Иммунотерапия при папилломавирусной инфекции

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Проблема лечения генитальных вирусных инфекций является наиболее острой в настоящее время. С учетом биологии вирусов эти инфекции наиболее трудно поддаются эпидемиологическому контролю и лечению. Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространена папилломавирусная инфекция (ПВИ). Частота встречаемости одного из проявлений ПВИ – аногенитальных бородавок (остроконечных кондилом) составляет 19,1% [1], а инфицированность урогенитального тракта вирусом папилломы человека (ВПЧ) среди лиц молодого и среднего возраста в некоторых популяциях достигает 34,4–44,9% [2, 3]. По распространенности ВПЧ в 3 раза превосходит генитальный герпес и не уступает гонорее [4]. В России уровень заболеваемости аногенитальными бородавками в 2011 г. составил 29,4 на 100 тыс. населения [5]. Считается, что к 50-ти годам 80% женщин инфицированы ВПЧ [6]. В результате проведенных эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований установлено, что инфицирование женщин ВПЧ является важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки – различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру [7].

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение должно быть направлено либо на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса, либо на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание этих подходов [8].

В Европейском руководстве по лечению дерматологических заболеваний (под ред. А. Кацамбаса) представлена следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок [9]:
I. Местные препараты.
1. Кератолитики и прижигающие средства: салициловая и молочная кислоты, уксусная кислота и трихлоруксусная кислота.
2. Цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин.
3. Ингибиторы ДНК: фторурацил, блеомицин, цидофовир.
4. Местные ретиноиды.
II. Деструктивные методы.
1. Электрохирургические методы.
2. Криотерапия.
3. Лазеротерапия.
4. Хирургическое иссечение.
5. Лазерный фототермолиз.
III. Препараты – модификаторы клеток.
1. Системные ретиноиды.
IV. Противовирусные препараты и модуляторы иммунного ответа.
1. Интерфероны (ИФ).
2. Имихимод.
3. Инозин пранобекс (Изопринозин).
Частота рецидивов достаточно высока при любом способе лечения [10]. Уровень рецидивирования составляет в среднем 25–30% в течение 3 мес. после лечения [11, 12]. Рецидивы аногенитальных бородавок чаще всего связаны с реактивацией инфекции, а не с реинфекцией от полового партнера.

Лечение больных с рецидивирующими остроконечными кондиломами представляет для врача наиболее сложную задачу, т. к. в этих случаях неоднократное применение деструктивных методов (иногда даже нескольких) не дает хорошего терапевтического результата. Создается тупиковая ситуация: понятно, что лечить больного необходимо, но подобрать адекватную терапию непросто.
Цель настоящей статьи – дать представление о современных методах фармакотерапии рецидивирующих клинических проявлений ПВИ.
Патогенез вирусных инфекций – иммунозависимый; их клиническая манифестация обычно связана с дефектами различных звеньев иммунитета. Важнейшей причиной клинической манифестации ПВИ и ее рецидивирующего течения являются нарушения в иммунной системе [13, 60]. Известно, что ВПЧ имеет специальные механизмы, подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [14].
О влиянии состояния иммунной системы на рецидивирование клинических проявлений ПВИ говорит тот факт, что у ВИЧ-инфицированных пациентов рецидивы возникают гораздо чаще, с большей площадью поражений, чем у иммуннокомпетентных больных [15, 16].

Комбинированное лечение таких больных намного результативнее, чем только деструкция очагов. При лечении рецидивирующей ПВИ эффективность монотерапии деструктивными методами невысока. Даже после многократных курсов лечения рецидивирование прекращается лишь у 40% больных [18]. Тщательные исследования показали, что столь невысокий показатель связан с тем, что не происходит устранения генома ВПЧ из поражений, устойчивых к лечению (по данным диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), молекулярно-биологическое излечение наступает у 26% больных), а также из соседних участков кожи [18, 19].
Наибольший интерес вызывает применение в терапии рецидивирующей ПВИ препаратов III и IV групп по вышеуказанной классификации Кацамбаса – модификаторов клеток и модуляторов иммунного ответа.
К препаратам, воздействующим на инфицированные эпителиальные клетки, можно отнести индолкарбинол. Он блокирует эстрадиол-зависимую индукцию онкобелка Е7 и препятствует гормон-зависимой пролиферации инфицированных клеток; нормализует метаболизм эстрадиола в клетках; индуцирует апоптотические процессы ВПЧ-инфицированных клеток, вызывая избирательную гибель клеток с опухолевыми свойствами. Индолкарбинол назначают внутрь по 200 мг 2 р./сут, длительность лечения – 3–6 мес. Исследования показывают высокую эффективность комбинированной терапии рецидивирующих аногенитальных бородавок – рецидивы ПВИ в группе традиционной терапии регистрировались в 46% случаев, в группе комбинированной терапии с применением индолкарбинола – в 12% [20].

Повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов позволяют модуляторы иммунного ответа. Так как ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках, а использование деструктивных и цитотоксических методов не дает абсолютной гарантии против развития рецидивов, для их предотвращения более предпочтительно применение ИФ или его индукторов, а также других активаторов противовирусного иммунитета в качестве адъювантной терапии в комбинации с различными деструктивными методами [14, 21]. Комбинированная иммунотерапия может применяться при лечении упорных, плохо поддающихся лечению бородавок и кондилом [22]. Такое лечение может позволить с наибольшей эффективностью преодолеть основную проблему ПВИ – рецидивы клинических проявлений.
1. Интерфероны
С учетом вирусного характера заболевания основными иммунными препаратами, которые использовали для терапии остроконечных кондилом, всегда были ИФ. Их можно применять местно, внутриочагово и системно (подкожно, в/м или в/в). Установлено, что при применении ИФ в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений [23].
По данным различных авторов, внутриочаговое применение α- и β-ИФ приводит к исчезновению 35–62,5% бородавок, причем как уже леченных, так и не леченных ранее [24–29].
На российском рынке представлен широкий выбор ИФ различных производителей, как отечественных, так и зарубежных. Предпочтительнее использовать рекомбинантные, а не человеческие ИФ: рекомбинантный ИФ α-2b, рекомбинантный ИФ α-2а, очищенный ИФ α-n1.
Сочетание ИФ с лазеротерапией более эффективно, чем только лазеротерапия: полное исчезновение бородавок наблюдалось у 52–81,5% и 19–61% пациентов соответственно [30–34].
2. Иммунотропные препараты
Воздействовать на противовирусный иммунитет можно назначением индукторов эндогенного ИФ и других активаторов иммунитета, которые могут применяться местно или системно. На российском фармацевтическом рынке представлено много иммуноактивных препаратов, которые согласно инструкции производителя или рекомендациям исследователей используются в комбинированном лечении рецидивирующих клинических проявлений ПВИ в сочетании с различными деструктивными методами или в виде монотерапии. Обязательными условиями при системном применении иммуномодуляторов являются контроль иммунограммы до, во время и после лечения, а также консультация иммунолога.

С точки зрения преодоления и профилактики рецидивов представляет интерес местное применение низкомолекулярного производного имиквидазохинолинамина – имихимода, который является индуктором цитокинов – α-ИФ, интерлейкинов (ИЛ) -1, -6 и -8, фактора некроза опухоли-α [35, 36]. Препарат выпускается в пакетиках для одноразового применения и наносится на места поражений 3 р./нед. (через 1 день) до полного исчезновения высыпаний (но не более 16 нед.). Эффективность монотерапии имихимодом достигает 70% [35–42], а уровень рецидивов – в 2–5 раз ниже, чем при использовании только деструкций. Комбинированное лечение, при котором сочетают деструктивные методы с обработкой поражений имихимодом, дает результат намного лучше, чем просто деструкция очагов [15–17]. Российский опыт использования крема имихимод свидетельствует о его высокой эффективности в терапии аногенитальных бородавок – полное исчезновение поражений у 89% пациентов (в группе плацебо – у 9%) [43].
Перспективным является применение активатора противовирусного иммунитета – кислого пептидогликана с молекулярной массой 1000–40000 кДа. Препарат выделен из растений с помощью биохимических методов, включающих ультрафильтрацию и хроматографию. Выпускается в виде лиофилизированного порошка по 200 Ед. во флаконах для инъекций.
Мы имеем собственные данные об использовании препарата при рецидивирующем течении ПВИ в комбинации с любым из деструктивных методов. Больным удаляли остроконечные кондиломы и одновременно назначали в/м инъекции кислого пептидогликана по 200 Ед. 1 р./сут на 1, 2, 3, 8, 9 и 10-й дни лечения [44]. У 68% больных сразу по окончании лечения наблюдали отсутствие рецидивирования кондилом, а после проведения дополнительных сеансов деструкции эффективность комбинированной терапии достигала 98% (при контрольном наблюдении не менее 3 мес.).

Изопринозин (инозин пранобекс)
Изопринозин (инозин пранобекс) – иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцирование Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез ИЛ-1 и ИЛ-2, регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного γ-ИФ и уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме. Он усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов. Изопринозин также напрямую угнетает синтез вирусов путем встраивания инозина и оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки, нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК и, таким образом, обладает непосредственно противовирусным действием [45–50].

Одним из показаний к применению препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
В Европейском руководстве по лечению дерматологических болезней Изопринозин входит в список рекомендованных препаратов для терапии остроконечных кондилом и бородавок. Он также присутствует в Российском протоколе ведения больных с инфекциями, передаваемыми половым путем [51].

