Какие инфекционные агенты являются онкогенными для рака шейки матки

Аннотация научной статьи по наукам о здоровье, автор научной работы — Михайлова Н.А., Долгих Татьяна Ивановна, Бутова Е.А., Долгих Владимир Терентьевич

На основании обследования 80 женщин в возрасте от 18 до 38 лет с патологическими изменениями в шейке матки установлено, что факторами риска их заражения онкогенными типами папилломавируса являются инфекции, передаваемые половым путем. Уреаплазменная, хламидийная, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции не только активируют папилломавирусы, но и самостоятельно могут провоцировать злокачественную трансформацию патологически измененного эпителия шейки матки с развитием рака шейки матки.

Похожие темы научных работ по наукам о здоровье , автор научной работы — Михайлова Н.А., Долгих Татьяна Ивановна, Бутова Е.А., Долгих Владимир Терентьевич

УДК 616.146 018.2 006 085 н А МИХАЙЛОВА

Т. И. ДОЛГИХ Е. А. БУТОВА В. Т. ДОЛГИХ

Омская государственная медицинская академия

Омский областной клинический онкологический диспансер

ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ, В РАЗВИТИИ ДИСПЛАЗИИ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА_

На основании обследования 80 женщин в возрасте от 18 до 38 лет с патологическими изменениями в шейке матки установлено, что факторами риска их заражения онко-генными типами папилломавируса являются инфекции, передаваемые половым путем. Уреаплазменная, хламидийная, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции не только активируют папилломавирусы, но и самостоятельно могут провоцировать злокачественную трансформацию патологически измененного эпителия шейки матки с развитием рака шейки матки.

Возникновение и развитие патологических процессов влагалищной части шейки матки — достаточно сложный процесс, многие аспекты которого требуют дальнейших углубленных исследований. Как известно, раковому процессу предшествуют фоновые и предраковые состояния шейки матки [5]. В течение последних двух десятилетий наметилась тенденция к увеличению заболеваемости дисплазией и раком шейки матки у молодых женщин, особенно в возрасте до 30 лет, что связывают с ростом числа инфекций, передаваемых половым путем [1,7,12]. Одним из важных достижений в изучении этиологии предрака и рака шейки матки считается установление факта причинной связи этой онкопатологии с папилломавирусной инфекцией гениталий [8,13], что официально подтверждено ВОЗ в 1996 году.

Внедрение папилломавирусов нарушает процессы дифференцировки в эпителии зоны трансформации и многослойного плоского эпителия шейки матки [2]. Согласно проспективным исследованиям признаки ранних предраковых изменений развиваются не менее чем у 15-20% женщин с положительным тестом на папилломавирусную инфекцию в материале из цервикального канала [9,10]. В опухолевой ткани генетический материал папилломавирусов встречается в 80-90% случаев, причем выявляются высокоонкогенные типы вирусов [8].

Папилломавирус человека является необходимым , но недостаточным фактором канцерогенеза [11]. Установлено, что инфекции, передаваемые половым путем, могут активировать папилломавирус [3,4]. Существует мнение о самостоятельной этиологической роли вируса простого герпеса, хламидий, уре-аплазм и цитомегаловируса в развитии дисплазии и рака шейки матки, поскольку риск развития этой патологии при обнаружении этих инфекций при отсутствии вируса папилломы достаточно высок [3,6].

Наличие одной или нескольких инфекций, передаваемых половым путем, ускоряет развитие цервикального инвазивного рака.

Нарушение микроэкологии влагалища и персис-тенция инфекции поддерживает воспалительный процесс, который приводит к изменению морфологических свойств эпителия [3,4,12], возникновению рецидивов патологии шейки матки с последующей их опухолевой трансформацией. Сведений о роли инфекций, передаваемых половым путем, как факторов инициирующих развитие рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста, недостаточно, поэтому представляется актуальным изучить патогенетическую роль отдельно взятых инфекционных агентов и их ассоциаций в трансформации патологических изменений шейки матки в опухолевые.

Материал и методы исследования

Проведено комплексное клиническое обследование 80 женщин в возрасте от 18 до 38 лет, проживающих в Омске и Омской области и пришедших на консультативный прием в Омский областной клинический онкологический диспансер. Средний возраст составлял 25,2 ±5,9 лет. Клиническое обследование включало сбор анамнеза, гинекологический осмотр, проведение лабораторных исследований с использованием гистологических и цитологических методик. Этиологическая расшифровка заболевания проводилась методом полимеразной цепной реакции, направленной на выявление ДНК хламидий, уреаплазм, вируса простого герпеса 2 типа, цитомегаловируса и папилломавирусов человека высокого риска онкоген-ности. При сборе анамнеза обращали внимание на жалобы, перенесенные ранее инфекции, передающиеся половым путем, отягощенность семейного анамнеза (онкологические заболевания), возраст

начала половой жизни, ранее выявленную патологию шейки матки.

Среди обследованных в 67,5% наблюдений пациентки отмечали бели, рецидивирующие после неоднократно проводимой медикаментозной терапии. 11,2% женщин жалоб не предъявляли, а 21,2% женщин жаловались на периодически возникающие боли внизу живота в связи с хронически протекающим сальпингоофоритом. Все женщины имели половые контакты. Средний возраст начала половой жизни составил 17 ±2,3 года. На момент обследования все женщины находились в браке.

