Интерферон при папилломавирусной инфекции

Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И., МГМСУ

Введение

Вирус папилломы человека (ВПЧ) – чрезвычайно распространенная инфекция, преимущественно передаваемая половым путем. Эпидемиологические аспекты заболевания разноречивы. Частота папиломавирусной инфекции (ПВИ) в странах Европы по разным авторам колеблется от 6 до 47%, в Америке – от 1 до 90%, что определяется, безусловно, методами исследования и спецификой изучаемой популяции. В отечественной литературе имеются данные об изучении выявляемости ПВИ среди различных слоев населения, которые варьируют от 56% среди пациенток с патологией шейки до 95% среди больных инфекциями, предаваемыми половым путем. ВПЧ представляет собой одну из самых распространенных в мире групп вирусов, поражающих кожу и слизистые оболочки организма. Выявлено более 120 типов ВПЧ. Семейство состоит из вирусов "низкого онкогенного риска", связанных с доброкачественными новообразованиями, например бородавками и папилломами, и вирусов 16 и 18 "высокого онкогенного риска", вызывающих онкологические заболевания шейки матки в 80% случаев. Это второе по частоте злокачественное заболевание у женщин в возрасте до 45 лет после рака молочной железы. В Америке, была проведена оценка сокращения продолжительности жизни при раке шейки матки, примерно на 26,1 лет[23]. В ряде исследований выдвигалась гипотеза о том, что ВПЧ играет определенную роль в развитии других онкологических заболеваний, включая злокачественные новообразования в полости рта и заднем проходе. Реализации злокачественных заболеваний способствуют в первую очередь снижение иммунитета. Конечно, не у всех инфицированных ВПЧ развивается рак.

Доминирующим кофактором, способствующим развитию ВПЧ-инфекции, является сексуальная активность, которая сопряжена с инфицированием сексуальных партнеров в 60%. [8,9,12,15,17]. Кроме количества сексуальных партнеров, возможно влияние анальных актов, которые вызывают снижение местного иммунитета, а также ранний возраст полового дебюта до 16 лет.
Кроме поражения аногенитальной сферы у людей практикующих оральный секс возможны поражения в виде папилломатозов гортани, трахеи и бронхов [1,16, 17, 18]. При этом орально-генитальные контакты являются ведущим путем передачи вируса папилломы человека в полости рта [5,22,23]. Аспирация цервикального и вагинального отделяемого в родах, может приводить к развитию у новорожденных и детей младшего возраста, респираторных папилломатозов (с поражением гортани, трахеи и бронхов) [5,9]. Триггерными факторами для рецидивирования папилломавирусной инфекции кроме сексуального поведения могут быть: использование в практике половых отношений нетрадиционного секса, микротравмы, гормональные нарушения, проявляющиеся недостаточностью лютеиновой фазы, гипо- и авитаминозы, наличие герпес вирусной инфекции, кандидоза, бактериального вагиноза в анамнезе, курение, прием антибиотиков [7,8]. Последние факторы, (курение и микст-инфекция), также негативно влияют на результат терапии, сокращая межрецидивный период. Наряду с внешними факторами: курение или ИППП, влияющими на развитие ПВИ, большое значение имеют врожденные особенности организма, в первую очередь - его иммунной системы. Большое значение в противостоянии организма развитию ПВИ и связанных с ней патологических процессов в генитальном тракте придается иммунокомпетентным клеткам и гуморальным факторам, действующим как на системном, так и на локальном уровне. Одним из высокоэффективных неспецифических факторов противовирусной защиты организма является система интерферона.
В настоящее время к этиотропным препаратам против ВПЧ можно отнести отечественный противовирусный препарат растительного происхождения Панавир, который также оказывает иммуномодулирующее и регенерирующее действие и используется в комплексной терапии.
Согласно результатам исследований, Панавир оказывает цитопротективное действие, существенно снижает инфекционную активность вирусов, модулирует синтез интерферона и повышает жизнеспособность инфицированных клеток. После однократной внутривенной инъекции отмечалось повышение уровня интерферонов 2,7-3 раза. Комбинированное использование препарата и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в том числе при выявлении нескольких серотипов, включая высоко онкогенные 16 и 18 тип, со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий[12] .

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности препарата Панавир в суппозиториях, в комплексной терапии пациентов с ПВИ.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 60 больных с рецидивирующей папилломавирусной инфекцией, в возрасте от 20 до 40 лет и давностью заболевания от 10 до 24 месяцев.У всех больных были исключены другие ИППП. ДНК ВПЧ диагностировали при помощи ПЦР с определением типов (с 6 по 70). Вирусную нагрузку определяли методом PCR real time .

Гамма-интерферон исследовали в крови, полученной из кубитальной вены.Осмотр кожи и слизистых гениталий проводили 1раз в 5 дней. Забор материала для лабораторных исследований проводился до и через месяц после окончания лечения.

Оценка объективных признаков ПВИ на коже и слизистых проводилась с учетом интенсивности проявлений вегетаций. До лечения отмечались множественные кондиломы с экзофитным ростом в области влагалища, нижней спайки, малых половых губ у женщин, на теле и на головке полового члена в ладьевидной ямке у мужчин.

Изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата проводилось на основании исчезновения или уменьшения клинических проявлений, динамики показателей гамма-интерферона, наличия ДНК вируса после лечения при типировании методом ПЦР и длительности ремиссии.

Больные были разделены на 2 группы. В группе №1 30 больным назначили Панавир, после 3-й суппозитории использовали лазерную деструкцию. Панавир применялся по схеме: по одному суппозиторию вводился ректально на ночь. Процедура повторялась через день, 5 суппозиторий на курс. В группе №2 состоящей из 30 пациентов, терапия ПВИ проводилась при помощи лазерной деструкции.

Результаты

В результате исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР real time у 60 пациентов ДНК ВПЧ в клинически значимом титре была идентифициро­вана у всех больных. Использовалась качественная методика, которая позволила выделить типы условно высокого (16,18,31,33,45), и низкого (6,11,42,43,44) онкогенного риска. У 51 больного об­наруживались высокоонкогенные типы ВПЧ, у 9 пациентов низкоонкогенные ти­пы, у 42 пациентов имелись сочетания разных типов ВПЧ.

При этом у 3 пациентов обнаружено 5 типов вирусов, у 24 больных 4 типа, у 15 пациентов 2 типа и у 18 исследуемых по 1 типу. Наиболее часто выделялись 16 тип в 49 случаях, 52 тип в 40, 33 тип в 28.

При оценке показателей гамма-интерферона до лечения выявлены нарушения у всех 60 больных с рецидивирующей папилломавирусной инфекцией.

Таблица №1. Показатели гамма-интерферона у пациентов с РПВИ

1. Kozlova V.I., Pukhner A.F. Viral, chlamydial, mycoplasma genital diseases. M. 2006;317 s. Russian (Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные, микоплазменные заболевания гениталий. М. 2006;317 с).

2. Kostava M.N. Vaginal microbiocenosis and cervical epithelium condition. Ginekologiya. 2008;10(6): 42–44. Russian (Костава М.Н. Микробиоценоз влагалища и состояние эпителия шейки матки. Гинекология. 2008;10(6): 42–44).

3. Podzolkova N.M., Sozaeva L.G., Koshel’ E.N., Danilov A.N., Poletaev A.B. Human papillomavirus infection as a factor of reproductive risk (literature review). Problemy reproduktsii. 2008;1:24–29. Russian (Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Кошель Е.Н., Данилов А.Н., Полетаев А.Б. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного риска (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2008;1:24–29).

4. Agodi A., Barchitta M., La Rosa N., Cipresso R., Guarnaccia M., Caruso M., Castiglione M.G., Ettore G., Travali S. Human papillomavirus (HPV) infection: low–risk and high–risk genotypes in women in Calania, Sicily. Int. J.Gynecol. Cancer. 2009;19(6):1094–1098.

5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC Grand Rounds: Chlamydia prevention: challenges and strategies for reducing disease burden and sequelae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(12):370–373.

6. Dolgushina V.F., Abramovskikh O.S. The prevalence of different HPV genotypes in cervical pathology. Akusherstvo i ginekologiya. 2011;4:69–74. Russian (Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С. Распространенность различных генотипов ВПЧ при патологии шейки матки. Акушерство и гинекология. 2011;4:69–74).

7. Realacci M., Perrone G.A., Sale P., Tafani M., Di Vito M., Perrone-Donnorso R., Zotti G., Russo M.A. Detection of oncogenic HPV and identification of 72Arg polymorphic p53 by in situ PCR for clinical routine purposes. Antican. Research. 2006;26(4):3095–3103.

8. Minkina O.V. Genital HPV infection and the possibility of its prevention. Sovremennye problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoi kosmetologii. 2007;1(3):3–10. Russian (Минкина О.В. Генитальная папилломавирусная инфекция и возможность ее профилактики. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2007;1(3):3–10).

9. Faizullina E.V., Frizin D.V., Bunakova L.K. Clinico-organizational aspects of care for patients with anogenital warts as the most important factor in maintaining reproductive health. Prakticheskaya meditsina. 2012;9(65):170–174. Russian (Файзуллина Е.В., Фризин Д.В., Бунакова Л.К. Клинико-организационные аспекты медицинской помощи пациентам с аногенитальными бородавками как важнейший фактор сохранения репродуктивного здоровья населения. Практическая медицина. 2012;9(65):170–174).

10. Prilepskaya V.N., Bairamova G.R., Ankirskaya A.S. Vaginal microecosystem in normal and pathological conditions. Ginekologiya. 2009;3:11–15. Russian (Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р., Анкирская А.С. Вагинальная микоэкосистема влагалища в норме и при патологии. Гинекология. 2009;3:11–15).

11. Letyaeva O.I., Gizinger O.A., Ziganshina T.A., Ziganshin O.R., Semenova I.V. The feasibility of immune correction of inflammatory diseases of the urogenital tract, associated with mycoplasma in women of reproductive age. Vestnik dermatologii i venerologii. 2011;2:86–91. Russian (Летяева О.И., Гизингер O.A., Зиганшина Т.А., Зиганшин О.Р., Семенова И.В. Возможность иммунокоррекции воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами у женщин репродуктивного возраста. Вестник дерматологии и венерологии. 2011;2:86–91).