В инструкции по применению указано, что при рецидивирующей ПВИ Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 р./сут) как дополнение к местной терапии или деструктивным методам в течение 14–28 дней, далее с 3-кратным повторением указанного курса с интервалом в 1 мес. В литературе описаны и другие схемы его применения.
Известно о зарубежном опыте применения инозин пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [52]. Препарат применяли по 1 г 3 р./сут в течение 28 дней. Количество рецидивов снижалось с 41% после криодеструкции до 6% при использовании комбинации Изопринозина и подофиллотоксина.
Близкие результаты влияния Изопринозина на частоту рецидивов получены в работе Г.Э. Баграмовой и соавт. [53]: 43,4% – при деструкции, 17,4% – при сочетании деструкций с Изопринозином.
Похожие результаты показаны в работах В.Н. Прилепской и соавт. [54]. Добавление к стандартному лечению Изопринозина в дозе 1 г 3 р./сут в течение 5 дней до проведения деструкции повышало эффективность терапии с 65,6 до 87,5% и в 3 раза снижало частоту рецидивов – с 28,1% при деструкции до 9,4% в случае комбинации с Изопринозином. Важно, что контроль за возникновением рецидивов осуществлялся в течение длительного времени – 6 мес. Также отмечалась высокая частота элиминации ВПЧ из очагов поражения – 65,6%.

Назначение Изопринозина позволяет повысить эффективность лазеротерапии цервикальных и вульвовагинальных кондилом до 100% (рис. 1) [55].
Очень важным показателем результативности терапии рецидивирующей ПВИ является исчезновение генома ВПЧ из очагов поражения. При применении Изопринозина этого показателя можно достичь в 98% случаев [56]. Интересно, что степень элиминации вируса зависит от длительности курса терапии. В этом же исследовании показано исчезновение вируса в 66% случаев после одного 10-дневного курса лечения, проведение второго такого курса повышало степень элиминации до 98%. Полученные данные заставили продолжить изучение влияния длительности курса Изопринозина на результаты лечения. В качестве объекта исследования были взяты пациенты с начальными поражениями шейки матки (ASCUS или LSIL), ассоциированными с ВПЧ высокого онкогенного риска, при этом сравнивали результаты 14- и 28-дневных курсов применения Изопринозина [57]. Полученные результаты показали преимущество более длительного курса лечения (рис. 2). Среди пациенток, получавших Изопринозин 28 дней, число случаев, требующих дополнительного лечения поражений шейки матки, оказалось в 3 раза меньше, чем среди больных, применявших более короткую схему приема препарата, и в 7 раз меньше, чем в контрольной группе. Авторы сделали вывод о необходимости обращать внимание врачей и пациентов на строгое выполнение рекомендаций и важность проведения полного курса терапии Изопринозином.

Был проведен метаанализ результатов применения Изопринозина [58]. Данные из 15 источников, в которых описаны 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 – в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением, свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне применения традиционных методов при лечении генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Заключение
Основным показателем эффективности любого метода удаления аногенитальных бородавок является отсутствие рецидивов (рис. 3). В данной работе мы постарались сделать акцент на методиках, позволяющих быстро и эффективно бороться с рецидивирующими проявлениями ПВИ. Для этого рекомендуется комбинированная фармакотерапия с использованием иммуно­тропной терапии. Такой подход обеспечивает эффективное лечение клинических проявлений ПВИ, что должно существенно улучшить ее контроль в популяции.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Хрянин А. А., Решетников О. В.

С позиций медицины, основанной на доказательствах, проведен анализ применения иммунотерапии при бактериальных и вирусных инфекциях , передаваемых половым путем (особенно вируса папилломы человека). Клинические исследования позволяют считать инозин пранобекс наиболее безопасным и эффективным препаратом в комплексной терапии ВПЧассоциированных заболеваний.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Хрянин А. А., Решетников О. В.

Use of immunomodulators in the treatment of hpv-associated disorders according to evidence-based medicine

The paper reviews the use of immunotherapy in sexually transmitted bacterial and viral infections (especially, human papillomavirus infection) from the viewpoint of evidence-based medicine . Clinical studies suggest inosine pranobex to be the most safe and effective drug in the complex treatment of HPV-associated disorders

иммуномодулирующая терапия впч-ассоциированных заболеваний с позиции медицины, основанной на доказательствах

А.А. Хрянин1 3, о.В. решетников2

С позиций медицины, основанной на доказательствах, проведен анализ применения иммунотерапии при бактериальных и вирусных инфекциях, передаваемых половым путем (особенно вируса папилломы человека). Клинические исследования позволяют считать инозин пранобекс наиболее безопасным и эффективным препаратом в комплексной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Ключевые слова: иммунотерапия, вирусные инфекции, передаваемые половым путем, ВПЧ, доказательная медицина, изозин пранобекс.

USE OF IMMUNOMODULATORS IN THE TREATMENT OF HPV-ASSOCIATED DISORDERS ACCORDING

TO EVIDENCE-BASED MEDICINE А.А. Khryanin, O.V Reshetnikov Novosibirsk State Medical University1 Research Institute of Therapy, SB RAMS, Novosibirsk2 Association of obstetricians-gynecologists and dermatovenereologists, Novosibirsk3 Postbox №221, 630099-Novosibirsk, e-mail: khryanin@mail.ru1

The paper reviews the use of immunotherapy in sexually transmitted bacterial and viral infections (especially, human papillomavirus infection) from the viewpoint of evidence-based medicine. Clinical studies suggest inosine pranobex to be the most safe and effective drug in the complex treatment of HPV-associated disorders.