Заболевания шейки матки в анамнезе были выявлены в 78,7% случаев, в том числе у 50,7% из них проведена деструктивная терапия: электролечение и криотерапия. На наличие инфекций генитального тракта в прошлом имелись указания в 6,5% случаев среди обследованных: у 4 женщин был трихомониаз, а у 2 — хламидиоз. Все пациентки получали специальное лечение.

В зависимости от патологических процессов в шейке матки обследованные женщины были разделены на 3 группы. ВI группу включены 28 женщин с дисплазией шейки матки 2-3-й степени. II группу составили 20 больных с верифицированным диагнозом плоскоклеточного рака шейки матки 1-3-й стадии. В III группу вошло 24 пациентки с рецидивами эрозии шейки матки после ранее проведенной деструктивной терапии.

Результаты и их обсуждение

По результатам обследования у всех 80 женщин в биоптатах шейки матки идентифицирован специфический инфекционный агент, однако превалировал (в 71,3% случаях) смешанный характер инфицирования, причем бактериально-вирусное инфицирование доминировало над вирусным (табл. 1). Моноинфекция установлена лишь в 28,7% среди обследованных женщин. Среди женщин с дисплазией шейки матки смешанная бактериально-вирусная инфекция выявлена в 53,5% случаев, а вирусассоци-ированная - в 10,3%. Моноинфицирование было представлено вирусом простого герпеса в 21,4% случаев, цитомегаловирусом — в 7,3%, уреаплазмами — также в 7,3% случаев. Хламидийная инфекция в этой группе пациентов не встречалась.

Наличие в биоптате двух высокоонкогенных типов папилломавирусов отмечено в 14,2% наблюдений. Инфицирование 16-м типом HPV выявлено в

17,9%, 18-м типом HPV - в 7,1%. 31- и 33-й типы HPV идентифицированы в 3,5% случаев (табл. 2).

Из опухолевой ткани больных с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки инфекционные агенты выделены в 100% наблюдений, при этом в 95% случаев имела место смешанная инфекция. В 3% наблюдений в биоптате обнаруживалось инфицирование тремя, либо четырьмя возбудителями инфекций.

У 45% женщин больных раком шейки матки в биоптатах выявлялась ассоциация двух высоонкоген-ных типов папилломавирусов, в 35% случаев — один высокоонкогенный тип вируса. У15% женщин обнаруживалось стразу три типа папилломавирусов. Наиболее распространенным оказался 18-й тип HPV. Он встречался как самостоятельно, так и в сочетании с другими серотипами. В 5% наблюдений в исследуемом материале больных раком шейки матки вирус папилломы не обнаружен; опухолевая ткань содержала лишь ДНК вируса простого герпеса-2. Как известно, при раке шейки матки чаще всего встречается 16-й тип HPV, который обнаруживается у 50-70% обследуемых, а 18-й тип HPV - в 10-20% случаев [10,13].

Среди женщин с рецидивами фоновой патологии шейки матки также лидировала смешанная инфекция, но встречалось примерно равное количество больных с бактериально-вирусным инфицированием (34,3%) и вирусассоциированным инфицированием (28,1%). В качестве моноинфекции с одинаковой частотой (3,1 %) встречалось инфицирование хлами-диями и уреаплазмами. Среди вирусных инфекций доминировала цитомегаловирусная и реже встречалось инфицирование вирусом простого герпеса 2 типа. Папилломавирусы в 18,8% случаев сочетались с другими инфекциями, передаваемыми половым путем. Кроме того, прослеживалось присутствие папилломавирусов в биоптате больных с длительно протекающей эпителизацией шейки матки после деструктивной терапии.

Уреаплазменная инфекция преобладала над хла-мидийной, что несколько противоречит литературным данным, поскольку хламидийная инфекция считается наиболее распространенной [5,7]. Это, вероятно, связано с этнико-географическими особенностями Омского региона. Во всех случаях дис-плазии и рецидивов эрозии шейки матки в биоптатах идентифицирована Ureaplasma parvum, которая считается более контагиозной по сравнению с Ureaplasma urealiticum [5]. При смешанном характере инфицирования в исследуемых группах Ureaplasma раг-

Частота микст- и моноинфицирования в патологии шейки матки

Характер инфицирования Вид патологии шейки матки

Дисплазия Рак Рецидивы эрозии

Количество % Количество % Количество %

Михстинфекции: 18 63,8 19 95,0 20 62,5

- бактериально-вирусные 15 53,5 12 60,0 11 34.3

- вирусассоциированные 3 10,3 7 35,0 9 28,1

Моноинфекции. 10 35,8 1 5,0 12 37,5

- вирус простого аврпеса-2 в 21,4 1 5,0 4 12.5

- цитоиегапоаирус 2 7.3 6 18,7

- уреаппазиы 2 7,3 1 3,1

Всего 26 100,0 20 100,0 32 100,0

Инфицирование высокоонкогенными типами лалилломавирусов при патологии шейки матки

Тип папилломавирусов Вид патологии шейки матки

Дисплазия Рак Рецидивы эрозии

Количество % Количество % Количество %

16-й тип HPV 5 17.9 2 10,0 2 6.3

18-й тип HPV 2 7,1 5 25,5 1 3,1

31-,33-й типы HPV 1 3,5

Сочетание 2 типов HPV 4 14,2 9 45.0 3 9,4

Сочетание 3 типов HPV 3 15,0

Всего инфицировано HPV 12 42,7 19 95,0 6 18,8

HPV не выявлен 16 57,3 1 5.0 26 81,2

vum и Ureaplasma urealyticum обнаруживались с одинаковой частотой.