12. Prilepskaya V.N., Kostava M.N. The feasibility of treating HPV infection. Ginekologiya. 2009;17(1):16–19. Russian (Прилепская В.Н., Костава М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Гинекология. 2009;17(1):16–19).

13. Dolgushina V.F., Telesheva L.F., Akhmatova A.N., Abramovskikh O.S. Kliniko-immunologicheskoe obosnovanie immunotropnoi terapii khronicheskogo tservitsita, assotsiirovannogo s papillomavirusnoi infektsiei. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal. 2009;3(57):58–62. Russian (Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф., Ахматова А.Н., Абрамовских О.С. Клинико-иммунологическое обоснование иммунотропной терапии хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Уральский медицинский журнал. 2009;3(57):58–62).

14. Eliseeva M.Yu., Mynbaev O.A. Auxiliary treatment of HPV-associated lesions of the mucous membranes and skin of urogenital and perianal location (systematic review of literature and meta – analysis of the use of Inosine Pranobex). Consilium Medicum. Ginekologiya. 2009;11(5):22–33. Russian (Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная терапия ВПЧ – ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и МЕТА – анализ применения Инозина Пранобекса). Consilium Medicum. Гинекология. 2009;11(5):22–33).

15. Harandi A.M., Svennerholm B., Holmgren J., Eriksson K. Differential roles of B cells and IFN-gamma-secreting CD4(+) T cells in innate and adaptive immune control of genital herpes simplex virus type 2 infection in mice. Gen. Virol. 2001;82(4):845–853.

16. Parr M.B., Parr E.L. The role of gamma interferon in immune resistance to vaginal infection by herpes simplex virus type 2 in mice. Virology. 1999;258(2):282–294.

17. Bach E.A. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol. 1997;15:563–591.

18. Costa-Pereira A.P., Williams T.M., Strobl B., Watling D., Briscoe J., Kerr I.M. The antiviral response to gamma interferon. J. Virol. 2002;76(18):9060–9068.

19. Letyaeva O.I., Gizinger O.A. Immunomodulatory therapy as a way of correcting immune-microbiologic disorders of the urogenital tract in chlamydial infection, complicated by bacterial vaginosis. Ginekologiya. 2011;13(1):16–21. Russian (Летяева О.И., Гизингер О.А. Иммуномодулирующая терапия как способ коррекции иммуномикробиологических нарушений урогенитального тракта при хламидийной инфекции, осложненной бактериальным вагинозом. Гинекология. 2011;13(1):16–21).

20. Ovcharenko L.S., Vertegel A.A., Andrienko T.G., Samokhin I.V., Kryazhev A.V. The mucosal immune system and associated lymphoid tissue: mechanisms of interaction in health and disease, the ways of correction. Klinicheskaya immunologiya. Allergologiya. Infektologiya. 2008;4(15):25–30. Russian (Овчаренко Л.С., Вертегел А.А., Андриенко Т.Г., Самохин И.В., Кряжев А.В. Иммунная система слизистых оболочек и ассоциированная лимфоидная ткань: механизмы взаимодействия в норме и при патологии, пути коррекции. Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2008;4(15):25–30).

21. Federal RSDC clinical guidelines for management of patients with genital herpes. Moskva. 2015. Russian (Федеральные клинические рекомендации РОДВК по ведению больных генитальным герпесом. Москва. 2015).

22. Rakhmatulina M.R. Interferon-gamma in the treatment of genital herpes. Infektsionnye bolezni. 2007;3:76–79. Russian (Рахматулина М.Р. Интерферон-гамма в терапии генитального герпеса. Инфекционные болезни. 2007;3:76–79).

23. Perceau G., Derancourt C., Clavel C., Durlach A., Pluot M., Lardennois B., Bernard P. Lichen sclerosus is frequently present in penile squamous cell carcinomas but is not always associated with oncogenic human papillomavirus. The British Journal of dermatology. 2003;148(5):934–938.

Обзор препаратов, применяющихся при лечении ВПЧ и герпесе, — механизм действия, преимущества и свойства, о которых стоит предупредить клиента

Первый стол регулярно отпускает местные противовирусные и иммуномодулирующие препараты, показанные для лечения герпетической и/или папилломавирусной инфекции. Обе инфекции принадлежат к числу самых распространенных в мире патологий, передающихся половым путем. Как качественно и деликатно консультировать клиентов с этими болезнями, какие противовирусные препараты советовать при ВПЧ, какие от герпеса и на что обращать внимание — читайте в нашей статье.

ВПГ и ВПЧ: сходства и отличия

Прежде всего, важно понимать, что вирус простого герпеса (ВПГ) и вирус папилломы человека (ВПЧ), провоцирующие герпетическую и папилломавирусную инфекции соответственно, кардинально отличаются друг от друга.

• Выраженной элиминации вирусов из организма
• Повышению эффективности противовирусной терапии
• Сокращению периода высыпаний и ускорению процессов регенерации
• Увеличению продолжительности ремиссии

У взрослых и подростков старше 12 лет в комплексной терапии:

Суппозитории — 5 дней по 1 суппозиторию, затем по одному через день. Курс — 2 упаковки суппозиториев.