Key words: immunotherapy, viral STIs, HPV, evidence-based medicine, inosine pranobex.

Папилломавирусная инфекция - инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусами папилломы человека. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) - большая и гетерогенная группа вирусов, обладающих онкогенными свойствами и вызывающих доброкачественные или злокачественные опухоли. Доказана этиологическая роль определенных типов папилломавируса в развитии рака шейки матки (РШМ). Папилломавирусы имеют видоспецифические и некоторые типоспецифические антигены, не культивируются в клеточных системах. В настоящее время известно более 100 различных типов вируса, около 40 из которых поражают слизистую оболочку аногенитальной области - генитальные типы ВПЧ.

B результате многочисленных эпидемиологических, клинических и молекулярно-биологических исследований установлено, что важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин BOT (Хрянин А.А. и др., 2GG9; Zur Hausen H., i996; Parkin D.M., Bray F., 2GG6). Различные типы BПЧ были выявлены в 99,7 % биоптатов РШМ как при плоскоэпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах (Waggoner S., 2GG3). По данным последних эпидемиологических и вирусологических исследований, BПЧ является причиной РШМ в iGG % случаев, анального рака - в 9G % случаев, рака вульвы и влагалища - в 4G %, рака ротоглотки - примерно в i2 %, рака ротовой полости - в 3 % и рака в

Случаи злокачественных новообразований, связанных с ВПЧ-инфекцией,

в мире в 2002 г.

Анатомическая локализация Всего опухолей Вызваны ВПЧ % от всех случаев ВПЧ-ассоциированных опухолей Вызваны ВПЧ 16/18

Шейка матки 492800 492800 (100 %) 93,5 344900 (70 %)

Вульва, влагалище 40000 16000 (40 %) 3,0 12800 (80 %)

Анус 15900 14300 (90 %) 2,7 13100 (92 %)

Ротоглотка 9600 1100 (12 %) 0,2 1000 (91 %)

Ротовая полость 98400 2900 (3 %) 0,5 2800 (97 %)

Всего 527 100 374600

Классификация типа исследования в зависимости от уровня доказательности (1 - сомнительный, 5 - убедительный)

Уровень достоверности Уровень убедительности доказательств Вид исследования

A 1a Систематический обзор и мета-анализ РКИ

1b Отдельное РКИ

B 2a Систематический обзор когортных исследований

2b Отдельное когортное исследование

C 4 Серия случаев

D 5 Мнения экспертов

Примечание: РКИ - рандомизированные клинические исследования.

целом - в 40 % наблюдений (Хрянин А.А. и др., ;

2009; Parkin D.M., Bray F., 2006). ]

Роль определенных типов ВПЧ в возникнове- Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Иммуномодуляторы на основе цитокинов Интерфероны

Фактор некроза опухолей

снованных публикаций (рандомизированные плацебо-контролируемые многоцентровые исследования, систематические обзоры, мета-анализы и т.д.), является на сегодняшний день наиболее достоверной (табл. 2).

Согласно общепринятой классификации (2000) иммунотропные средства подразделяются на 3 основные группы, в зависимости от происхождения и механизма действия (табл. 3). В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ представлен широкий спектр разнообразных иммуномодуляторов, эффективность большинства из которых не подтверждена результатами клинических испытаний, особенно с точки зрения доказательной медицины (Елисеева М.Ю. и др., 2009; Мынбаев О.А. и др., 2010).

Следует особо подчеркнуть, что зачастую иммуномодулирующая терапия бактериальных

ИППП применяется бесконтрольно (без оценки иммунного статуса пациента и учета противопоказаний). Все это приводит, с одной стороны, к частичной дискредитации данного метода, а с другой - провоцирует развитие серьезных побочных эффектов. В качестве примера можно привести факт роста заболеваемости урогенными реактивными артритами, что в значительной мере связывают с бесконтрольным использованием интерферонов и интерфероногенов при лечении ИППП. В связи с этим иммуномодулирующая терапия ИППП не должна назначаться следующим пациентам: группы риска по развитию аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкули-ты, сахарный диабет 1 типа) и онкологической патологии. Кроме этого, иммуномодулирующая терапия ИППП с осторожностью назначается пациентам с атопическими расстройствами (хроническими аллергическими дерматозами, бронхиальной астмой и т.д.) и, особенно, при беременности.

