Кишечная инфекция и джозамицин
Цель нашего симпозиума - информировать врачей о наиболее современных подходах к терапии неосложненной инфекции мочевых путей, используя данные международных исследований и европейских рекомендаций. Среди сонма различных болезней, обрушившихся на человечество в XXI веке, из года в год растет заболеваемость неосложненными инфекциями мочевых путей. Эти инфекции не щадят ни взрослых, ни детей, часто рецидивируют, осложняют течение беременности. Термин "неосложненные инфекции" порой порождает несправедливо легкомысленное отношение к их лечению как со стороны пациентов, так, к сожалению, и врачей.
Подобно банальному насморку, в лечении этой патологии используются народные средства, старые неэффективные препараты, в результате симптомы исчезают, а болезнь остается. Причина этой, на первый взгляд, парадоксальной ситуации заключается не в отсутствии информации, а в приверженности к традиционным, устаревшим методам лечения. Настоящий симпозиум содержит новую информацию о современных концепциях патогенеза, методах диагностики и алгоритмы лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей, приведены результаты многоцентровых исследований эффективности и безопасности фосфомицина трометамола при лечении цистита.
Согласно результатам международных и российских исследований, учитывая широкий спектр действия фосфомицина трометамола, низкую резистентность основных возбудителей инфекций нижних мочевых путей к нему, высокую комплаентность, хорошую переносимость, а также высокую биодоступность и возможность проникновения его внутрь биофильмов, препарат может быть рекомендован в качестве препарата выбора для лечения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей, включая цистит и бессимптомную бактериоурию у беременных.
О.Б. Лоран, чл.-корр. РАН и РАМН, профессор
МЕЖДУНАРОДНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ARESC
М.И. Коган, д.м.н., профессор, Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
Международное исследование ARESC по изучению антибиотикорезистентности возбудителей острого неосложненного цистита было начато в 2003 году и закончено в июне 2006 года. Спонсором и инициатором исследования выступила фирма "Замбон" (Италия). В исследовании приняли участие 61 медицинский центр из 10 стран мира. Кафедра урологии Ростовского государственного медицинского университета была одним их российских участников исследования ARESC.
За это время было проанализировано около 4000 женщин. Критерии включения женщин в исследование ARESC: возраст 18-65 лет при наличии неосложненной инфекции мочевых путей, которая определялась положительным результатом посева мочи (≥ 10 4 микробных тел в средней порции мочи).
В результате было установлено, что у 4000 женщин было выделено 3000 патогенов. В 76% случаев это была кишечная палочка - E.coli. Это три четверти пациентов. Значит, должно существовать лекарство к ряду антибактериальных препаратов. Обращаю ваше внимание на показатель чувствительности E.coli в разных странах. К ампицилину: от 62% (Нидерланды) до 29% (Германия), в России - 34,2%; к нитрофурантоину: от 93,8% (Испания) до 98,4% (Австрия), в России - 95,9%; к фосфомицину: от 96,4% (Германия) до 100% (Польша, Австрия, Нидерланды), в России - 98,6%. Из этого можно сделать вывод, что если ампициллин, скажем, подходит для лечения голландских женщин, то он совершенно точно не подходит для лечения испанских женщин. Необходимо помнить, что использование антибактериального препарата становится нецелесообразным в популяции, в которой более 10-20% штаммов микроорганизмов не чувствительных к тому или иному препарату. Всего 10-20% резистентности, и использование препаратов в популяции нецелесообразно. Поэтому мы должны выбирать препараты, которые дают максимальную чувствительность. Итак, выводы исследования ARESC таковы: ампициллин, сульфаниламиды, не должны применяться для лечения подавляющего большинства больных. Другие патогены, это, по сути, госпитальные штаммы: 3,6% - S.saprophyticu, 3,5% -Klebsiella pneumonia, 3,1% - Proteus mirabilis, 3,0% - Enterococcus faecalis. Грамотрицательные микроорганизмы преобладали во всех странах: в Венгрии - 70%, в Испании - почти 90%. В России - 84% патогенов были грамотрицательные и 15,8%, т.е. каждый шестой пациент, имел грамположительную флору. Исследование ARESC установило, что микробный спектр приблизительно одинаков при неосложненной инфекции нижних и верхних мочевых путей. В последние годы отмечается возрастающая распространенность уропатогенных штаммов E.coli, которые устойчивы имперической терапии инфекций мочевых путей. Возрастающая резистентность E.coli к фторхиналонам вызывает серьезную озабоченность врачебного общества. Фосфомицин, мециллинам и нитрофурантоин сохраняют высокую эффективность и могут успешно применяться для имперической терапии неосложненных инфекций мочевых путей.