Среди обследованных женщин хламидии выявлены только в 9,1 % случаев в сочетании с другими инфекционными агентами, а в 1,2% случаев — как моноинфекция. Генитальный герпес оказался второй по распространенности инфекций среди вирусов (после папилломавируснойинфекции). Присутствие вируса простого герпеса 2 типа выявлено в 45,7% наблюдений, но в сочетании с другими инфекциями, а как моноинфекция — у 38,9% обследуемых.

Таким образом, нами установлено, что возникновение патологических изменений как в эндоцервик-се, так и в экзоцервиксе и их опухолевая трансформация у женщин репродуктивного возраста связано с присутствием в клетке инфекционного агента. При этом смешанный характер инфицирования превалирует над моноинфекцией. Среди смешанных инфекций наиболее часто встречаются ассоциации уреа-плазм с вирусом простого герпеса 2 типа, цитомега-ловирусом и папилломавирусами; нередко выявляется сочетание вирусов между собой.

Факторами риска заражения онкогенными типами папилломавирусов следует считать инфекции, передаваемые половым путем, поскольку у женщин инфицирование папилломавирусом во всех случаях сочеталось с другими инфекционными агентами. Инфекции, передаваемые половым путем, не только активизируют папилломавирус, но и самостоятельно могут провоцировать трансформацию патологически измененного эпителия в предрак и рак шейки матки. Вместе с тем, результаты проведенных исследований не позволяют однозначно утверждать, что папил-ломавирусы служат каузальным фактором онкопато-- логии шейки, а поэтому целесообразно уже на этапе развития фоновой патологии у женщин репродуктивного возраста выявлять и лечить таких пациенток с целью предупреждения опухолевой трансформации патологически измененного эпителия шейки матки.

1. Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. - М.,2002. - 111с.

2. Вишневский АС., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Практическая онкология. - 2002.-№3. - С. 166-171.

3. КисинаВ.И., МихалкоО.Е. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновыхидиспластическихпроцессов слизистой оболоч-

ки шейки матки и влагалища // Вестник дерматологии и венерологии. - 2001,-№2. - С. 40-45.

4. Красильников С.Э. Современнаятактика ведения илечения больных генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Омск, 1999. — 20с.

5. КраснопольскийВ.И., РадзинскийВ.Е., БуяноваС.Н. Патология влагалища и шейки матки. — М.:Медицина, 1997.

6. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.,2001. - 112с.

7. Прилепская В.Н., Устюжанина Л.А Заболевания шейки матки. - М., 1997.

8. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer// J. Clin. Pathol.

- 2002. - V. 55. - P. 244-265.

9. De Villers H.M. Human pathogenic papillomavirus tupes: an update//Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1994. - V. 186. - P. 112.

10. Franco E.L., Rochar Т.Е., Villia L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus inf ec tion as a nesessary cause of cervical cancer//J. Nat. Cancer Inst. - 1999. - V.9I. - P. 506-510.

11. MonuzN., Kato I., Bosch F.X. et al. Risk (actor for HPV DNA detection in middle-aged women// Sex. Trans. Dis. - 1996. — V. 23.

12. Schiffman M.F. Epidemiology of cervival human papillomavirus infection//Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1994.-V. 186.

13. Syijanen K. Human papillomavirus in genital carcinogenesis // Sex.Transm. Dis. - 1994. - V.21. - P.S86-S89.

МИХАЙЛОВА Наталья Акимовна, врач-гинеколог Омского областного клинического онкологического диспансера, соискатель кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии. ДОЛГИХ Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии. БУТОВА Елена Александровна, доктор медицинских наук, профессор, главный акушер-гинеколог Минздрава Омской области.

ДОЛГИХ Владимир Терентьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии.

Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека (ВПЧ) чаще всего передается половым путем. Возможны также перинатальный и оральный пути передачи инфекций. Инфицирование наиболее вероятно на участках поврежденного эпителиального покрова. Процент носительства ВПЧ наиболее высок среди сексуально активных молодых людей. Частота инфицированности одинаково высока среди обоих полов. Заражение ВПЧ в подавляющем большинстве случаев не приводит к заболеванию и не дает никаких симптомов. Однако у определенного процента инфицированных возникают кондиломы и папилломы дыхательных и половых органов и других слизистых оболочек, а также папилломы и бородавки на коже. И только у очень небольшого процента ВПЧ-инфицированных развивается предрак и рак шейки матки.

ВПЧ, скорее всего, является этиологическим фактором и других форм злокачественных опухолей, в частности, рака вульвы, полового члена и анального рака. Однако, учитывая высокую частоту инфицированности HPV населения и крайнюю редкость этих форм рака, ВПЧ, скорее всего, не является достаточным фактором, и для развития злокачественной опухоли необходимы другие дополнительные факторы или кофакторы.