Иммунотропные средства показаны в основном для лечения вирусных ИППП, а также имеющихся осложнений. Поэтому тактика лечения больных ИППП определяется несколькими параметрами. Во-первых, клинической формой заболевания, которая может быть острой и хронической, а также развивающимися при этом осложнениями и системными проявлениями (реактивные артриты, конъюнктивиты, кожно/ слизистые синдромы, поражения легких и т.д.). Во-вторых, наличием или отсутствием в анамнезе неэффективной/неадекватной этиотропной терапии. В-третьих, характером иммунологи-

ческих изменений при хронических формах ИППП.

Активное внедрение в клиническую практику иммуномодулирующей терапии в первую очередь было связано с получением многочисленных данных об изменениях иммунологического статуса пациентов, страдающих ИППП, и сделанными на этом основании предположениями о целесообразности их медикаментозной коррекции. Для ИППП выделен ряд типичных и патогенетически обоснованных изменений иммунологического статуса. Так, у пациентов с ИППП часто регистрируется достоверное, но не выходящее за рамки нормативных значений снижение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов периферической крови. Способность макрофагов к поглощению чужеродных агентов при данной патологии, хотя и имеет тенденцию к снижению, но всегда остается удовлетворительной. Феномен перехода во внутриклеточную фазу рассматривается как один из важных защитных механизмов изучаемых микроорганизмов. Обладая рядом механизмов, позволяющих избежать завершенного фагоцитоза, патогены создают себе благоприятную среду для персистенции и размножения, а также активной диссеминации в органы и ткани макроорганизма, резко снижая свою иммуногенность.

минирующего '1Ъ2-ответа, сопровождающегося продукцией ряда цитокинов (трансформирующий фактор роста - TФРP; интерлейкины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), приводит к снижению продукции оксида азота, фактора некроза опухолей (ФНОа), перекиси водорода, необходимых для эффективной бактерицидной активности клеток (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Хрянин А.А. и др., 2009; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Излишняя продукция TФРp приводит к резкому снижению интерферона (ИНФу) и интерферон-зависимого пути элиминации патогена.

В настоящий момент получены данные, позволяющие говорить о том, что ИЛ-10 блокирует апоптоз инфицированных макрофагов (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Этот иммунологический феномен необходимо рассматривать как еще один защитный механизм, поскольку апоптотическая гибель макрофагов является для многих видов внутриклеточных агентов критической стадией в развитии инфекции. С одной стороны, гибель клеток-носителей лишает микроорганизмы благоприятной среды для размножения. С другой стороны, утилизация погибших клеток окружающими фагоцитами затрудняет диссеминацию инфекционного начала.

Перед назначением иммуномодулирующей терапии ИППП желательно проведение исследования иммунологического статуса пациента (рекомендуемый объем обследования: CD4+ (%); CD8+ (%); ПЭФ (показатель эффекторной функции лимфоцитов); CD16+ (%); ЕА-фагоцитоз нейтрофилов; ЕА-фагоцитоз макрофагов); ПАН (показатель активности нейтрофилов); ПАМ (показатель активности моноцитов).

При анализе гуморального звена пациентов с ИППП часто регистрируется повышение суммарных титров IgM, IgA, IgG и ЦИК в периферической крови. Общее количество CD20+ лимфоцитов не отличается от нормативных значений. При анализе клеточного звена у пациентов с ИППП выявляется достоверное увеличение содержания в периферической крови субпопуляции CD8- позитивных лимфоцитов. Также часто регистрируется снижение количества клеток натуральных киллеров, которые

отвечают за продукцию интерферона (ИНФу) в ранней фазе инфекционного процесса. Известно, что уменьшение числа клеток - натуральных киллеров приводит к обострению инфекции и переключению CD4-Th1 ответа на Th2 и, таким образом, резко снижает возможности организма в эрадикации триггерного агента (Хрянин А.А. и др., 2009).

Многочисленные исследования цитокино-вого статуса у пациентов с ИППП выявили нарушение соотношения Th1/Th2 профиля цитокиновой секреции в пользу последнего (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Хрянин А.А. и др., 2009; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Способность многих ИППП-ассоциированных микроорганизмов стимулировать секрецию г1Ъ2-зависимых цито-кинов (особенно ИЛ-4) рассматривается как защитный механизм, препятствующий адекватной бактериальной и/или вирусной элиминации.

На основании вышеизложенных данных многочисленными авторами были высказаны и предложены разнообразные подходы к патогенетической терапии ИППП, которые основываются на применении иммуномодуляторов, воздействующих на одно из звеньев патогенеза ИППП. Однако пока преждевременно говорить, что иммуномодулирующая терапия ИППП оправдала все возложенные на нее ожидания. В настоящее время нет убедительных доказательств эффективности и безопасности применения препаратов, используемых в качестве иммуномодулирующей терапии ИППП, поэтому рекомендации по их широкому использованию следует считать в большинстве случаев необоснованными. Что касается применения индукторов интерферона при некоторых ИППП, то эти данные получены in vitro, и до завершения клинических исследований все рекомендации по их применению преждевременны.

