Какие производные нитрофурана эффективны при инфекциях кишечника

При кишечных инфекциях (дизентерия, брюшной тиф, паратифы, пищевые токсикоинфекции и др.) применяют (внутрь) фуразолидон, который наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий, лямблий и трихомонад. Он хорошо всасывается, проникает в ткани и выделяется с желчью и секретом кишечных желез.

Нитрофурантоин (фурадонин) и фуразидин (фурагин) используют при инфекциях мочевыводящих путей, так как они быстро резорбируются и выделяются с мочой, создавая высокую концентрацию в почках. Растворимый фурагин (солафур) может применяться при генерализованных инфекциях (сепсис, раневая инфекция и др.). Для обработки порезов, ссадин, трещин часто используют фурапласт - препарат, образующий на поверхности ткани плотную эластичную пленку.

Препараты этой группы (особенно фурадонин) могут вызывать осложнения: тошнота, рвота, диспепсия (поэтому их следует назначать после еды), изменения периферической нервной системы (полиневриты), нарушение функции почек, анемия (из-за дефицита фолиевой кислоты).

При длительном применении могут развиться гиповитаминозы группы В. Фуразолидон, ингибируя моноаминоксидазу, может повысить артериальное давление.

Метронидазол (трихопол) - производное нитроимидазола, был предложен в 1957 году для лечения заболеваний, вызванных простейшими - трихомониаза, лямблиоза, амебиаза. Позже оказалось, что он обладает широким спектром антибактериальной активности, включающим бактероиды, анаэробные кокки, фузобактерии, клостридии и др. (но не аэробные бактерии и грибы).

Эффект обусловлен захватом метронидазола простейшими и анаэробами (в аэробы не проникает), в которых после восстановления нитрогруппы (под влиянием редуктаз) образует высокоактивный метаболит, разрушающий ДНК. Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во все ткани (включая ЦНС) и органы, накапливается в костях, желчи. На 70-80% выделяется почками, остальное количество восстанавливается (биотрансформация) в активный метаболит, который длительно задерживается в тканях.

Препарат применяется как противопротозойное средство при анаэробной инфекции брюшной полости, органов дыхания, мочевых путей, гнойных анаэробных раневых инфекциях, при анаэробном эндокардите, смешанной инфекции ЦНС. Широко используют метронидазол при лечении язвенной болезни желудка, он также назначается в радиологии для повышения чувствительности опухолей к лучевой терапии. Побочные эффекты проявляются нарушениями пищеварения - сухость в полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея; изменениями центральной и периферической нервной системы - головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты; возможна лейкопения. При длительном лечении метронидазолом может развиться дисбактериоз и грибковая суперинфекция.

Фарингосепт содержит активное вещество амбазон, обладает бактериостатическим действием, подавляет рост гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков. Применяется при тонзиллитах, гингивитах, стоматитах сублингвально (после еды).

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мартыканова Д. С., Поздеев О. К., Вершинина В. И., Герасимова Е. С., Леонтьева Н. С.

туральных киллеров. Кроме того, экспрессия ин-терлейкина-2 происходит только параллельно с активацией клетки и предохраняет ее от апоптоза. В случае, если лимфоциты не получают полного "комплекта" активирующих сигналов из-за недостаточности тиреоидных гормонов (тТЗ,тТ4), то они подвергаются так называемому активацион-ному апоптозу, развивающемуся в результате дисбаланса активационных сигналов. Выявленное снижение активационных лимфоцитов с маркерами CD25 у женщин с ММ и ДНЗ свидетельствует о том, что у определенного количества клеток процесс активации нарушается из-за возможного нарушения работы щитовидной железы, что приводит к повышенному количеству CD95 + -клеток. Складывается впечатление, что у женщин с ММ без ПЩЖ усилена активация лимфоцитов, свидетельствующая о развитии иммунного ответа на антигенную стимуляцию.

Выявленная направленность иммунных сдвигов и их выраженность указывают на важную патогенетическую роль иммунных механизмов в развитии и прогрессировании ММ у женщин с ДНЗ. В результате иммунная система женщин с ММ и с ДНЗ, несмотря на наличие в организме измененных аутологичных клеток, не развивает адекватного ответа, направленного на их элиминацию, что, по-видимому, является одной из причин быстрого роста миомы.