В ряде исследований показана связь между инфицированностью ВПЧ и раком полости рта и гортани, злокачественных опухолей, основной причиной которых является курение. В связи с этим возникает необходимость дальнейшего изучения роли ВПЧ в этиологии рака этих органов. На основании анализа существующих научных данных рабочая группа МАИР пришла к заключению, что ВПЧ 16-го и 18-го типов являются канцерогенными для человека.

Получена и yспешно апробирована профилактическая вакцина против ВПЧ 16-го типа. Разрабатывается мультивалентная вакцина против наиболее часто встречающихся типов ВПЧ, применение которой может стать наиболее эффективным методом профилактики рака шейки матки. Первостепенное значение для профилактики ВПЧ инфекции имеет половая гигиена, исключение случайных половых контактов и использование кондомов.

Helicobacter pylori (HP)

Инфицированность HP тесно коррелирует с возрастом и выше среди бедных слоев населения. Инфицированность этой бактерией выше среди населения, живущего в неадекватных коммунальных условиях, скученно. Частота HP-положительных людей значительно ниже среди населения развитых стран и продолжает снижаться. Однако у трети взрослого населения развитых стран выявляются антитела к HP. У большинства носителей HP не вызывает никаких клинических проявлений, однако инфицированность может приводить к развитию хронического гастрита и язвы желудка. Кроме того, у очень небольшой части HP-инфицированных развивается аденокарцинома или В-клеточная лимфома желудка.

Механизм канцерогенного действия HP не установлен. HP вызывает воспаление слизистой оболочки желудка, что влечет за собой увеличение синтеза простагландинов, гиперпролиферацию клеток и ингибирование апоптоза. Наиболее сильное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка оказывают цитокинсодержащие линии HP (CaA +). Инфицированность этим типом HP, по-видимому, и играет ключевую роль в развитии рака желудка.

Таким образом, роль HP в этиологии рака желудка можно считать доказанной. Инфицированность HP также, скорее всего, является причиной лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue – MALT). Эта, достаточно редкая опухоль, которая составляет не более 5% всех злокачественных опухолей желудка. Исследования показали, что более 90% больных лимфомой желудка HP позитивны и что инфицированность HP в 3 и более раз повышает риск развития MALT. Опубликованы результаты успешной антибиотикотерапии лимфом желудка.

Рабочая группа МАИР пришла к заключению, что инфицированность HP является канцерогенной для человека.

Работа над вакциной против HP пока не принесла успеха. Лечение инфекции с использованием антибиотиков и других антибактериальных препаратов не всегда эффективно ввиду резистентное к антибиотикам и частоты рецидивов инфекции. Для профилактики инфекции HP необходимо создание нормальных коммунальных условий и соблюдение элементарных гигиенических норм, использование индивидуальной посуды мытье рук перед приемом пищи и т.д.

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых

Распространенность среди населения вируса Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV-I) значительно ниже, чем других онкогенных вирусов, и варьирует от 0,2-2% в регионах с низкой инфицированностью до 2-15% в эндемических регионах. К эндемическим регионам относятся Япония, Карибские острова, Южная Америка, Ближний Восток и Центральная Африка. Более одного миллиона носителей HTLV-I выявлено в Японии, на островах Окинава, Киуши и Шикоку. В других районах Японии инфицированность HTLV-I значительно ниже. Наиболее крупным резервуаром HTLV-I инфекции является Африка, где количество зараженных достигает 5-10 млн. В Европе и Америке инфицированность HTLV-I крайне редка и встречается в основном у эмигрантов из стран с высокой инфицированностью. В целом в мире HTLV-I инфицированы 15-20 млн. человек.

Чаще всего HTLV-I передается от матери к ребенку при грудном вскармливании, однако даже в эндемических регионах носительство HTLV-I среди детей встречается чрезвычайно редко. Известны также два других пути передачи инфекции: половой и гематогенный. Частота носительства растет с возрастом и достигает максимума в возрасте 50 лет и более и выше у женщин, чем у мужчин. В эндемических по инфицированности HTLV-1 регионах отмечается высокая заболеваемость Т-клеточным лейкозом взрослых (adult T-cell leukemia/lymphoma – ATLL). Дескриптивные эпидемиологические исследования выявили кластеры с высокой заболеваемостью ATLL в Японии, Экваториальной Африке и Центральной Америке, которые совпадали с районами, эндемическими по HTLV-I. Сероэпидемиологические исследования показали, что 90% больных ATLL серопозитивны к HTLV-1.

В Японии ATLL заболевают 0,6-1,5 на 1 тыс. HTLV-I инфицированных в возрасте 40-59 лет. Кумулятивный риск заболеть ATLL в течение жизни у HTLV-I носителей обоих полов равен 1-5%. Эпидемиологические исследования, проведенные в Японии, показали, что смертность от ATLL среди HTLV-I положительных мужчин равна 68,1, а среди женщин – 35,8 на 100 тыс. населения, в то время как ожидаемая смертность среди HTLV-I отрицательных крайне низка. В эндемических районах до 100% всех больных ATLL, HTLV-I серопозитивны. Процент серопозитивных больных ATLL также очень высок (> 90%) в неэндемических регионах. Процент HTLV-I положительных больных значительно ниже при других формах Т-клеточных лимфом (3-52%) и других лимфом (3-25%).