Фосфомицин высокоэффективен в 98% случаев и безопасен у беременных, с острым циститом и при асимптоматической бактериоурии. Адекватная антибиотикотерапия является краеугольным камнем успешного лечения острой неосложненной инфекции. Формирование резистентных штаммов к наиболее часто применяемым антибиотикам заставляет изменить наше мнение о спектре лекарственных препаратов, применяемых для терапии острой неосложненной инфекции мочевых путей. Фосфомицин сегодня остается идеальным препаратом в лечении острой неосложненной инфекции. Он обеспечивает необходимый спектр антимикробной активности, минимальную резистентность, он безопасен и удобен в применении.
Как показало исследование, которое недавно было закончено в Европе, и это исследование сегодня является краеугольным камнем в определении проведения антибактериальной терапии острой неосложненной инфекции мочевых путей.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НИМП
Т.С. Перепанова, д.м.н., профессор, НИИ урологии, Москва
Применение антибиотиков является основным и обязательным компонентом терапии НИМП. Нерациональное применение антибиотиков приводит не только к неэффективности лечения, но и формированию и селекции резистентных штаммов возбудителей. Рациональный выбор антимикробных препаратов для терапии неосложненных НИМП невозможен без оценки резистентных штаммов в регионе в целом. Наши исследования совместно с НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской медицинской академии показали, что основным возбудителем амбулаторных ИМП в Москве у 300 пациентов является E.coli - 72,5% всех случаев ИМП. В Москве отмечается высокий уровень резистентности E.coli при НИМП к ко-тримоксазолу - 28,7% и ампициллину - 39,1%, низкий уровень резистентности в отношении к амоксициллину/клавуланату -6,25%, нитрофурантоину - 0%, фторхинолонам - 6,25%, цефуроксиму - 6,25%, цефотаксиму - 0%, фосфомицину - 0%. Эти данные по Москве значительно не отличались от международного исследования по антибиотикорезистентности штаммов, возбудителей неосложненной мочевой инфекции - ARESC, в котором мы также приняли активное участие. Таким образом, по данным двух исследований для эмпирического лечения неосложненной ИМП в России рекомендуются фосфомицин, нитрофурантоин, фторхинолоны.
Согласно исследованиям, проведенным в России группой английских ученых, около 50% всех врачебных назначений в амбулаторной практике являются ошибочными. В 2004-2005 гг. мы провели совместно с организационно-методическим отделом по урологии Департамента здравоохранения г. Москвы фармакоэпидемиологическое исследование "Оценка эффективности лекарственной терапии инфекции мочевых путей (ИМП) и хронического бактериального простатита (ХБП)".
Целью исследования было получение объективных данных о применении лекарственных средств при лечении неосложненной инфекции мочевых путей и хронического бактериального простатита в различных поликлиниках г. Москвы и оценка адекватного использования данных лекарственных средств с позиций современной рациональной фармакотерапии. Исследования показали, что:
Препаратом выбора для лечения НИМП сегодня остается фосфомицин.