УДК 616. 34 - 008. 87 - 053. 2 - 085. 28

Д.С. Мартыканова, O.K. Поздеев, В.И. Вершинина, Е.С. Герасимова, Н.С. Леонтьева, Е.Е. Ха-санова, Ю.А. Тюрин (Казань). Производные нит-рофурана в коррекции кишечной микрофлоры детей с дисбактериозами

Нарушение биоценоза кишечника, сопровождающееся дисбактериозом различной выраженности, становится все более распространенной патологией. Ведущая роль в реализации патогенного действия условно-патогенных микроорганизмов — УПМ (клебсиелла, протей, золотистый стафилококк и др.) связана с дефицитом бифи-дофлоры и лактофлоры. Степень и длительность дисбиотических нарушений связана с биологическими свойствами условно-патогенных бактерий, выступающих в роли этиологического фактора. В настоящее время с целью селективной деконта-минации (уменьшения числа УПМ) применяют антибактериальную терапию - кишечные антисептики широкого спектра действия: препараты энтероседив, интетрикс, эрсефурил; бактериофаги (стафилококковый, коли-протейный, клебсиел-лезный и др.), препараты культур бактерий, обладающих антагонистической активностью (препараты Saccharomyces boulardii — энтерол, бакти-субтил, споробактерин). Во многих случаях суб-компенсированного течения дисбактериоза кишечника (ДБК) при дислокации флоры достаточно применение нитрофуранов и оксихинолинов новых поколений - эрсефурила и интетрикса. Эти кишечные антисептики сохраняют равновесие об-лигатной флоры и вместе с тем имеют широкий

спектр действия в отношении УПМ, включая грибы рода Candida.

Цель работы - сравнить эффективность препаратов фуразолидона и эрсефурила при коррекции количественного и качественного состава УПМ и клинических проявлений ДБК у детей.

Критериями оценки эффективности служили исчезновение в микробиоценозе кишечника микробных ассоциаций и избыточного роста УПМ (исчезновение ДБК или переход в меньшую степень) и положительная динамика клинических проявлений ДБК или их полное исчезновение.

Исследования проведены в Центре микроэкологии ребенка в г. Казани. Микрофлору изучали в бактериологической лаборатории Детской инфекционной больницы в 2000-2003 гг. в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Под нашим наблюдением находились 164 ребенка с ДБК, из них 99 детей (53 ребенка грудного возраста, 46 детей от одного года до 3 лет) принимали фура-золидон, 65 (46 детей грудного возраста, 19 детей от одного года до 3 лет) - нитрофуроксазид (препарат эрсефурил). Курс лечения обоими препаратами в возрастных дозировках составлял в среднем 5-7 дней. Для исследования в сравниваемые группы отбирали детей с близкими исходными данными о содержании УПМ в кишечнике и клиническими показателями. На жидкий стул до 4-6 раз в сутки жаловались 17,7 3,0% пациентов, запоры - 16,5 2,9%, неустойчивый стул с чередованием поносов и запоров - 10,4 2,4%, наличие патологических примесей в стуле (слизь, кровь, зелень) - 26,8 3,5%, метеоризм - 20,7 3,2%, боли в животе - 0,4 2,4%, аллергодерматозы (высыпания, шелушения кожи) - 31,1 3,6%. Эффективность препаратов определяли путем сравнения данных бактериологических исследований испражнений и клинических проявлений ДБК, проведенных в динамике (до лечения и в течение 6 месяцев после лечения). В зависимости от вида микроорганизма, обусловливающего ДБК, наблюдались различные клинические проявления и их тяжесть. Например, при ДБК, вызванном бактериями рода Klebsiella (у 32,9 3,7% детей), отмечались кожные проявления (высыпания, шелушение) в 13,0 4,6% случаев, желтый водянистый стул до 5-6 раз в сутки с наличием слизи, зелени и непереваренных комочков пищи в 61,6 6,6%. При ДБК, обусловленном грибами рода Candida (у 14,0 2,7% детей), были боли в животе различного характера в 13,0 7,0% случаев, метеоризм в 8,7 5,9%, стул жидкий или кашицеобразный со слизью до 6 раз в сутки в 78,26 8,6%, а при ДБК, вызванном ассоциациями УПМ (клебсиеллы совместно с протеями в 4,2 1,6% случаев, с цитро-бактерами в 3,7 1,5%, с золотистыми стафилококками в 11,0 2,4%, с кандидами в 4,9 1,7%, протеи совместно с золотистыми стафилококками в 7,3 2,0%), — выраженная дисфункция же-луд очно-кишечного тракта (у 100%) и обострение аллергодерматозов (у 38,8 4,3%). Учитывали лишь состояние УПМ, поскольку в большинстве случаев сразу после селективной деконтаминации пациентам назначали эубиотики (бифидумбакте-рин, лактобактерин и др.).