Инфицированность HTLV-I в младенческом и детском возрасте, при которой вирус, скорее всего, передается с молоком матери, по-видимому, играет важную роль в патогенезе ATLL. Серологическое обследование матерей, больных ATLL и другими формами лимфом, показало, что все без исключения матери больных ATLL HTLV-I положительны, в то время как среди матерей, больных другими формами лимфом HTLV-I, инфицированность не превышала 30%.

В результате анализа научных данных рабочая группа МАИР пришла к заключению, что данных, указывающих на канцерогенность HTLV-I для человека, достаточно, и отнесла HTLV-I к группе 1 доказанных канцерогенов.

Вирус Эпштейна-Барр

Вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) инфицированы более 90% взрослого населения. Заражение ВЭБ обычно происходит в раннем детском возрасте и не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Если же человек заражается ВЭБ во взрослом возрасте, то у него развивается инфекционный мононуклеоз. Перенос ВЭБ от человека к человеку происходит через слюну, и носительство вируса приобретает хронический характер.

Первой злокачественной опухолью, для которой была доказана этиологическая роль ВЭБ, является лимфома Беркитта. Большинство случаев (до 100%) лимфомы Беркитта в эндемических регионах Африки ассоциированы с ВЭБ, в то же время в неэндемических регионах частота ВЭБ ассоциированных случаев колеблется от 20 до 87%.

Этиологическая роль ВЭБ показана также для других типов неходжкинских лимфом. У больных различными формами иммунодефицита, в т.ч. и у реципиентов трансплантатов и больных врожденным и приобретенным иммунодефицитом, заболевание лимфомой практически всегда ассоциировано с ВЭБ.

Показано, что титры антител к КА ВЭБ, которые являются маркером предшествующей инфекции, достоверно выше у больных лимфогранулематозом, чем в контрольной группе. Титры антител к комплексу РА ВЭБ, присутствие которых указывает на активную репликацию вируса, также выше у больных лимфогранулематозом, чем у контрольных лиц. Исследование антител к комплексу ядерных антигенов выявили аналогичную зависимость.

Моноклональность ВЭБ в опухолевых клетках и экспрессия белка LMP-1 является подтверждением этиологической связи между ВЭБ и лимфогранулематозом.

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в Юго-Восточной Азии и США, была показана этиологическая связь между ВЭБ и раком носоглотки. Подтверждения этиологической роли ВЭБ для рака носоглотки были получены в результате массового скрининга на носительство ВЭБ в нескольких провинциях Китая и на Тайване. Наличие антител к ВЭБ КА повышает риск развития назофарингиального рака.

Результаты молекулярных исследований, в которых показано, что практически все случаи недифференцированного рака носоглотки являются ВЭБ положительными, и то, что ВЭБ-положительные опухолевые клетки моноклональны и содержат ВЭБ ДНК и белки, подтверждают роль ВЭБ в этиологии назофарингиального рака.

ВЭБ с различной частотой обнаруживается в лимфоэпителиальных опухолях различной локализации и в первую очередь - лимфомах желудка. ВЭБ также обнаружен при аденокарциноме желудка. Во всех случаях ВЭБ в опухолевых клетках моноклонален, что говорит о том, что ВЭБ присутствовал в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка до экспансии, размножения опухолевого клона.

Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска пришла к заключению, что имеется достаточно данных для подтверждения роли ВЭБ в этиологии лимфомы Беркитта, синоназальной ангиоцентрической Т-клеточной лимфомы, лимфомы у больных с иммунодефицитом, лимфогранулематоза и рака носоглотки. Рабочая группа отнесла ВЭБ к группе 1, к которой относятся факторы доказанной канцерогенности для человека.

Вирус гепатита В (HBV)

Частота хронической инфицированности HBV колеблется от высокой в странах Юго-Восточной Азии и Центральной Африки, где носителями хронической инфекции являются более 8% населения, до низкой в Европе и Северной Америке, где частота инфицированности не превышает 2%.

В эндемических регионах HBV чаще всего передается перинатально от матери к ребенку, а также в раннем детском возрасте от ребенка к ребенку. В 70-90% этих случаев инфицированность не проявляется клинически и приобретает хронический характер.

В развитых странах инфекция HBV в основном распространяется среди взрослых парентерально и половым путем, что приводит к развитию гепатита и только в 5–10% случаях инфицированность приобретает хронический характер. Основным серологическим маркером инфицированности HBV является HBsAg, поверхностный антиген. Если HbsAg определяется в сыворотке более 6 месяцев, то это указывает на то, что инфицированность приобрела хронический характер. Имеется выраженная корреляция между инфицированностью населения HBV и заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком.

Результаты более десятка проспективных когортных исследований показали, что хроническая инфицированность HBV в 100 и более раз повышает риск развития гепатоцеллюлярного рака. Исследования методом "случай-контроль" также выявили связь между серологическими показателями инфицированности HBV и относительным риском гепатоцеллюлярного рака. ОР в этих работах колебался в пределах 5–30.