Длительность терапии. Большое значение имеет курс лечения. Потому что мы, либо не долечиваем, либо перелечиваем, и то, и другое - плохо. В настоящее время рекомендованы короткие курсы терапии неосложненной ИМП: монодозная терапия фосфомицином (Монуралом) - 3 г перорально, что имеет фармакоэкономические преимущества и приводит к снижению риска нежелательных побочных действий. Из-за массовости заболевания улучшение качества лечения НИМП влияет на здоровье населения и экономику здравоохранения.
Когда мы говорим о неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей, то речь должна идти об остром цистите. У мужчин заболеваемость циститом крайне низка - это 6-8 случаев на 10 тыс. мужского населения.
У женщин в возрасте 20-40 лет частота заболевания составляет 25-35%. Около 30% женщин на протяжении своей жизни имеют хотя бы один случай острого неосложненного цистита.
Ведущим этиологическим агентом острого неосложненного цистита является кишечная палочка. Способность штаммов E.coli. к адгезии к клеткам уротелия, а также их высокая пролиферативная активность в моче играют важнейшее значение в патогенезе острого неосложненного цистита. E.coli выявляется приблизительно в 80-95% наблюдений и S.saprophiticus в 5-19% случаев. Таким образом, характер микрофлоры, вызывающей острый неосложненный цистит, и спектр ее антибактериальной чувствительности в подавляющем большинстве случаев предсказуем, что позволяет отказаться от посева мочи при обращении больной острым неосложненным циститом. Для установления диагноза достаточно клинических симптомов и данных анализа мочи. Всегда ли необходим общий анализ мочи? В большинстве случаев он необходим. Хотя при характерной клинической картине острого цистита можно обойтись без него, основываясь только на анамнезе и клинических симптомах. Нужно ли микробиологическое исследование мочи, посев мочи? Нет, в большинстве случаев острого неосложненного цистита оно не нужно. Возможны ли ошибки в диагностике острого цистита? Итак, жалобы, которые характерны для больных острым циститом: боли внизу живота, резь, жжение при мочеиспускании, частое мочеиспускание малыми порциями, мутная моча, субфебрильная температура тела. Но с такими жалобами у нас была больная с камнем в верхнем отделе правого мочеточника, больной с опухолью мочевого пузыря, пациентка с кистой влагалища. Ошибку в диагностике острого цистита совершить можно, но мы должны говорить о том, что эти ошибки очень редки. Частота таких ошибок составляет, по некоторым данным, менее 5%.
Рекомендации Европейской и Американской урологических ассоциации для лечения НИМП, 2007
| Взрослые |
|
| Дети |
|
| Беременные |
|
ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ
А.З. Винаров, д. м. н., профессор ММА им. И.М. Сеченова
А возможно ли совершить ошибку в лечении острого неосложненного цистита? По данным Института антибиотиков г. Смоленска, частота этих ошибок составляет 47,5%. Когда мы говорим о лечении, то у подавляющего большинства больных лечение не основывается на результатах микробиологического исследования мочи. Речь идет об эмпирической терапии. Но в то же время мы с вами должны помнить о том, что возможности эмпирической терапии за последние годы стали более ограничены, все больше появляется резистентных штаммов в наиболее распространенном антибиотике. Препараты любой группы не должны применяться, если уровень резистентности превышает 10-20% в популяции. Когда мы лечим пациентку с неосложненной инфекцией нижних мочевыводящих путей, мы хотим избавиться от возбудителя и предотвратить рецидив инфекции. Нет никакой необходимости при острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей лечить пациентку неделями или месяцами - вполне достаточно трех дней. Когда мы говорим о монодозной терапии, речь может идти только о фосфомицине трометамоле. Глупо назначить одну таблетку ципрофлокcацина или бисептола, это никому не поможет, а только создаст резистентные штаммы. Только фосфомицин подходит для монодозной терапии.
ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ
Л.А. Синякова, д. м. н., профессор РМАПО
Беременность является фактором риска развития как неосложненных (в 4-10% случаев), так и осложненных инфекций мочевых путей. Инфекции мочевых путей могут быть причиной ряда серьезных осложнений беременности и родов: анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела ( 3 патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи при остром неосложненном цистите у женщин. Клиническая симптоматика острого цистита у беременных проявляется дизурией, частыми императивными позывами к мочеиспусканию, болями над лоном. При проведении лабораторных исследований выявляется пиурия (10 и более лейкоцитов в 1 мкл центрифугированной мочи) и бактериурия: 10 2 КОЕ/мл для колиформных микроорганизмов и 10 5 КОЕ/мл для других уропатогенов. Особое внимание следует уделять диагностике часто рецидивирующих циститов, т.к. они могут протекать на фоне урогенитальных инфекций, и в таких случаях ни в посеве мочи, ни в клиническом анализе мочи изменений может быть не выявлено. Таким больным необходимо проводить обследование, направленное на исключение инфекций, передающихся половым путем: соскоб из уретры на ИППП методом ПЦР, ИФА, при необходимости применение серологических методов диагностики. В выборе антимикробного препарата (АМП) для лечения ИМП беременных кроме микробиологической активности, уровня резистентности, фармакокинетического профиля, доказанной эффективности препарата мы должны учитывать его безопасность и переносимость.
Рисунок 1. Этиология инфекций мочевых путей у беременных (АРИМБ 2003)
Рациональное и эффективное применение антимикробных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:
- необходимо использовать лекарственные средства (ЛС) только с установленной безопасностью при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
- при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробного препарата до 5 месяцев беременности;
- в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.
Таблица 1. Категории риска применения различных антимикробных препаратов у беременных (одобрено FDA USA)
| Пенициллины - B |
| Цефалоспорины - B |
| Фосфомицин - B |
| Нитрофурантоин - B |
| Макролиды - азитромицин - B, кларитромицин - С (запрещено), мидекамицин, рокситромицин - С (запрещено), джозамицин - В (применяется при хламидийной инфекции у беременных). |
| Фторхинолоны - C |
| Триметоприм- C, D первый триместр |
| Сульфаметоксазол - C, D последний триместр |
Если нет объективной информации, подтверждающей безопасность применения лекарственного средства, включая антимикробные препараты, при беременности или грудном вскармливании назначать их данным категориям пациентов не следует.
Согласно Рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций 2007 г. для лечения неосложненных инфекций мочевых путей у беременных возможно применение следующих групп препаратов:
Фосфомицин трометамол является идеальным препаратом первой линии в лечении острого цистита беременных. Он обладает необходимым спектром антимикробной активности, минимальной резистентностью первичных уропатогенов, резистентные клоны микробов повреждаются. Он преодолевает приобретенную резистентность к антибактериальным препаратам других групп, обладает бактерицидной активностью. Таким образом, для лечения инфекций нижних мочевых путей и бессимптомной бактериурии у беременных показано применение монодозной терапии - фосфомицина трометамол в дозе 3 г; цефалоспоринов в течение 3 дней - цефуроксима аксетила 250-500 мг 2-3 р/сут, аминопенициллинов/BLI в течение 7-10 дней (амоксициллина клавуланата 375-625 мг 2-3 р/сут; нитрофуранов - нитрофурантоин 100 мг 4 р/сут - 7 дней (только II триместр).
В России проведено исследование по применению различных препаратов для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей у беременных, данные представлены в таблице 2. При этом частота неправильных назначений составляла 48%.
Таблица 2. Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов МП у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г.)
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции, мочеполовой тракт, ИППП, цервицит, эрозия, уретрит, дизурия, джозамицин, азитромицин, левофлоксацин, офлоксацин
Новые европейские руководства по хламидийной и микоплазменной инфекциям
В последнем Европейском руководстве (European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections – 2015) отмечено, что хламидийная инфекция относится к самым распространенным инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Число диагностированных случаев хламидийной инфекции в 26 странах Европейского союза и Европейской экономической зоны в 2012 г. составило 184 на 100 тыс. населения. В Российской Федерации реальная распространенность хламидийной инфекции на данный момент не известна, официально в 2012 г. заболеваемость составляла 61,3 случая на 100 тыс. населения, в 2015 г. – 41,3 случая.