Тем не менее к настоящему времени опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, часть из которых соответствуют принципам доказательной медицины. В частности, систематический обзор источников литературы и метаанализ применения инозин пранобекса в виде монотерапии убедительно свидетельствует о высоком лечебном эффекте препарата при ВПЧ-ассоциированных

Интерфероны ■ Инозин пранобекс ■ Генферон ■ Ликопид ■ Галавит Н Полиоксидоний Н Виферон ■ Циклоферон ■ Иммуномакс ■

Аллофероны ■ Панавир ■ Лавамакс/Тилорон ■ Ридостин ■ Арбидол ■ Амиксин ■ Мегосин ■

Рис. 1. Степень убедительности результатов исследования по изучению эффективности иммуномодуляторов с позиции доказательной медицины. Шкала абсцисс ранжируется от 100 (доказательства убедительны) до 0 (достаточных доказательств нет)

патологических изменениях слизистых оболочек урогенитального тракта (рис. 1). По результатам многочисленных зарубежных клинических исследований инозин пранобекс с успехом применяется для лечения различных форм па-пилломавирусной инфекции как в монотерапии, так и в комбинированном режиме, что связано не только с иммунокорригирующим действием препарата, но и уникальным противовирусным действием - подавлением репликации вирусов на уровне рибосомы клетки и подавлением синтеза вирусного белка (Елисеева М.Ю. и др., 2009; Мынбаев О.А. и др., 2010; Petrova M. et al.).

Препарат входит в Европейские рекомендации по иммунотерапии ладонно-подошвенных бородавок и остроконечных кондилом (Mas-caro J.M. et al., 2008) и является единственным из зарегистрированных в России иммуномодуляторов, содержит в инструкции по медицинскому применению расширенный спектр показаний по лечению пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (папилломы гортани/голосовых связок фиброзного типа, папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки, дисплазия шейки матки).

Таким образом, лекарственный препарат, назначенный в качестве иммуномодулирующей терапии вирусных ИППП должен соответствовать следующим требованиям:

1. Клиническая эффективность и безопасность препарата должны быть доказаны контролируемыми клиническими исследованиями,

желательно многоцентровыми (включая как проведенные на территории отдельной страны, так и межпопуляционные), результаты которых должны быть опубликованы в рецензируемых источниках, доступных в Интернете.

2. Иметь четкие показания к применению, включая дозировку, кратность и длительность приема, а также учитывать побочные эффекты и взаимодействие различных групп медикаментов.

3. Протоколы лечения должны быть одобрены профессиональными сообществами (консенсусы, заключения рабочих групп экспертов, протоколы) и на основе этих документов далее официальными органами здравоохранения, исходя из объективной и научно обоснованной оценки их эффективности.

К настоящему моменту накоплен значительный опыт использования а-, b- и у-интерферонов (ИФН) в лечении ПВИ. В большинстве исследований отмечается их невысокая активность при местном применении. Известны различные схемы и методы введения интерфероновых препаратов. Используют внутриочаговое введение ИФН-а, если плоские генитальные бородавки плохо поддаются терапии другими средствами. Назначение таким больным ИФН-а в дозе 1 млн ME приводило к клиническому излечению в 78% случаев (Гомберг М. А., 1997, 1998). В методических материалах ЦНИКВИ МЗ РФ (2003) как для внутриочагового, так и для системного применения рекомендованы большие дозы ИФН. Предлагается использовать по 1,5-3,0 млн ME ИФН 3 раза в неделю в течение 4 недель.

Рекомбинантный ИФН-а2а назначают 1-3 млн ME 3 раза в неделю подкожно в течение 1-2 месяцев или, у мужчин с перианальными остроконечными кондиломами, по 3 млн ME в день в течение 14 дней и затем 3 раза в неделю в течение 1 месяца. Рекомбинантный ИФН-а2b вводят в основание кондилом 3 раза в неделю (через день) в течение 3 недель. Одновременно проводят лечение не более 5 участков поражения. Суммарная еженедельная доза ИФН не должна превышать 15 млн ME. При отсутствии эффекта после первого курса можно провести повторный курс (Гаращенко Т. И. и др., 1993). ИФН-b (человеческий фибробластный ИФН-b) вводят в зону поражения или прилегающую область в дозе 3 млн ME в течение 5 дней в неделю на протяжении 1-3 недель.

Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к пролиферации и становятся рыхлыми. Лечение беременных желательно проводить на ранних сроках, соблюдая особую осторожность. Рекомендуется применять только физические деструктивные методы (криотерапию и С02-лазер). Цитотоксические препараты — подофиллин, подофиллотоксин и 5-фторурацил противопоказаны для лечения беременных. Аналогичные подходы должны соблюдаться при выборе метода лечения ВПЧ-инфекции у детей.