Положительная динамика клинических симптомов ДБК в группах больных детей (в %)

Клинические симптомы ДБК Фуразолидон Нитрофурок-сазид р

Жидкий стул 93,3 6,4* 64,3 12,8* >0,05

Запор 61,5 1,3 71,4 12,1* >0,05

ров и поносов 46,2 13,8 25,0 21,7 >0,05

примеси в стуле 72,0 9,0* 52,6 11,5* >0,05

Метеоризм 29,4 11,1 47,1 12,1 >0,05

Боли в животе 87,5 11,7* 44,4 16,6 >0,05

Аллергодерматозы 57,1 9,4* 47,8 10,4* >0,05

Главное меню

Главное меню

Увеличивающийся уровень антимикробной резистентности у микроорганизмов является одной из важных проблем здравоохранения. Основной причиной этого является повсеместное применение антибиотиков [1]. ВОЗ сигнализирует о росте антимикробной резистентности вместе с неуклонным снижением открытий новых антимикробных препаратов, как большой угрозе здоровью в текущем десятилетии. Чтобы контролировать антимикробную резистентность, необходимо более рационально использовать существующие препараты [2].

Инфекция нижних мочевых путей (ИМП) или бактериальный цистит является широко распространенным заболеванием, причем женщина, с впервые возникшими симптомами цистита, как правило, не обращается к врачу и принимает антимикробные препараты по совету соседки, матери, подружки или работника аптеки. При каждом последующем эпизоде цистита пациентка принимает антимикробные препараты по своему выбору, самостоятельно или по совету врача, который (хочется надеяться) следует российским или европейским рекомендациям по антимикробной терапии урологической инфекции.

По последним рекомендациям препаратами первого выбора при лечении бактериального цистита являются фосфомицина трометамол и нитрофураны [3]. Препараты разработаты довольно давно, применяются в клинической практике от 30 до 60 лет, но при этом сохраняют эффективность благодаря хорошей к ним чувствительности уропатогенной кишечной палочки - основного возбудителя цистита по всем международным и российским исследованиям [4]. Применение альтернативных антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны и цефалоспорины III поколения привели к широкому распространению серьезных нежелательных побочных реакция (НПР) на препараты и резистентности к ним, особенно за счет выработки бета-лактамаз широкого спектра действия (БЛРС). Экспрессия БЛРС уропатогенами распространяет устойчивость не только к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения, но также и к тетрациклинам, аминогликозидам, три-метоприм/ сульфаметоксазолу. Резистентные штаммы уропатогенов из амбулаторной среды попадают в стационары и наоборот.

Антимикробные препараты крайне эффективны в уменьшении риска рецидивов ИМП у женщин [5]. В то же время необходимо соизмерять боль и дискомфорт при ИМП со стоимостью антимикробных препаратов и риском развития НПР и резистентности микроорганизмов при частом применении антимикробных препаратов [6]. Длительная антибактериальная профилактика, пре- и посткоитальное мочеиспускание и самолечение являются тремя общепринятыми подходами для профилактики. Выбор среди этих подходов зависит от предпочтений пациента, культуры и характера предшествующей инфекции.

Нитрофураны очень эффективны при острых инфекциях, в основном, в мочевых путях,создавая низкую концентрацию препарата в тканях, они не вызывают бактериальную резистентность так быстро, как другие антибиотики.

Использование длительной низкодозовой антимикробной профилактики связано с 95% уровнем уменьшения инфекции [7,8]. В метаанализе Кохрейновской библиотеки проанализировано 10 исследований о лечении 430 женщин с ИМП [5]. Было сделано заключение, что через год уровень рецидивов уменьшался с 0-0,9 в группе лечения, против 0,8-3,6 в группе плацебо. Относительный риск одного рецидива составил 0,21 (95% CI:0,13-0,33). Замечено, что нет различий между длительной и посткоитальной профилактикой. Нет заключительных доказательств выбора лучшего антимикробного препарата, длительности лечения, схем дозирования и самих доз [5]. Большинство Guidelines рекомендует начальные 3-6 месячные курсы лечения нитрофуранами [9].

АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ НИТРОФУРАНОВ

Несмотря на более чем 60-летний опыт применения в клинической практике, нитрофураны остаются одними из приоритетных препаратов для лечения и профилактики урогенитальной инфекции. Попрежнему для лечения инфекции мочевых путей и урогенитальной инфекции применяются нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин), нифурател (макмирор). Основным достоинством этой группы антимикробных препаратов является медленное развитие к ним резистентности у возбудителей урогенитальной инфекции. Однако, учитывая особенности фармакокинетики препаратов, у них есть определенные показания для клинического применения. Нитрофураны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, быстро выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения из крови колеблется в пределах 60 минут. Терапевтические уровни препаратов достигаются только в моче и в содержимом кишечника [12]. Из группы нитрофуранов наиболее высокие концентрации в моче достигаются у нитрофурантоина и фуразидина, поэтому они показаны для лечения инфекции мочевых путей. Большой интерес в настоящее время представляет нифурател для лечения острого и рецидивирующего цистита, особенно посткоитального, когда имеется явная связь обострений цистита с микрофлорой влагалища.

Нитрофураны действуют даже в малых дозах и они не вызывают образования устойчивых штаммов. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатический или бактериоцидный эффект [13]. Нитрофураны активны против широкого круга бактерий, включая стафилококки, стрептококки, энтерококки, коринебактерии, клостридии и многие энтеробактерии (E.coli, Klebsiellapn) [14]. Устойчивы к ним: Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Providencia spp., Acinetobacter spp. Нитрофураны менее активны в щелочной среде, но этот феномен не связан с уреаза-продукцией целевых микроорганизмов. Они также активны против штаммов Helicobacter pylori.

Механизм действия 5-нитрофурановых производных

Нитрофураны являются химиотерапевтическими препаратами. Противомикробными свойствами обладают только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-го фуранового цикла. Нитрогруппа имеет антимикробные свойства и является решающим элементом химических формул нитрофуранов, нитроимидазола, хлорамфеникола и 6-нитропроизводных хинолона.

Активный фрагмент представляет собой 5-нитро-2-фурил, который может быть активирован биологическим восстановлением нитрогруппы до гидроксиламиногруппы. Эти соединения должны быть активированы до опосредования его цитотоксических эффектов. В результате многих химических реакций под влиянием разных ферментов образуются супероксидные анионы. Свободные радикалы могут легко реагировать с клеточными макромолекулами, именно они несут прямую ответственность за антибактериальное действие. В результате наблюдается окисление липидов, повреждение клеточной мембраны, инактивация фермента и, наконец, фрагментация последовательности ДНК, проще говоря, являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот.

Токсичность и побочные действия

Многие нитрофураны являются мутагенными. Однако терапевтическое использование нитрофуранов в течение многих лет показало, что нет доказательств вредного действия и, действительно, нитрофураны многими рассматриваются как препараты выбора для лечения бактериурии у беременных. Нитрофураны имеют побочные эффекты как класс - они вызывают тошноту, также они могут вызвать гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегид-рогеназы.

Безопасность нитрофуранов

L. Holmberg и соавт. приводят данные эпидемиологических исследований, свидетельствующих о частых сообщениях (10-12% от всех сообщений о побочных реакциях), связанных с применением лекарственных средств, поступивших в Шведский комитет по нежелательным побочным реакциям (НПР) на лекарственные средства [15,16] . Чаще всего отмечены острые и хронические реакции со стороны легких (примерно 42%) и желудочнокишечные расстройства в виде тошноты, рвоты (около 30%). Единичные сообщения касались нейропатии, печеночных реакций и нарушений со стороны крови. В мета-анализе X. Albert отмечены нежелательные побочные реакции в виде вагинального и орального кандидиаза и желудочно-кишечные симптомы [5].

В когортных исследованиях серьезные побочные эффекты, такие, как фиброз легких или осложнения со стороны печени, описаны только у пациентов, длительное время применявших препараты. Вполне возможно, что имеет место занижение отчетности по НПР, однако во всех руководствах по профилактике рецидивов мочевой инфекции рекомендовано применять нитрофураны не более 6-12 мес.