Хроническая инфицированностъ HBV является канцерогенной для человека. HBV отнесен к группе 1 доказанных канцерогенных факторов…

Вирус гепатита С (HCV)

Частота носительства HCV в различных регионах колеблется с менее, чем 1%, в Европе и до 1-3% в странах Ближнего Востока и Азии. HCV чаще всего передается парентеральным путем. К группе риска, в первую очередь, относятся наркоманы, больные, которым проводится гемодиализ и частые переливания крови, а также медицинские работники. Передача HCV половым путем или перинатально происходит реже. Инфекция HCV обычно приобретает хронический характер и вызывает тяжелый хронический гепатит, а в дальнейшем цирроз печени. Тестом инфицированности HCV является выявление в сыворотке крови антител к HCV или непосредственно РНК вируса.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что наличие антител к HCV, т.е. инфицированность HCV, является маркером повышенного риска печеночно-клеточного рака. На основании анализа существующих эпидемиологических данных рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска пришла к выводу, что хроническое носительство вируса гепатита С является канцерогенным для человека, a HCV отнесен к группе 1 доказанных канцерогенов.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Вирус иммунодефицита человека, как известно, является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). ВИЧ-инфицированность повышает риск саркомы Капоши (СК). Более того, СК является одним из патологических состояний, на основании которых ставится диагноз СПИД (disease defining condition).

На основании сравнения и анализа записей регистров злокачественных опухолей и СПИДа (linkage study) был подсчитан показатель стандартизованного соотношения заболеваемости СК среди больных СПИДом, который оказался равен 97% по результатам исследования в Иллинойсе и 71% в Калифорнии.

В когортных исследованиях было показано, что среди ВИЧ инфицированных и больных СПИДом заболеваемость СК значительно выше, чем среди здорового населения. При этом если СК заболевают 10-20% всех ВИЧ положительных, то среди мужчин гомо- и бисексуальной ориентации частота СК достигает 35-50%. СК встречается чаще у больных, заразившихся ВИЧ половым путем, и реже - у имевших другие пути передачи инфекции. Среди ВИЧ инфицированных чаще болеют молодые мужчины гомо- и бисексуальной ориентации. В ряде работ, в которых была сделана попытка объяснить высокий риск СК среди ВИЧ инфицированных гомо- и гетеросексуальных мужчин, обнаружено, что риск СК выше у наиболее сексуально активных больных, имеющих большее число сексуальных партнеров (в т.ч. больных различными формами венерических заболеваний). Все это позволяет предположить, что в этиологии СК играет роль другой, независимый от ВИЧ инфекционный кофактор, передающийся половым путем. Среди известных инфекционных агентов в настоящее время рассматривается, прежде всего, герпесвирус 8 типа (HHV8).

ВИЧ отнесен МАИР к группе 1, т.е. факторам, канцерогенность которых для человека доказана.

Основные факты

• Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это общее название группы вирусов, чрезвычайно широко распространенных во всем мире.
• Известно более 100 типов ВПЧ, из которых не менее 14 являются онкогенными (так называемые вирусы высокого онкогенного риска).
• ВПЧ передается, главным образом, половым путем, и большинство людей заражаются ВПЧ вскоре после начала половой жизни.
• Рак шейки матки развивается в результате передающейся половым путем ВПЧ-инфекции определенных типов.
• В 70% случаев причиной рака шейки матки оказываются ВПЧ двух типов (16 и 18).
• Имеются также доказательства связи ВПЧ с раком заднего прохода, вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки.
• Рак шейки матки — второй по распространенности вид рака среди женщин, проживающих в развивающихся странах. По оценкам, в 2018 г. число новых случаев в этих странах составило 570 000 (84% от всех новых случаев в мире).
• В 2018 г. от рака шейки матки умерло около 311 000 женщин, причем более 85% этих случаев смерти имели место в странах с низким и средним уровнем дохода.
• В комплекс мероприятий по борьбе с раком шейки матки входят первичная профилактика (вакцинация против ВПЧ), вторичная профилактика (скрининг и лечение предраковых поражений), третичная профилактика (диагностика и лечение инвазивного рака шейки матки) и паллиативная помощь.
• Вакцины, формирующие иммунитет к ВПЧ 16-го и 18-го типов, рекомендованы ВОЗ и одобрены к применению во многих странах.
• Одним из экономически эффективных способов профилактики рака шейки матки считается скрининг и лечение предраковых поражений у женщин в возрасте старше 30 лет.
• При выявлении рака шейки матки на ранней стадии возможно полное его излечение.

Общие сведения о ВПЧ

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) — возбудители самой распространенной вирусной инфекции половых путей. Большинство ведущих половую жизнь женщин и мужчин рано или поздно приобретают эту инфекцию, а некоторые могут заражаться несколько раз в течение жизни.

Большинство женщин и мужчин заражаются ВПЧ вскоре после начала половой жизни. Инфекция ВПЧ относится к заболеваниям, передающимся половым путем, хотя заражение возможно и при половых контактах без проникновения. Известно, что передача вируса происходит и при простом соприкосновении половых органов.

Среди множества типов ВПЧ многие не представляют опасности для здоровья. ВПЧ-инфекции обычно исчезают за несколько месяцев без какого бы то ни было лечения, и примерно в 90% случаев элиминация инфекции из организма достигается в течение 2 лет. В небольшой доле случаев инфекции ВПЧ определенных типов могут принимать хронический характер и со временем приводить к развитию рака шейки матки.

Рак шейки матки вне всяких сомнений является самым распространенным из заболеваний, связанных с ВПЧ. Почти все случаи рака шейки матки вызваны ВПЧ-инфекцией.

