больных Депрессия, психоз, нейропатия	Улучшение 1-4 недели	7-14 месяцев

Побочные эффекты и осложнения ритуксимаба

• Инфузионные реакции (озноб, гипотония, отеки, высыпания, зуд, лихорадка) могут наблюдаться у 10-20% больных. Возможно обусловлены образованием антихимерных антител (антител против РМ). Вероятность развития при повторных инфузиях уменьшается. Профилактика - метилпреднизолон 100 мг в/в до инфузии.
• Тяжелые, требуюшие антимикробной терапии инфекции редки. Чаще наблюдаются ОРВИ, герпетичекая инфекция.

ЛИТЕРАТУРА
1. Lipsky PE. Systemic lupus erythe matosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001;2:764-766.
2. Silverman GJ. Anti-CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic. Arthritis Rheum. 2005;52:371-377
3. Vasoo S, Hughes GRV Perspectives on the changing face of lupus mortality. Autoimmun Rev. 2004;3:415-417.
4. Pryor BD, Bologna SG, Kahl LE. Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corti costeroids for systemic lupus erythemato sus. Arthritis Rheum. 1996;39:1475-1482.
5. Chambers SA, Isenberg DA Anti - B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus. 2005;14:210-214.
6. John Looney, Jennifer H. Anolik, Debbie Campbell, Raymond E. Felgar et al. B Cell Depletion as a Novel Treatment for Systemic Lupus Erythematosus A Phase I/II Dose-Escalation Trial of Rituximab Arthritis Rheum. 2004;Aug;8:2580-2589.
7. Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S., Vigklis V., Fragiadaki KG, Iniotaki A., and Moutsopoulos HM Remission of Proliferative Lupus Nephritis Following B Cell Depletion Therapy Is Preceded by Down-Regulation of the T Cell Costimulatory Molecule CD40 Ligand An Open-Label Trial. Arthritis Rheum. 2005;52(2):501-513.
8. Mikiko Tokunaga et al. Efficacy of rit uximab (Anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. 15 Nov 2006; Ann Rheum Dis
9. С.К. Соловьев, Е.Л. Насонов, М.А.Котовская. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. Русский Медицинский журнал, 2005, 26, 1731-1736.
10. Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология 1, 2007, 4-8.