Таблетки подъязычные — 10 дней по 1 таблетке 4 раза в день. Затем продолжить прием через сутки в течение 10 дней по 4 таблетки в день.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Несмотря на то, что специфического лечения ВПГ не существует, ряд препаратов может облегчить состояние при обострениях. Согласно отечественным и западным рекомендациям, с этой целью применяют пероральные противовирусные средства от герпеса на основе ацикловира и валацикловира. Однако в России также рекомендована местная терапия, не включенная в западные стандарты. За границей такие методы в рекомендациях отсутствуют ввиду их меньшей активности по сравнению с таблетками [3].

Несколько по‑другому обстоит ситуация с папилломавирусной инфекцией (ВПЧ). Она считается самым распространенным в мире заболеванием, передаваемым половым путем [4]. В какой‑то момент жизни ВПЧ заражается большинство взрослых людей, однако в 90 % случаев в течение двух лет после заражения происходит естественная элиминация вируса. В противном случае инфицированный становится пожизненным носителем.

К сожалению, лекарства от вируса папилломы человека не существует, так же как и в случае с вирусом простого герпеса. Однако первый, в отличие от второго, может быть смертельно опасен: ВПЧ 16‑го и 18‑го типов ассоциированы со злокачественными новообразованиями — в частности, с раком шейки матки и некоторыми другими опухолями. Единственное эффективное на сегодня лечение ВПЧ заключается в эрадикации кондилом, которые являются проявлениями клинической и субклинической форм инфекции. С этой целью при лечении вируса папилломы человека применяют ряд местных антивирусных препаратов, доказавших активность в исследованиях. В то же время в отечественной практике врачи назначают и ЛС, имеющие сомнительную доказательную базу. Рассмотрим их преимущества и недостатки более детально.

Локальные иммуномодуляторы

Интерферон альфа-2b имеет противовирусные, иммуномодулирующие и антипролиферативные свойства. Он подавляет репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов, усиливает активность макрофагов, увеличивает цитотоксичность лимфоцитов к клеткам-мишеням. Применение содержащих интерферон альфа-2b средств сопровождается повышением уровня иммуноглобулинов типа А, нормализацией IgE [5]. Однако эти терапевтические эффекты в полной мере проявляются при системном введении препарата, когда достигается его высокая концентрация в крови. При этом следует заметить, что могут развиваться достаточно мощные побочные эффекты, в том числе лихорадка, потеря аппетита, головные, мышечные, суставные боли и множество других неблагоприятных реакций.

Из-за специфического профиля безопасности инъекционные препараты интерферона назначаются только в очень серьезных случаях, когда риск побочных эффектов оправдан — например, при лечении гепатитов, ряда онкологических заболеваний и пр. ВПГ и ВПЧ-инфекции к таким ситуациям не относятся и не являются показаниями для системного назначения интерферона. В то же время в РФ зарегистрирован весьма внушительный перечень местных форм интерферона альфа-2b, в том числе и мазей/кремов для обработки слизистых оболочек при генитальном герпесе.

Теоретически локальные препараты интерферона должны обладать всеми преимуществами инъекционных и не иметь их побочных эффектов, поскольку местные формы или очень незначительно всасываются в системный кровоток, или вовсе не проникают в кровь. Однако, на сегодня нет достаточно надежных доказательств эффективности интерферонов при местном применении. Тем не менее, в отечественной практике их довольно часто назначают в составе комплексного лечения рецидивов генитальной герпетической инфекции.

Наряду с местными формами, содержащими только интерферон альфа-2b, в РФ зарегистрировано и несколько комбинированных препаратов:

• Интерферон альфа-2b+ацикловир+лидокаин, мазь. Показания — ВПГ.
• Интерферон альфа-2b+таурин+бензокаин, суппозитории вагинальные и ректальные, рецептурные. Показания — ВПГ, ВПЧ. Таурин, по данным инструкции, выполняет в комбинации роль репаранта, антиоксидантного и противовоспалительного компонента.

+ Высокий профиль безопасности.

! Целесообразность применения местных форм ацикловира при генитальном герпесе подвергается серьезным сомнениям ввиду недостаточной активности, что подтверждено в западных рекомендациях [3].Препараты интерферона альфа-2b, как моно-, так и комбинированные, отпускаются как по рецепту, так и без — в зависимости от указания на правила отпуска в инструкции конкретного препарата. Важно обратить внимание посетителя на то, что препараты от ВПЧ первой линии лечения — пероральные формы ацикловира и валацикловира — должен выписать врач, поэтому нужно посоветовать незамедлительно обратиться за консультацией к доктору.

Синтетические противовирусные местные препараты

Эту группу ЛС можно условно разделить на средства, применяемые при генитальной герпетической инфекции, и антивирусные препараты, назначаемые для лечения папиллом и кондилом, связанных с папилломавирусной инфекцией.

Несколько ЛС, зарегистрированных в РФ, применяются для лечения и профилактики рецидивов генитального герпеса.