Инфекциями ВПЧ некоторых типов также обусловлена определенная доля случаев рака заднего прохода, вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки, — заболеваний, которые можно предотвратить с помощью тех же методов первичной профилактики, что и рак шейки матки.

Некоторые не онкогенные вирусы папилломы человека, особенно ВПЧ 6-го и 11-го типов, могут приводить к образованию остроконечных кондилом и развитию респираторного папилломатоза (заболевания, при котором опухоли образуются в дыхательных путях, ведущих от носа и полости рта в легкие). Хотя эти патологические состояния очень редко приводят к смерти, распространенность заболевания может быть значительной. Остроконечные кондиломы очень широко распространены, отличаются высокой контагиозностью и отрицательно влияют на половую жизнь.

Каким образом инфекция ВПЧ приводит к развитию рака шейки матки

Несмотря на то, что большинство ВПЧ-инфекций исчезают сами по себе, а предраковые поражения в большинстве случаев самопроизвольно излечиваются, все женщины подвержены риску перехода инфекции в хроническую форму и прогрессирования предраковых поражений в инвазивный рак шейки матки.

У женщин с нормальным иммунитетом рак шейки матки может развиваться в течение 15-20 лет. Однако при нарушениях иммунной системы, например у женщин с нелеченой ВИЧ-инфекцией, этот процесс может занять всего 5–10 лет.

Факторы риска хронической ВПЧ-инфекции и рака шейки матки

• степень онкогенности ВПЧ (способности вируса вызывать рак);
• нарушения иммунитета: люди с ослабленным иммунитетом, в частности, лица, живущие с ВИЧ, подвержены более высокому риску хронической ВПЧ-инфекции и ускоренного развития предраковых поражений и рака;
• наличие сопутствующих инфекций, передающихся половым путем, таких как генитальный герпес, хламидиоз и гонорея;
• количество родов в анамнезе и роды в раннем возрасте;
• курение табака.

Бремя рака шейки матки в мире

Рак шейки матки — четвертый в мире по распространенности вид рака у женщин. Так, в 2018 г. было зарегистрировано около 570 000 новых случаев этого заболевания. Оно является причиной 7,5% всех случаев смерти от онкологических заболеваний среди женщин. Ежегодно от рака шейки матки умирает более 311 000 женщин, причем более 85% этих случаев приходится на развивающиеся страны.

В развитых странах реализуются программы по вакцинации девочек против ВПЧ и ведется регулярный скрининг женщин на ВПЧ-инфекцию. Скрининг позволяет выявлять предраковые поражения на стадиях, на которых они легко поддаются лечению. В этих странах раннее начало лечения позволяет предотвратить развитие рака шейки матки почти в 80% случаев.

В развивающихся странах из-за ограниченного доступа к профилактике рак шейки матки часто остается не выявленным до поздних стадий заболевания и появления клинических симптомов. Кроме того, в этих странах может быть крайне ограничен доступ к лечению поздних стадий рака (например, доступ к онкохирургии, лучевой и химиотерапии), в связи с чем смертность от рака шейки матки там намного выше.

Проведение эффективных лечебно-профилактических мероприятий могло бы позволить снизить высокий показатель смертности от этого заболевания в мире (стандартизированный по возрасту коэффициент смертности в 2018 г.: 6,9 на 100 000).

Комплексный подход к борьбе с раком шейки матки

ВОЗ рекомендует комплексный подход к профилактике и лечению рака шейки матки. В рекомендуемый набор действий входят мероприятия, относящиеся ко всем этапам жизненного цикла. В эту многопрофильную программу должны входить такие компоненты, как просветительская работа в сообществах, мобилизация социальных ресурсов, вакцинация, скрининг, лечение и паллиативная помощь.

Первичная профилактика начинается с вакцинации девочек в возрасте 9–14 лет до начала половой жизни.

В перечень других рекомендуемых профилактических мероприятий для девочек или мальчиков, в зависимости от ситуации, входят:

• информирование о практиках безопасного секса, в том числе о нежелательности раннего начала половой жизни;
• пропаганда использования презервативов и предоставление их тем, кто уже начал половую жизнь;
• предупреждение о вреде употребления табака, к которому многие приобщаются в подростковом возрасте и которое является серьезным фактором риска развития рака шейки матки и других онкологических заболеваний;
• мужское обрезание.

Начиная с 30 лет все женщины, ведущие активную половую жизнь, должны проходить скрининг на атипичные клетки шейки матки и наличие предраковых поражений.

Если для лечения предраковых поражений шейки матки необходимо иссечение участков с атипичными клетками или измененными тканями, рекомендуется применять метод криотерапии, основанный на разрушении патологических тканей путем их замораживания.

При обнаружении признаков рака шейки матки необходимо начинать лечение, вариантами которого могут быть хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия.

Вакцинация против ВПЧ

В настоящее время существуют три вакцины, которые защищают одновременно от ВПЧ 16-го и 18-го типов, вызывающих не менее 70% случаев рака шейки матки. Одна из этих вакцин обеспечивает дополнительную защиту от трех других онкогенных ВПЧ, ответственных еще за 20% случаев этого заболевания. С учетом того, что вакцины только от ВПЧ 16-го и 18-го типов, обеспечивают также определенный уровень перекрестной защиты от других менее распространенных онкогенных типов ВПЧ, ВОЗ считает, что эти три вакцины являются равноценными средствами профилактики рака шейки матки. Две из этих вакцин защищают также от ВПЧ 6-го и 11-го типов, вызывающих аногенитальные остроконечные кондиломы.