Вероятность заражения C. trachomatis очень высока – при однократном сексуальном контакте риск передачи инфекции составляет порядка 10%, при контакте между партнерами в течение шести месяцев – 50% 1 . В связи с этим, по мнению докладчика, очень важно также выявлять и лечить инфицированных половых партнеров.
Воспаление при хламидийной инфекции зачастую протекает мало- или бессимптомно. У мужчин могут иметь место уретрит, дизурия, выделения из уретры, боль в области мошонки. У женщин среди проявлений заболевания выделяют слизисто-гнойный цервицит с наличием или отсутствием контактной кровоточивости, легкую ранимость слизистой в области цервикса, отечность шейки матки, эндоцервикальные эрозии, уретрит, дизурию, выделения из влагалища, посткоитальную и интерменструальную кровоточивость, недифференцируемые боли внизу живота.
Отсутствие своевременной диагностики и соответственно терапии у мужчин может привести к развитию таких осложнений, как эпидидимит, эпидидимоорхит и приобретенный половым путем реактивный артрит (SARA 1 ч после последнего мочеиспускания), у женщин – мазок из влагалища. Вульвовагинальный мазок может взять не только медицинский работник, но и сама пациентка и принести его для исследования. Установлено, что чувствительность диагностики сохраняется и в отношении высушенных вульвовагинальных мазков.
В Европейском руководстве 2015 г. по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis, нет существенных отличий от Европейского руководства 2010 г. Основными препаратами в лечении небеременных пациенток являются тетрациклины (доксициклин), далее следуют макролиды (джозамицин, азитромицин) и фторхинолоны (эритромицин, левофлоксацин, офлоксацин). Отличием можно считать уменьшение дозы джозамицина с 750 до 500 мг три раза в сутки.
Рекомендуемые схемы назначения препаратов для лечения неосложненной хламидийной инфекции:
- доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности);
- джозамицин по 500 мг три раза в сутки в течение семи дней;
- азитромицин 1 г однократно;
- эритромицин по 500 мг два раза в сутки в течение семи дней;
- левофлоксацин по 500 мг один раз в сутки (противопоказан во время беременности);
- офлоксацин 200 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности).
В настоящее время доказана более выраженная эффективность доксициклина по сравнению с азитромицином. Метаанализ по оценке эффективности азитромицина в дозе 1 г и доксициклина в дозе 100 мг два раза в сутки в течение семи дней показал достоверное преимущество второго 2 . Из соображений безопасности лечения доксициклин следует применять в форме моногидрата (Юнидокс Солютаб®), поскольку доксициклина моногидрат переносится значительно лучше доксициклина гидрохлорида.
Еще одна актуальная проблема – ведение пациентов с микст-инфекцией (C. trachomatis и Mycoplasma genitalium). Исследования показали недостаточную эффективность лечения хламидийной инфекции азитромицином в дозе 1 г однократно. Поэтому при коинфекции C. trachomatis и M. genitalium назначают пятидневный курс терапии азитромицином.
В 2016 г. вышло в свет Европейское руководство по диагностике и лечению урогенитальной микоплазменной инфекции (European guideline on M. genitalium infection – 2016). Инфекция, вызванная M. genitalium, передается половым путем. Возможна генито-аноректальная передача, при орально-генитальном контакте риск инфицирования существенно ниже. Установлено также, что концентрация M. genitalium ниже концентрации C. trachomatis, поэтому инфекция считается менее контагиозной, однако это не означает, что она менее агрессивная.