Противовирусный препарат от герпеса, производное адамантана (подобно известным противовирусным римантадину и амантадину). Ингибирует прикрепление вируса к поверхности клеточной мембраны, препятствуя проникновению возбудителя внутрь клетки. Предотвращает слияние клеток и затрудняет распространение вируса за счет изменения синтеза гликопротеинов [5]. Выпускается в форме геля для наружного применения, который можно наносить на слизистые оболочки при обострении ВПГ-инфекции [5].

Отпуск: без рецепта.

! Есть данные о развитии контактной аллергической реакции при использовании препарата [7].

Иммуномодулятор, способный регулировать активность клеток врожденного и приобретенного иммунитета, в том числе макрофаги, нейтрофилы и натуральные киллеры. При этом этот противовирусный препарат против герпеса повышает устойчивость организма к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, сокращая их частоту, выраженность и длительность (5). Кроме того, препарат нормализует образование антител и регулирует выработку интерферонов, а также блокирует избыточный синтез провоспалительных цитокинов и снижает уровень оксидантного стресса (5).

Отпуск: Без рецепта

+ Высокий профиль безопасности (5).

Российский препарат, предположительно, проявляющий иммуностимулирующий эффект. По данным инструкции [5], напрямую влияет на фагоциты и естественные киллеры, стимулирует образование антител и синтез интерферона, проявляет антиоксидантные и детоксикационные свойства. В отечественной практике применяется при широком спектре заболеваний — от гриппа до злокачественных новообразований.

Вагинальные суппозитории азоксимера бромида применяются для профилактики рецидивов генитального герпеса.

Отпуск: без рецепта.

+ Высокий профиль безопасности. По данным производителя [5], побочные эффекты не зарегистрированы.

! Суппозитории азоксимера бромида не показаны для лечения активной формы герпеса!

Местные препараты при папилломавирусной инфекции

Некоторые топические противовирусные ЛС, активные в отношении папилломавирусов, в отличие от ряда препаратов, помогающих от вируса герпеса, имеют прочную доказательную базу и применяются во всем мире для лечения проявлений ВПЧ — в частности, кондилом.

Модификатор иммунного ответа, не оказывающий противовирусного действия. Активность проявляет за счет способности индуцировать выработку интерферона-альфа и других цитокинов. Показан для лечения остроконечных кондилом в урогенитальной зоне [5].

Отпуск: по рецепту.

+ Прочная доказательная база. Препарат определенно снижает вирусную нагрузку. Доказано, что применение крема имихимода 5 %-ного 3 раза в неделю на ночь на протяжении 16 недель эффективно и безопасно для лечения кондилом. Частота рецидивов оценивается как низкая [8]. Имихимод рекомендован для лечения генитальных кондилом авторитетным американским регулятором FDA [8].

! При нанесении имихимода более чем в 10 % случаев наблюдаются зуд и боль [5], о чем следует предупредить покупателя.

Местные противовирусные средства растительного происхождения

Активный компонент препарата — активированную глицирризиновую кислоту — получают из корня солодки. Оказывает комплексное иммуностимулирующее, противовирусное, противовоспалительное, противозудное действие. Глицирризиновая кислота прерывает репликацию ряда ДНК и РНК вирусов, в том числе вируса простого герпеса, папилломы человека, цитомегаловируса [5].

Показана в качестве препарата для лечения папилломавирусной инфекции и вируса простого герпеса, в том числе и при инфицировании вирусами онкогенного типа. Выпускается в форме спрея, который распыляют на слизистые оболочки и пораженные участки кожи.

Отпуск: без рецепта.

+ Имеет широкий спектр показаний, среди которых профилактика и лечение кандидозного вульвовагинита, дискомфорт в области половых органов. Может применяться при беременности и кормлении грудью; хорошо переносится.

Активный компонент подофиллина, производного растительных экстрактов, выделяемых из корневищ с корнями подофилла щитовидного — растения семейства барбарисовых. Обладает выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами, оказывает цитотоксическое действие. При наружном применении прижигает и мумифицирует кондиломы. Применяется в качестве препарата для местного лечения от вируса папилломы человека. Выпускается в форме раствора для обработки остроконечных кондилом [8].

Отпуск: по рецепту.

+ Доказанный эффект. По данным исследований, 0,5 %-ный раствор подофиллотоксина уменьшает число аногенитальных бородавок с 6,3 до 1,1, разрушая около 70 % образований [8].

! Необходимо соблюдать осторожность при применении — попадание на здоровую кожу может приводить к изъязвлению. Местные реакции при применении, аллергические реакции. Первостольник, отпуская этот противовирусный препарат от папиллом и кондилом, должен обратить внимание клиента на эту особенность и напомнить, что ЛС следует хранить в недоступном для детей месте.

Российский препарат. Активный компонент выделяют из растения копеечника альпийского или копеечника желтеющего.

Согласно инструкции, обладает противовирусной активностью в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2, а также цитомегаловируса и некоторых других ДНК-содержащих вирусов. Кроме того, предположительно, препарат активирует клеточный и гуморальный иммунитет, ингибирует рост ряда бактерий и патогенных простейших, в том числе трихомонад, а также оказывает умеренное противовоспалительное действие. Применяют в форме мази в составе комбинированного лечения острых и рецидивирующих форм герпеса, в том числе генитального [5].