Обследовано 124 женщины в III триместре беременности с разными субклиническими и клиническими формами ВПЧ-инфекции (Тапильская Н. Н. и др., 2006). Диагноз ставился клинически, изучение соскоба с шейки матки методом ПЦР и реакции транскрибционной амплификации NASBA-Real-time (определение клинически значимой концентрации вируса в ткани). Методом ПЦР ВПЧ выявлен у 87 (67,7%), а уточняющим методом NASBA-Real-time результаты диагностированы как клинически значимые у 41 (32,3%) беременной. Обследованы все новорожденные сразу и на 5-й день после рождения, определена цитотоксическая активность NK-клеток методом проточной цитофлюореметрии. Выявлены ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 39, 45, 56, 58, 66. Шесть из 41 (14,6%) новорожденного были инфицированы ВПЧ (6, 11, 16, 45 и 59 типы). У беременных с клинически манифестной формой ВПЧ-инфекции функциональная активность NK-клеток была достоверно сниженной.

Инфицированные беременные женщины основной группы получали препарат интерферона в виде ректальных свечей виферон-2 (500 тыс. ME интерферона-а-2b в комплексе с мембраностабилизирующими и антиоксидантными препаратами — 2,5 мг токоферола ацетата и 22 мг аскорбиновой кислоты) по 1 свече 2 раза в день 10 дней, а далее по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю до родоразрешения. Виферон единственный препарат из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенных для лечения беременных женщин. Указанную терапию ви-фероном-2 в течение 4 недель в сочетании с интравагинальным применением противовирусного препарата эпиген (синергический эффект) получили 49 беременных женщин с ВПЧ-инфекцией. В контрольной группе использовали только эпиген. Среди новорожденных основной группы инфицированных вирусом не было, в контрольной группе у 4 из 27 (14,8%) новорожденных обнаружен ВПЧ 6, 11, 33 и 59 типов. После курса лечения вифероном-2 восстановилась функциональная активность NK-клеток у беременных женщин.

Комбинированное, двухэтапное лечение папилломавирусной инфекции, когда на 1 -м этапе тем или иным способом в зависимости от выраженности и распространенности инфекционного процесса проводится разрушение папилломатозных очагов, а на 2-м этапе с целью минимизации риска рецидивирования инфекции используются имммунотропные средства, представляется наиболее перспективным. Показано, что назначение ИФН-а даже 1 раз в неделю в течение 8 недель после лазерного удаления остроконечных кондилом снижает частоту рецидивов с 24 до 7% (Klutke J. J. с соавт., 1995). Комплексное лечение распространенных кондилом электрокоагуляцией с последующим внутриочаговым и системным применением а-ИФН (1-2 раза в неделю) и лейкинферона по 10 000 ME внутримышечно, через день на курс 10-15 инъекций, значительно повышает эффективность терапии и снижает процент рецидивов (Дубинский В. В. с соавт., 1996). Снизить частоту рецидивирования ВПЧ-инфекции позволяет также назначение отечественного иммуномодулирующего препарата галавит после предварительного удаления папилломатозных элементов. Так, внутримышечное назначение этого препарата по следующей схеме: 200 мг — первый день, 100 мг — второй день, а с третьего дня по 100 мг через 48 часов, всего от 10 до 15 инъекций, в сочетании с местным назначением 1% мази галавит у 50% больных с изначально рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования до 12% (Ермоленко Д. К., Исаков В. А., 2003).

Хороший эффект получен при комбинированном лечении кондилом урогенитального тракта с использованием криодеструкции, затем местно наружную лекарственную форму на косметической эмульсионной основе, содержащей рекомбинантный ИФН-у для стимуляции местного клеточного иммунитета и снижения процессов пролиферации в очагах поражения (Богатырев И. И. и др., 1996). Несмотря на низкую эффективность интерферонотерапии считают, что местное и системное использование интерферонов повышает восприимчивость (чувствительность) опухолевых клеток к интерферону.

Отдельные авторы рекомендуют локальное удаление очагов папилломавирусной инфекции производить не ранее чем через 2-3 недели после окончания системной противовирусной терапии, поскольку возможно полное исчезновение кондилом или их значительное уменьшение в количестве и размерах только на фоне правильно подобранной системной терапии (Дубенский В. В., 1996; Семенов А. В., 2005).

При остроконечных кондиломах по 2 т. изопринозина 3 раза в день в течение 14-28 дней в качестве монотерапии. При комбинированном лечении с лазерной терапией С02 либо солкодермом — по 2 т. 3 раза в день в течение 5 дней, проводят 3 курса с интервалом 1 месяц. Комбинированное лечение кондиломы цервикса и вульвовагины у 64 больных изопринозином с лазерной терапией после первого курса сопровождалось выздоровлением 93%, в контрольной группе в 68% случаев. Терапия свыше 14 дней предполагает контроль содержания мочевой кислоты и трансаминаз в сыворотке крови. Возможно использование изопринозина в сочетании с ИФН. В случае вульгарных бородавок рекомендуется по 500 мг изопринозина 3 раза в день в течение 10 дней, повторные курсы проводят с интервалом в 1 месяц (Димтриев Г. А., Биткина О. А., 2006).