У мужчин проявления инфекции, вызванной M. genitalium, отмечаются в 70% случаев. Они аналогичны проявлениям инфекции, вызванной C. trachomatis, – уретрит (острый, персистирующий, рецидивирующий), дизурия, выделения из уретры, баланопостит. Заболевание приводит к развитию таких осложнений, как реактивный артрит, эпидидимит.
Клиническая картина у женщин при цервикальной и уретральной инфекциях включает выделения из влагалища ( 3 .
Основным методом лабораторной диагностики M. genitalium являются МАНК. Забор материала у пациентов для исследования происходит аналогично забору материала для обнаружения C. trachomatis. Показанием к проведению лечения является идентификация M. genitalium с помощью молекулярно-биологических методов исследования у пациента либо наличие инфекции у его полового партнера.
Проблема терапии таких больных заключается в быстром развитии резистентности M. genitalium к существующим антибактериальным препаратам (тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам). Установлена низкая эффективность доксициклина (микробиологическое излечение достигается в 30–40% случаев) и уменьшение эффективности азитромицина в дозе 1 г однократно. Так, с 2007 по 2011 г. количество случаев излечения снизилось с 85 до 40%.
Согласно Европейским рекомендациям по лечению заболеваний, вызванных M. genitalium (European guideline on M. genitalium infections – 2016), при неосложненной инфекции в отсутствие устойчивости к макролидам могут назначаться:
- азитромицин – в первый день по 500 мг, второй – пятый дни – по 250 мг;
- джозамицин – по 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.
При устойчивости к макролидам – моксифлоксацин по 400 мг один раз в сутки в течение семи дней (14 дней – при ВЗОМТ). При персистенции инфекции – доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней.
По мнению профессора М.А. Гомберга, среди макролидов предпочтение следует отдавать джозамицину.
В России проведено открытое многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности джозамицина (препарата Вильпрафен®) в лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с M. genitalium. В исследование были включены мужчины, страдающие негонококковым уретритом (НГУ), и женщины, страдающие цервицитом 4 .
Джозамицин (Вильпрафен®) назначался в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.
Микробиологическая эффективность лечения оценивалась по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и изотермической амплификации нуклеиновых кислот (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification – NASBA) в первый, третий и восьмой дни применения джозамицина.
Терапия джозамицином позволила достичь хороших результатов: клиническое и микробиологическое излечение наблюдалось в 46 (95,8%) случаях, рецидивы инфекции – в трех. Исследование позволило рассмотреть возможность снижения дозы препарата с 750 до 500 мг, что и нашло отражение в Европейских рекомендациях 2016 г. Согласно последним европейским руководствам, работа с половыми партнерами при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium предусматривает:
- оповещение всех половых партнеров за последние шесть месяцев о наличии инфекции у их партнера и предложение обследоваться и пройти лечение теми же антибиотиками;
- проведение обследования на наличие всех ИППП, а не только ассоциированных с C. trachomatis или M. genitalium;
- при отказе от обследования – эпидемиологическое лечение теми же препаратами;
- при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium – воздержание от незащищенного полового контакта до окончания терапии обоими партнерами.
Алгоритм диагностики и лечения смешанных урогенитальных инфекций
Так, цервицит и ВЗОМТ могут быть обусловлены наличием Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, а также микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом (БВ); вагинит – Trichomonas vaginalis, Candida spp., Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и др.; бактериальный вагиноз – Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, M. hominis, Ureaplasma spp. и другой анаэробной микрофлорой.
Учитывая общность путей передачи, пациент может быть инфицирован сразу несколькими микроорганизмами. В таком случае принято говорить о развитии микст-инфекции. Установлено, что 30% инфекций влагалища являются смешанными инфекциями. Микст-инфекции трудно диагностировать и лечить.
Необходимо учитывать и разнообразие представителей нормальной микрофлоры влагалища. Вагинальный биотоп женщины в норме содержит более 300 видов микроорганизмов, в том числе патогенных, условно патогенных, которых не нужно элиминировать.