Отпуск: без рецепта.

+ Благоприятный профиль безопасности, возможность применять в составе комплексного лечения.

Рецептурный российский препарат, активный компонент получают из побегов паслена клубненосного. По данным инструкции, проявляет противовирусный эффект в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2, способствует индукции интерферонов и повышает иммунный ответ [5]. Следует заметить, что фармакокинетические свойства препарата не изучались. Вагинальные суппозитории применяются в комплексной терапии генитального герпеса.

Отпуск: без рецепта.

+ Высокий профиль безопасности. Побочные эффекты проявляются редко.

Противовирусный препарат от герпеса растительного происхождения, созданный из сухого экстракта травы десмодиума канадского. По данным инструкции, проявляет противовирусную активность в отношении вирусов герпеса, стимулирует выработку интерферона [5]. Мазь показана для применения при острых и рецидивирующих формах герпеса, в том числе урогенитального.

Отпуск: без рецепта.

+ Высокий профиль безопасности — побочные эффекты не выявлены.

Российская разработка на основе экстракта листьев облепихи. По данным инструкции, активен в отношении вирусов простого герпеса, цитомегаловирусов и некоторых других [5]. Мазь, содержащая экстракт гипорамин, показана для лечения и профилактики эпизодов герпеса, в том числе и генитального.

Отпуск: без рецепта.

+ Высокий профиль безопасности; возможность использовать во время беременности и лактации (после консультации с врачом).

По данным инструкции, проявляет противовирусную активность в отношении ВПГ, оказывает противовоспалительное действие [5]. Крем, содержащий экстракт листьев мелиссы, применяют при поражениях слизистых и кожи, в том числе и в урогенитальной зоне.

Отпуск: без рецепта.

+ Высокий профиль безопасности.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть: широкий ассортимент позволяет первостольникам предлагать разные ЛС при запросах на местные средства для лечения проявлений ВПГ или лекарства от ВПЧ. Но при этом не следует забывать о необходимости рекомендовать посетителю обратиться к врачу, ведь именно доктор должен назначить препараты первой линии и подобрать при необходимости комплексную схему лечения.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неоплазия, папиллома, вирус, кератиноциты, Генферон

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее часто встречающихся форм онкологической патологии женской репродуктивной системы (1, 11). Он составляет 12% всех злокачественных новообразований у женщин, занимая второе место по распространенности после рака молочной железы (36). В 2000 г. во всем мире диагноз РШМ был поставлен 468 тыс. женщин, 233 тыс. женщин умерли от этой болезни (13, 14).

Многочисленные эпидемиологические и молекулярно-биологиче­ские исследования подтверждают связь между злокачественным перерождением клеток и наличием в них генетического материала ВПЧ (3, 40). 99,7% случаев РШМ вызвано различными типами ВПЧ как при плоскоэпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах (25, 37). В настоящее время роль вирусов папилломы человека в канцерогенезе рака шейки матки считается доказанной, а сам РШМ относится к заболеваниям, передаваемым половым путем, что отражено в пресс-релизе ВОЗ в 1996 г. (39).

Методы генодиагностики позволили установить, что ВПЧ 16 типа и родственные ему типы – 31, 33, 35, 52 и 58 – обнаружены в 67-69%, а ВПЧ 18-39, 45, 59, 68 – в 27% опухолей. В остальных 6% случаев выявлены ВПЧ умеренного риска – 53, 55, 56, 62, 66 (25, 37).

Ситуацию усугубляет широкое распространение ВПЧ-инфекции. Так, имеются данные, что почти 8% здорового населения выделяют с мочой вирус папилломы человека 16 типа, а среди пациенток гинекологических клиник этот показатель достигает 49% (2). Только в США ежегодно выявляется от 1 млн до 5,5 млн новых случаев ВПЧ-инфекции (26).

Классификация, предложенная Национальным институтом по изучению рака США (Bethesda system, 1988 г., пересмотрена в 1991 г.), подразделяет ВПЧ-ассоциированные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL – squamous intraepithelial lesions) на две категории: низкой и высокой степени (LSIL и HSIL – low & high grade соответственно). Клеточные элементы, которые трудно поддаются классификации, обозначаются как атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения (ASCUS – atypical squamous cells of undetermined significance). Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести объединяют цитологические изменения, указывающие на слабую дисплазию (CIN I) и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения (койлоцитотическая атипия). SIL высокой степени тяжести включают умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию и карциному in situ (CIN III) (32).

Причиной недостаточной эффективности деструктивных методов лечения ВПЧ-инфекции шейки матки, наиболее широко использующихся в клинической практике, является удаление только поверхностного слоя эпителия без санации клеток базального слоя, которые являются постоянным источником новых инфицированных эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом (9).

В этой связи приобретают особую актуальность терапевтические методы, направленные на коррекцию показателей местного и системного иммунитета, которые повышают вероятность элиминации вируса эффекторными механизмами иммунной системы организма-хозяина.

Известно, что ВПЧ оказывает выраженное модифицирующее влияние на различные показатели иммунного гомеостаза, резко снижающее вероятность его элиминации и способствующее длительной персистенции.