НИТРОФУРАНТОИН

Среди нитрофуранов лучше изучен нитрофурантоин. Он представляет собой синтетическое соединение только для перорального применения. Имеется три композиции в зависимости от их кристаллической природы: микрокристаллической, макрокристаллической и с замедленным высвобождением активного вещества, содержащим комбинацию двух композиций. Считается, что макрокристаллическая форма высвобождается устойчивее и в более предсказуемой манере, и дает меньшее число побочных реакций, тошноту. Однако фармакокинетические и клинические исследования доказательств по этому утверждению не очень убедительные [17,18]. Нитрофурантоин слегка растворим в воде, но лучше растворим в щелочи. Растворимость в этаноле умеренная, но хорошо растворяется в диметилформамиде или ацетоне.

Антимикробная активность хорошая против почти всех известных уропатогенов, за исключением Proteus mirabilis. Обладает бактерицидным действием. Постантибиотический эффект отмечен в течение 1,5 часов двух минимально ингибирующих концентраций E.coli. Отмечена противодействующая активность in vitro с налидиксовой кислотой и другими хинолонами.

Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, но, тем не менее, уровень резистентности к нему остается невысоким в течение нескольких десятилетий. В России он составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов [4]. Медленное развитие резистентности связано с наличием нескольких механизмов действия препарата, поэтому для ее прогрессирования у бактерии должны одновременно развиться сразу несколько мутаций. Однако необходимо помнить, что чрезмерно широкое применение нитрофурантоина при лечении острых циститов неоправданно в связи со сравнительно высокой частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций на этот препарат, в первую очередь, острых и хронических легочных синдромов, которые часто наблюдаются в пожилом возрасте. Также нитрофурантоин может стать причиной лекарственно-индуцированного гепатита [19]. Тем не менее, тяжелые нежелательные явления фактически не отмечаются при длительном применении нитрофурантоина в низких дозах для профилактики рецидивов ИМП у женщин [20,21]. Рекомендуемые доза и продолжительность лечения неосложненного острого цистита нитрофурантои- ном составляют 50-100 мг х 4 раза в день, 5-7 дней для острой инфекции, 50-100 мг на ночь - для профилактики рецидивов ИМП [22, 23].

Механизм действия нитрофурантоина осуществляется через бактериальные флавопротеины к реактивным промежуточным звеньям, которые инактивируют или изменяют бактериальные рибосомные белки и другие связанные макромолекулы [24]. Эта активность обеспечена двумя типами энзимов у E.coli, которые включают как кисло- род-нечувствительные, так и кисло- род-чувствительные энзимы, они кодируются как nfsA и nfsB. Возможны несколько механизмов резистентности к нитрофурантоину, включая мутации в nfsA и nfsB генах и наличие генов эффлюксной помпы - oqxAB ген [25].

Максимальная концентрация нитрофурантоина в крови достигает 2,5 мкг/мл. Период полувыведения из плазмы крови составляет 20 минут. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация препарата в плазме крови увеличивается до 5-6 мкг/мл, что может привести к нежелательным побочным действиям препарата, особенно у пациентов с периферической нейропатией (табл.1).

Несмотря на то что, нитрофурантоин во многих странах используется долгое время, появление резистентности к нему у клинических изолятов Escherichia coli встречается относительно редко [26]. Однако, учитывая увеличение потребления нитрофуранов, необходимо усилить бдительность в наблюдении за резистентностью. Недавние исследования показали, что мутации в генах nfsA и nfsB ведут к появлению резистентности E.coli к нитрофурантоину.

Одним из механизмов резистентности является уменьшение активности нитроредуктазы в целевых микроорганизмах. Имеется перекрестная резистентность внутри группы нитрофуранов.

Таблица 1. Фармакокинетика нитрофурантоина

Пероральная абсорбция

> 95%

C max 100 мг перорально

12 месяцев) может привести к повышению концентрации креатинина в плазме крови. У пациентов с почечной недостаточностью нитрофурантоин необходимо дозировать в зависимости от концентрации креатинина в крови и по скорости клубочковой фильтрации. Тем не менее, многочисленные клинические исследования показали, что побочные эффекты редки и не носят характера серьезных. В заключение, хотелось бы отметить, что, несмотря на имеющиеся сходства в строении молекул препаратов нитрофуранового ряда, каждая молекула имеет свои особенности, которые выражаются и в проявлении клинического эффекта, и переносимости. Читайте также: Что такое кашель это инфекция Дифференциальный диагноз острой ревматической лихорадки у детей Лейкоциты в кале грудничка при дисбактериозе Инфекции при сухом кашле Исследовательская работа внутрибольничная инфекция Пожалуйста, не занимайтесь самолечением! При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу. Copyright © Иммунитет и инфекции