Галавит (активный компонент — производное фталгидразида) — новый иммуномодулирующий и противовоспалительный препарат, ампулы по 0,1 г. После обработки папиллом вводят внутримышечно по следующей схеме: 200 мг — первый день, 100 мг — второй день, а с третьего дня по 100 мг через 48 часов; курс 10-15 инъекций в сочетании с местным назначением 1% мази галавит у 50% больных с изначально рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования до 12% (Ермоленко Д. К., Исаков В. А., 2003).

Аллокин-алъфа — отечественный антивирусный препарат нового типа. Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид аллоферон. Аллокин-альфа относится к иммунотропным лекарственным препаратам. Его действие направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток натуральными (естественными) киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного иммунитета, ответственными за элиминацию вируса. Аллокин-альфа усиливает продукцию интерферона-у (ИНФ) НК-клетками в ответ на стимуляцию ИЛ-12 (Ершов Ф. И. и др., 2003). В отличие от известных индукторов ИФН, аллокин-альфа выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим ИНФ-а лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген. Это дает возможность сфокусировать эффект препарата в месте размножения вируса и избежать избыточной реакции лейкоцитов за пределами очага инфекции.

Больным назначают 3-5 подкожных инъекций аллокина-альфа в дозе 1 мг с интервалом в один день. С интервалом 1 месяц возможно еще 2 курса препарата. Перспективно сочетанное использование аллокина-альфа с ИФН (свечи виферон-3), 5% линиментом циклоферона.

Алломедин (ООО Аллофарм) — гидрогель для наружного применения, предназначенный для лечения и профилактики заболеваний кожи, вызываемых вирусами простого герпеса и папилломы человека, а также для ускорения регенерации поврежденных участков кожи. Основным действующим компонентом алломедина является синтетический пептид аллоферон-3. Аллофероны — новая группа иммунотропных антивирусных препаратов природного происхождения, обладающих антипролиферативной активностью. Действие аллоферонов направлено на усиление распознавания вирусов и инфицированных ими клеток естественными киллерами, нейтрофилами и другими эффекторами естественного иммунитета. Аллоферон-3 представляет новое поколение аллоферонов, созданное с использованием методов протеомики на базе аллоферона-1 (аллокин-альфа). 8 больных женщин с ВПЧ-инфекцией шейки матки (16 и 18 тип) получали аппликации алломедина в виде монотерапии 1 раз в день в течение 3 дней, а 50 пациенткам дополнительно с алломедином еще назначались подкожно 3 инъекции аллокина-альфа ежедневно. После лечения вирус не определялся в 94-100% случаев, клиническая эффективность отмечена у 95% пролеченных больных (Черныш С. И. и др., 2005).

В настоящее время за рубежом для лечения аногенитальных папиллом рекомендуют использовать новый иммуномодулятор имиквимод (и резиквимод — более сильный аналог имиквимода), стимулирующий выработку прежде всего а-интерферонов. Препарат применяется в виде 5% крема, который наносится на очаги поражения 3 раза в неделю, что приводит к исчезновению кондилом и заживлению без образования рубцов (Tyring S. et al., 1997). После завершения успешного лечения у пациентов имеется тенденция становиться устойчивыми к появлению бородавок, что предполагает формирование иммунной памяти (Miller R. L. с соавт., 2002).

Вакцины. Ведется работа по созданию вакцин для профилактики и лечения ПВИ у человека. Считают, что вирусоподобные частицы могут защищать от первичного инфицирования, однако маловероятна их протективная роль при хронических папилломатозах. Предполагается вакцинация девочек до начала половой жизни. Наиболее перспективными мишенями для конструирования терапевтических вакцин являются онкобелки Е6 и Е7, поскольку они экспрессируются в тканях рака шейки матки и развитие опухоли обусловлено их присутствием. Ученые работают над созданием белковых вакцин Е6 и Е7, поскольку продемонстрирован цитотоксический иммунитет, индуцируемый рекомбинантным белком Е7 ВПЧ-16. Эта вакцина эффективна в отношении ВПЧ-18, а также ВПЧ-6 и ВПЧ-11, с которыми связывают развитие остроконечных кондилом (Шахова Н. М. и др., 2006).

Индукция иммунитета может быть достигнута использованием для вакцинации очищенной ДНК. Поэтому при конструировании ДНК вакцин используются вирусы осповакцины, аденовирусы, ВПГ. Технологическое производство таких вакцин легче, чем выделение белков. Препарат ДНК вакцины может содержать несколько рекомбинантных плазмид, кодирующих необходимый набор полипептидов, обеспечивающих иммунную реакцию.

Таким образом, ни один из методов лечения ВПЧ-инфекции не является безупречным, так как при использовании любого из них возможно рецидивирование инфекционного процесса. По-видимому, в ряде случаев (профилактика рака шейки матки) более эффективной может быть вакцинация, однако придется найти ответы на многие вопросы, прежде чем новые технологии будут внедрены в клиническую практику (Villa L. L., 2003).