В частности, ВПЧ не обладает цитопатическими свойствами и не разрушает кератиноциты, в которых происходит его размножение, ограничивая тем самым выход вирусных антигенов и их презентацию антигенпрезентирующими клетками (АПК). Отсутствие фазы виремии и очень медленный синтез капсидных белков за счет особенностей генетического кода еще более тормозят развитие противовирусного иммунитета (15). Продуцируемые ВПЧ белки Е6 и Е7 вызывают ингибирование биологических эффектов интерферона за счет блокирования ряда индуцируемых интерфероном генов и инактивации фактора регуляции интерферона IRF, который является фактором транскрипции генов, активируемых при действии на клетки интерферонов-a и -g. Интерфероны-a и -g, в свою очередь, подавляют продукцию данных белков ВПЧ, и итог этого противостояния определяется состоянием иммунной системы индивидуума (10, 34, 35). Помимо этого, белок Е6 связывается с интерлейкином-18, являющимся основным индуктором интерферона-g, что приводит к блокаде реакций клеточного цитотоксического иммунитета (28). Изу­чение уровня эндогенных ИФН-a и -g показало, что у больных с ПВИ отмечается угнетение их выработки до 40% и 50% соответственно (5). При этом ВПЧ-инфекция сопровождается снижением количества нормальных киллеров (NK) и HLA-DR-экспрессирующих клеток, с наибольшим угнетением у больных, инфицированных ВПЧ 16 типа (4).

Среди средств, применяемых для коррекции показателей иммунитета (в т.ч. супрессированных под влиянием ВПЧ), в отечественной и зарубежной практике наиболее широкое применение получили препараты интерферона-a.

Интерферон-a оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект опосредован активацией таких внутриклеточных ферментов, как протеинкиназа R, 2’-5’-олигоаденилатсинтаза и белки Mx, которые оказывают прямое ингибирующее действие на репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Интерферон-a активирует CD8 + Т-киллеры, NK-клетки, усиливает дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими антител, активирует моноцитарно-макрофагальную систему и фагоцитоз, а также повышает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы (6, 7, 8, 17, 21).

Наиболее предпочтительной ле­карственной формой интерфе­ро­на-a для лечения заболеваний репродуктивной системы и, в частности, поражений шейки матки представляется форма суппозиториев. Особенности фармакокинетики интерферонов при их назначении в форме суппозиториев позволяют обеспечить максимальную концентрацию ИФН-a в органах и тканях малого таза, а также более длительное действие по сравнению с инъекционными формами. Активизация под воздействием интерферона при местном его применении лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А. Это приводит к усилению защитных факторов эпителия слизистой оболочки и повышает терапевтическую эффективность интерферона при лечении урогенитальной патологии (12, 17).

Наиболее современным среди препаратов данной группы является отечественный препарат Генферон в форме суппозиториев, который с 2005 г. успешно используется в лечении урогенитальных заболеваний различной этиологии. Помимо интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2b, данный препарат имеет в своем составе эпителизирующий и обезболивающий активные компоненты – таурин и анестезин (бензокаин), а также вспомогательные вещества, обеспечивающие потенцирование и пролонгирование терапевтичес­кого действия (16, 19).

Принимая во внимание широкий спектр терапевтических эффектов данного препарата (иммуномодулирующее, противовирусное, противоопухолевое, репаративное, противовоспалительное, мембранопротекторное, антиоксидантное и нормализующее метаболические процессы действие), он представляется перспективным для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с высокоонкогенными типами ВПЧ.

Материалы и методы

Дизайн исследования: сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование.

В НЦАГиП Росмедтехнологий (Москва), НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (Санкт-Петербург) и УрНИИДВиИ МЗ и СР РФ (Екатеринбург) проводилось скрининговое обследование амбулаторных пациенток, включающее Пап-тест. В случае выявления приз­наков интраэпителиального поражения шейки матки низкой степени (LSIL или ASCUS) (выявление койлоцитоза или цервикальной интра­эпителиальной неоплазии (CIN-I)), женщину знакомили с сущностью и условиями проведения исследования. После подписания пациенткой формы информированного согласия проводилось взятие материала для выявления ВПЧ методом Digene в референс-лаборатории.

В случае выявления ВПЧ высокого онкогенного риска по данным Digene-теста, пациентка включалась в исследование. Если на момент включения в исследование со дня забора материала для проведения Пап-теста прошло более месяца, проводился повторный Пап-тест. У всех пациенток, включенных в исследование, проводились кольпоскопия, бактериоскопический анализ вагинального мазка, а также ПЦР-диагностика вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ I и II), цитомегаловируса (ЦМВ) и Chlamydia trachomatis в соскобе эпителия цервикального канала.