Клинические и пострегистрационные исследования показывают, что вакцины против ВПЧ отличаются высокой безопасностью и высокой эффективностью в предотвращении ВПЧ-инфекций.

Вакцины против ВПЧ дают максимальный эффект, если их вводят до контакта организма с этими вирусами. В связи с этим ВОЗ рекомендует вакцинировать девочек в возрасте от 9 до 14 лет, когда большинство из них еще не начали вести половую жизнь.

Вакцины не лечат ВПЧ-инфекцию и связанные с ВПЧ заболевания, в частности, рак.

В некоторых странах начали вакцинировать и мальчиков, так как вакцинация предотвращает развитие рака половых органов не только у женщин, но и у мужчин, а две из существующих вакцин способны также препятствовать развитию остроконечных кондилом у представителей обоих полов. Рекомендуемая ВОЗ вакцинация девочек в возрасте от 9 до 14 лет представляет собой наиболее эффективное с точки зрения затрат медицинское мероприятие по борьбе с раком шейки матки.

Вакцинация против ВПЧ не отменяет необходимости скрининга на рак шейки матки. В странах, где вакцинация против ВПЧ внедрена в медицинскую практику, может сохраняться необходимость в разработке или усилении программ по скринингу.

Выявление и лечение предраковых поражений

Скрининг на рак шейки матки предусматривает проверку на наличие предраковых и раковых образований у женщин, которые зачастую могут чувствовать себя совершенно здоровыми и у не иметь никаких симптомов заболевания. Если при скрининге обнаруживаются предраковые поражения, их лечение не представляет трудностей и позволяет избежать развития рака. Кроме того, скрининг позволяет обнаруживать рак на ранней стадии, когда высока вероятность полного излечения.

Поскольку предраковые поражения развиваются на протяжении многих лет, скрининг рекомендуется регулярно проходить всем женщинам, начиная с возраста 30 лет (периодичность скрининга зависит от используемого для этого метода). Регулярный скрининг у женщин с ВИЧ-инфекцией, ведущих активную половую жизнь, должен начинаться раньше — с момента, когда они узнают о своем ВИЧ-статусе.

При проведении скрининга необходимо обеспечить возможность последующего лечения и предусмотреть необходимые действия в случае получения положительных результатов теста. Без надлежащей организации таких мероприятий проведение скрининга неэтично.

Существуют три различных типа скрининговых тестов, рекомендуемых ВОЗ в настоящее время:

• тесты на ВПЧ, относящиеся к группе высокого риска;
• визуальная проверка с применением уксусной кислоты;
• традиционный ПАП-тест и метод жидкостной цитологии (ЖЦ).

Для лечения предраковых поражений ВОЗ рекомендует применять методы криотерапии и электрохирургической петлевой эксцизии. При обнаружении более глубоких поражений следует направлять пациенток на дополнительные обследования для принятия обоснованных решений о дальнейших действиях.

Лечение инвазивного рака шейки матки

При наличии у женщины симптомов, позволяющих заподозрить рак шейки матки, ее необходимо направить в специализированное лечебное учреждение для проведения дополнительных исследований, постановки диагноза и лечения.

На ранних стадиях рака шейки матки могут появляться следующие симптомы:

• нерегулярные мажущие кровянистые выделения или слабое кровотечение в период между месячными у женщин детородного возраста;
• мажущие выделения или кровотечение у женщин в постменопаузе;
• кровотечение после полового акта;
• более обильные выделения из влагалища, иногда с неприятным запахом.

По мере прогрессирования рака могут появляться более тяжелые симптомы, в том числе:

• постоянная боль в спине, ногах и (или) в области таза;
• потеря веса, утомляемость, снижение аппетита;
• неприятно пахнущие выделения и дискомфорт во влагалище;
• отек одной или обеих нижних конечностей.

При далеко зашедших формах рака могут развиться и другие тяжелые симптомы, в зависимости от того, на какие органы распространился рак.

Диагноз рака шейки матки должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. Стадию заболевания устанавливают на основании размеров опухоли и распространения процесса на область таза и отдаленные органы. Выбор метода лечения зависит от стадии рака, при этом в перечень возможных вариантов входят хирургическая операция, лучевая терапия и химиотерапия. Кроме того, важную роль в ведении пациентов с онкологическими заболеваниями играет паллиативная помощь, позволяющая облегчать боль и страдания, причиняемые болезнью.

Действия ВОЗ

ВОЗ разработала руководство по профилактике рака шейки матки и борьбе с этим заболеванием путем вакцинации, скрининга и лечения инвазивной формы рака. Совместно со странами и партнерами ВОЗ занимается разработкой и осуществлением комплексных программ.

В мае 2018 г. Генеральный директор ВОЗ выступил с призывом к действиям, направленным на ликвидацию рака шейки матки, и предложил странам и партнерам объединить усилия для расширения доступа к мерам профилактики рака шейки матки и увеличения охвата населения. В качестве трех основных мер были названы вакцинация против ВПЧ, скрининг и лечение предраковых поражений, а также ведение пациенток с раком шейки матки.