В связи с этим МНПЦДиК совместно с Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии (Центральный НИИ эпидемиологии) было проведено исследование 5 с целью определения микрофлоры, на которую следует ориентироваться при выборе схемы лечения. Алгоритм обследования предполагал проведение мультиплексной ПЦР (Trichomonas vaginalis, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, выявление ДНК) и NASBA (выявление РНК). Всего были обследованы 2455 пациентов, из них 1676 (68,3%) мужчин и 779 (31,7%) женщин.
Инфекции, передаваемые половым путем, выявлены у 246 мужчин и 107 женщин, из них микст-инфекции – у 6% мужчин и 13,2% женщин. В ходе работы выделены шесть вариантов микст-инфекций, при этом сочетание N. gonorrhoeae и C. trachomatis отмечалось в 30% случаев у мужчин и в 20% случаев у женщин, три инфекции диагностированы у двух мужчин и одной женщины, 50% пациенток имели микст-инфекцию, вызванную C. trachomatis и Trichomonas vaginalis, что соответствовало данным литературы.
Патологические выделения из влагалища (ПВВ), как правило, являются основной причиной обращения к врачу-гинекологу. Установлено, что наиболее частыми составляющими синдрома ПВВ выступают БВ с возбудителями Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, кандидозный вульвовагинит (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и др.) (КВВ), трихомонадный вагинит (Trichomonas vaginalis) (ТВ) и анаэробный вагинит (Enterobacteriaceae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) (АВ). В исследовании Y. Yue и соавт. (2013) с участием 657 пациенток с синдромом ПВВ у 156 из них был диагностирован анаэробный вагинит, при этом почти в 54% случаев имела место микст-инфекция (АВ + КВВ (38,1%), АВ + БВ (36,9%), АВ + ТВ (25%)) 6 .
Безусловно, назначение адекватного этиотропного лечения должно основываться на доказательной базе. Современные методы терапии урогенитальных инфекций подтвердили высокую эффективность и заслужили доверие клиницистов. Поэтому они включены в последние рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) и в международные руководства Всемирной организации здравоохранения и IUSTI.
В опубликованных в 2015 г. рекомендациях CDC (MMWR Recommendations and Reports. Sexually transmitted disease treatment guidelines) и европейском руководстве препаратами первого выбора для лечения хламидийной инфекции считаются азитромицин в дозе 1 г однократно и доксициклин. Доксициклин назначают по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней. Активное вещество в препаратах доксициклина может быть в форме гидрохлорида и моногидрата. Препараты в этих формах сопоставимы по эффективности, однако на фоне терапии доксициклина гидрохлоридом развивается большее количество побочных реакций.
Поэтому, по мнению профессора В.И. Кисиной, следует использовать доксициклин в форме практически нейтрального доксициклина моногидрата (препарат Юнидокс Солютаб®). В отличие от препаратов доксициклина гидрохлорида препарат Юнидокс Солютаб® оказывает минимальное раздражающее воздействие на желудочно-кишечный тракт.
Согласно опубликованным в 2016 г. европейским рекомендациям по лечению инфекции, вызванной M. genitalium, препаратами первой линии считаются азитромицин в дозе 500 мг в первый день и в дозе 250 мг со второго по пятый день или джозамицин в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней. В первой линии терапии отсутствует доксициклин, который в данной ситуации является препаратом третьей линии. Его назначают при наличии у M. genitalium резистентности к макролидам и фторхинолонам.
Джозамицин показан также пациентам с микст-инфекцией (C. trachomatis + M. genitalium). Схема приема аналогичная – 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.
Почему джозамицин? Потому что, как отметила в заключение профессор В.И. Кисина, джозамицин (Вильпрафен®) обладает следующими преимуществами:
- высокой активностью в условиях in vitro в отношении C. trachomatis и всех генитальных микоплазм;
- высокой эффективностью при микст-инфекциях (C. trachomatis + M. genitalium), доказанной в многочисленных исследованиях;
- может применяться во время беременности;
- хорошо переносится.