Условием включения пациентки в исследование было ее соответствие критериям включения и несоответствие критериям исключения. Критериями включения были следующие: возраст 18-50 лет, интраэпителиальное поражение шейки матки низкой степени (LSIL или ASCUS), наличие ВПЧ высокоонкогенного риска, по данным Digene-теста, а также способность выполнять требования Протокола исследования и предоставление информированного согласия. К критериям исключения относились беременность и лактация, соматические заболевания в стадии декомпенсации, гиперчувствительность к любым компонентам исследуемого препарата, применение противовирусных или иммуномодулирующих препаратов в течение 3 предшествующих месяцев, HSIL или рак шейки матки, подтвержденная ВИЧ-инфекция, а также наличие психоневрологических заболеваний.

Методы лабораторной и инструментальной диагностики включали Digene-тест, Пап-тест, ПЦР-диагностику, бактериоскопию и кольпоскопию. Digene-тест – единственный метод, одобренный FDA для цервикального скрининга и зарегистрированный Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ. Для проведения ПЦР-диагностики были использованы тест-системы, зарегистрированные в МЗ и СР РФ и/или получившие сертификаты производства ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Цитологическое исследование цервикального мазка на наличие признаков атипии с окрашиванием по Папаниколау (Пап-тест) является международным стандартом цитологической диагностики полученного из шейки матки материала. Забор мазка осуществлялся при помощи специальных щеток – эндобрашей и шпателей Эйра, полученный материал окрашивался по Папаниколау, после чего результаты оценивались в соответствии с цитологической классификацией Bethesda. Кольпоскопия проводилась при помощи кольпоскопа фирмы Leisegang, Германия, с использованием традиционных сосудистых тестов и увеличением ´7,5, ´15, ´30.

Согласно Протоколу исследования, введение суппозиториев Генферон в дозировке 500 000 МЕ или внешне неотличимых от них суппозиториев плацебо, не содержащих ИФН-a и таурин, осуществлялось интравагинально 2 р/сут в течение 10 дней с последующим назначением 1 р/сут через день в течение 3 месяцев.

На протяжении всего исследования женщины использовали барьерные методы контрацепции и вели дневник, в котором отмечались побочные эффекты терапии, их выраженность и продолжительность.

Через 3 месяца (визит 2) после первого введения суппозиториев проводились Пап-тест, кольпоскопия, Digene-тест на ВПЧ высокого онкогенного риска, бактериоскопический анализ содержимого влагалища, осуществлялась ПЦР-диагностика на другие инфекции в соскобе эпителия цервикального канала.

Через 6 месяцев (3 визит) женщинам, включенным в исследование, проводились Пап-тест, Digene-тест и кольпоскопия, проверялись дневники, где были записаны все препараты, которые пациентки принимали на протяжении исследования с момента подписания информированного согласия до заключительного визита. Оценивались локальные и системные эффекты, которые могли бы быть связаны с использованием препарата. Переносимость и безопасность препарата оценивались по частоте и выраженности нежелательных явлений.

Возможность досрочного выбывания из исследования была предусмотрена на любом этапе клинических испытаний – как по инициативе пациентки, так и по инициативе исследователя. Причины выбывания указывались в истории болезни и индивидуальной регистрационной карте (ИРК). В случае проведения хирургического лечения плоскоклеточного интра­эпителиального поражения шейки, а также применения противовирусных препаратов в процессе исследования, пациентка исключалась из исследования.

ИРК пациенток заполнялись на основании опроса и осмотра, данных клинического обследования и лабораторных исследований.

По завершении исследования формировались два массива данных, которые подвергались анализу.

Критериями эффективности применения препарата являлись регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки по данным Пап-теста и кольпоскопии, а также достижение отрицательного результата Digene-теста на ВПЧ высокого онкогенного риска.

В зависимости от поставленных конкретных задач, типа и вида распределения данных использовались соответствующие статистические критерии. Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики, использовались описательная статистика и непараметрический анализ данных (критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса). Для статистического анализа частотных показателей использовался метод углового преобразования Фишера (вычисление ФИ* критерия). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при p 0,05). Таким образом, статистически значимых различий между группами по данному критерию выявлено не было.

Результаты цитологического исследования. Пап-тест при скрининге выявил патологические изменения у всех участвовавших в исследовании пациенток. Основным цитологическим признаком цервикальной интраэпителиальной неоплазии считается наличие клеток с койлоцитозом, которые были обнаружены в мазках у подавляющего большинства пациенток, кроме того, часто наблюдались дискератоцитоз, дискариоз, многоядерные клетки. В зависимости от локализации материала мазка и наличия эктопии с зоной трансформации, в мазки также попадали неизмененные клетки многослойного плос­кого эпителия, метапластические клетки, базальные/парабазальные клетки и клетки цилиндрического эпителия. Исходно картина, соответствующая LSIL, была установлена у 30 (79%) пациенток опытной и у 26 (76,5%) пациенток контрольной группы, ASCUS – у 8 (21%) и 7 (20,5%) женщин, соответственно.

У 31 из 38 пациенток (81,5%), получавших Генферон, трехкратное проведение Пап-теста выявило полный или частичный регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки. У 22 пациенток результат ПАП-теста был нормальным к 180-му дню, а у 14 – уже к 90-му дню. На 180-й день полный или частичный регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки наблюдался у 13 из 34 пациенток (38%), получавших плацебо, у двух пациенток была отмечена некоторая прогрессия. Таким образом, были установлены статистически высокодостоверные (p