M. genitalium-инфекция: причины развития резистентности к антибиотикам, способы контроля и предупреждения
Еще в начале текущего века M. genitalium и Ureaplasma urealyticum считались возбудителями негонококковых уретритов, для лечения которых по протоколу назначались доксициклин и азитромицин. Однако в течение следующих лет (2003–2011 гг.) появились данные о снижении эффективности тетрациклинов и макролидов в отношении эрадикации M. genitalium. В исследованиях было показано наличие клинического и микробиологического ответа на терапию препаратами тетрациклинового ряда лишь у 42% пациентов с инфекцией, вызванной M. genitalium. Неудачи терапии азитромицином в дозе 1 г у пациентов с микоплазменным уретритом отмечались почти в 30% случаев.
Неэффективность лечения микоплазменной инфекции среди пациентов с НГУ была связана с индуцированной резистентностью к макролидам 7 . В основе ее развития лежат мутации в гене микроорганизмов 23S rRNA – в области, ответственной за чувствительность к макролидам. В дальнейших исследованиях установлено, что самые распространенные в популяции типы мутаций – A2058G и A2059G.
В условиях in vitro продемонстрировано, что мутация происходит, если микроорганизм культивируется на сублетальных дозах антибиотика. Был сделан вывод: лечение азитромицином в дозе 1 г однократно может приводить к селекции штаммов M. genitalium, несущих мутации устойчивости к макролидам. Для M. genitalium данный режим лечения может увеличивать риск формирования устойчивости к макролидам по его окончании 8 .
О росте распространенности мутантных штаммов M. genitalium свидетельствуют и результаты европейских эпидемиологических исследований. Во Франции, где доля мутантных штаммов среди всех штаммов в 2006 г. составила 13%, отмечается ежегодный их прирост на 10–15%. В Дании за 2006–2010 гг. доля устойчивых к макролидам мутантных штаммов M. genitalium выросла до 38%. В Гренландии доля устойчивых к азитромицину в дозе 1 г штаммов составила 90%, в Австралии – 30%.
Учитывая значимость проблемы, в 2016 г. IUSTI было разработано руководство по лечению инфекции, вызванной M. genitalium. В нем указано, что идентификация патогена осуществляется при помощи методов амплификации нуклеиновых кислот. В Европе в связи с высокой распространенностью резистентности M. genitalium настоятельно рекомендуется во всех случаях положительных результатов исследования проводить тестирование на наличие мутаций чувствительности штаммов к макролидам. В зависимости от его результатов назначать лечение. Препаратами выбора в отсутствие резистентности к макролидам считаются азитромицин и джозамицин.
Докладчик также отметил, что в трех случаях пациенты не ответили на лечение из-за высокой бактериальной нагрузки M. genitalium.
Рецидив инфекции был связан с мутациями в 23S rRNA. Кроме того, впервые нашими исследователями была обнаружена мутация в гене 23S rRNA, специфичная для 16-членных макролидов, ранее не описанная в зарубежной литературе.
Преимущества данной методики заключаются в определении всех мутированных штаммов, циркулирующих на территории России, отсутствии дополнительных этапов анализа и дополнительного специального оборудования. Важно, что данный метод может применяться как для скрининга, так и для контроля лечения инфекций.
Алгоритм диагностики инфекции, вызванной M. genitalium, с выявлением резистентных штаммов и последующего лечения довольно прост. Сначала проводится тест на наличие возбудителей, среди которых есть и M. genitalium. В случае обнаружения M. genitalium назначается обследование методом мультиплексной ПЦР. При отсутствии мутации чувствительности к макролидам назначается терапия джозамицином в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней либо азитромицином в дозе 500 мг в первый день и в дозе 250 мг со второго по пятый день. При наличии мутации проводится лечение моксифлоксацином в дозе 400 мг в течение семи – десяти дней.
Читайте также:
