Иммунологическая недостаточность с инфекционным синдромом

справочника

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Инфекционный синдром. Именно с клиническими проявлениями этого синдрома традиционно ассоциируются иммунодефицитные заболевания в сознании клиницистов. Действительно, аномально частые, тяжёлые и затяжные инфекционные эпизоды – один из наиболее характерных признаков болезни системы иммунитета. Однако следует понимать, что это – далеко не единственные клинические проявления иммунодефицита. Кроме того, при ряде иммунодефицитных заболеваний инфекционный синдром не появляется первым в хронологии манифестации болезни. Например, дефекты компонентов системы комплемента могут поначалу проявиться именно типичными аутоиммунными осложнениями (СКВ, васкулиты, мембранопролиферативный гломерулонефрит, синдром Шегрена и др.), а лишь потом присоединяются инфекционные поражения, вызванные пиогенной микрофлорой. При синдроме Вискотта-Олдрича в первую очередь обращают внимание на геморрагические проявления, обусловленные тромбоцитопенией, а также аллергические симптомы в виде атопического дерматита. При синдроме Ди Джорджи, прежде всего, диагностируют тетанию и клинические симптомы сердечной недостаточности, а лишь потом – повышенную склонность к вирусным и грибковым инфекциям. Более того, некоторые иммунодефицитные заболевания вообще не содержат в своей структуре инфекционного синдрома. Например, дефицит ингибитора С1-компонента комплемента проявляется почти исключительно рецидивирующими отёками, а не инфекционными поражениями. Дефект молекулы DAF (фактора, ускоряющего распад некоторых компонентов комплемента) приводит к развитию пароксизмальной ночной гемоглобинурии, а не рецидивирующего инфекционного синдрома.
Хотя инфекционный синдром является наиболее частым и типичным проявленим иммунодефицитных заболеваний, следует помнить, что эпизоды инфекций – порой не единственные, не первые и не облигатные проявления патологии иммунной системы.

Аллергический синдром обычно развивается вслед за инфекционным. Атопическая бронхиальная астма является характерным проявлением наследственного селективного дефицита IgА. При синдроме Вискотта-Олдрича наблюдается закономерное развитие атопического дерматита, а также аллергии на медикаменты. Атопические реакции всегда сопровождают т.н. гипер-IgE-синдром, или синдром Джоба (дерматит, ринит, крапивница и др.), а также хроническую гранулематозную болезнь. Гипоиммуноглобулинемия также приводит к развитию клинических симптомов атопии.
Причиной развития аллергических реакций при иммунодефицитных заболеваниях является недостаточность Т-хелперов 1 типа и сниженная продукция γ-ИФН, которые являются важным звеном обратной отрицательной связи в регуляции продукции IgE. Ещё одной причиной атопии может быть дефицит секреторного IgА, который в норме нейтрализует аллергены до момента их взаимодейтсвия с IgE. Недостаток IgG₄ также может объяснить развитие аллергических проявлений у некоторых пациентов с иммунодефицитными болезнями, так как этот субкласс имуноглобулинов проявляет блокирующее действие по отношению к IgE.
Однако следует помнить, что при некоторых иммунодефицитных заболеваниях могут наблюдаться симптомы, которые напоминают аллергию, однако на самом деле таковой не являются. Например, целиакия (т.н. глютеновая энтеропатия), риск развития которой повышается при дефиците секреторного IgА, похожа по клиническим проявлениям на пищевую аллергию. Наследственный ангионевротический отёк весьма похож по клиническому течению на атопический отёк Квинке, однако эти заболевания требуют принципиально различных подходов к лечению и диагностике.

Аутоиммунный синдром обычно развивается на фоне ярко выраженных проявлений инфекционного синдрома в особые критические периоды, когда происходят гормональные перестройки в организме, – во время пубертата или в предменопаузальный период. Как правило, есть чёткая взимосвязь между характером иммунного дефекта и спектром аутоиммунных заболеваний, риск развития которых существенно повышен. Например, при дефиците компонентов системы комплемента развивается СКВ, системные васкулиты, гломерулонефрит и синдром Шегрена. При селективном дефиците секреторного IgА отмечается повышенный риск развития ревматоидного артрита, дерматомиозита, СКВ, аутоиммунного гепатита, неспецифического язвенного колита. При дефиците молекулы FoxP3 регуляторных Т-лимфоцитов имеют место неспецифический язвенный колит, болень Крона, аутоиммунные полиэндокринопатии, а при общем вариабельном иммунодефиците – ревматоидный артрит, пернициозная анемия, болезнь Крона, аутоиммунные тромбоцитопения и нейтропения. Поэтому все больные с первичным диагнозом аутоиммунной болезни должны пройти тщательное иммунологическое обследование для исключения наследственной иммунодефицитной болезни.

Неопластический синдром является тяжёлым осложнением иммунодефицитных заболеваний. Причиной служит снижение иммунного надзора, осуществляемого естественными киллерами и цитотоксическими лимфоцитами, а также реализация онкогенных свойств некоторых инфекционных агентов. Известно, что папилломавирус человека является причиной рака шейки матки, вирусы гепатита В и С – гепатоцеллюлярной карциномы, бактерия Helicobacter pylori – рака желудка, Эпштейна-Барр вирус – В-клеточной лимфомы, назофарингеальной карциномы и лимфомы Беркитта, вирус герпеса 6 типа – Т-клеточных лимфом, а вирус герпеса 8 типа – саркомы Капоши и лимфом серозных оболочек.
Чаще всего, опухоли регистрируются либо в раннем детском возрасте, либо в третьей части жизни, т.е. в те периоды, когда в норме наблюдается физиологическая иммунная недостаточность. Причём в детском возрасте преобладают лимфопролиферативные неоплазии и злокачестенные опухоли головного мозга, а в позднем возрасте – различные варианты рака. Новообразования достоверно чаще, нежели в общей популяции, встречаются у пациентов с болезнью Брутона, тяжёлом комбинированном иммунодефиците, синдроме Блума, синдроме Вискотта-Олдрича и многими другими наследственными ИДЗ. Тимома является облигатным признаком синдрома Гуда. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания, вызванные Эпштейна-Барр вирусом, практически всегда развиваются у пациентов с синдромом Дункана. Своевременное выявление и лечение ИДЗ является эффективным способом профилактики новообразований.

Синдром нарушения фертильности. Действительно, у пациентов с иммунодефицитными заболеваниями часто отмечается бесплодие, причина которого состоит в индукции антигаметного иммунитета, а также в невынашивании плода из-за тяжёлых TORCH-инфекций или развития антифосфолипидного синдрома. У некоторых пациентов имеет место разрушение половых желез из-за хронических или острых инфекций (аднексит, эпидидимит, орхит и др.). Опухоли половой сферы также могут быть причной бесплодия (рак шейки матки, рак простаты, семенников и др.). Возможно нарушение родовой деятельности (слабая или, наоборот, чрезмерно сильная, бурная) из-за сбоя реализации реакции отторжения трансплантата, которой являются роды с иммунологических позиций.

Синдром вторичных психических расстройств. Задержка психомоторного развития зачастую является единственным признаком наследственного ИДЗ у ребёнка первого года жизни. Олигофрения может встречаться при синдроме Вискотта-Олдрича, Луи-Барр, Ди Джорджи. Острый герпесвирусный энцефалит, опосредованный клеточным дефектом иммунитета, может провляться делирием, что имитирует наличие первичной психической болезни. Синдром хронической усталости сопровождается широким спектром вторичных психических расстройств – от гипотимии до тяжёлой депрессии с суицидальными попытками. Деменция является типичным проявлением СПИДа.
Причинами патологии психики у больных ИДЗ являются сочетание основного заболевания с пороками развития головного мозга (синдром Ди Джорджи, Луи-Барр), поражение ткани мозга инфекционными агентами (вирусами, грибками, бактериями), развитие аутоиммунных расстройств (васкулиты церебральных сосудов, рассеянный склероз, рассеянный энцефаломиелит), а также реализация психотропных эффектов цитокинов, поступающих в сыворотку крови из хронических очагов инфекции.

5.8. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это состояния, характеризую-щиеся снижением активности или неспособностью организма к эффективно-му осуществлению реакций клеточного и/или гуморального звена иммуните-та.

По происхождению все ИДС подразделяются на:

- первичные (наследственные, врожденные). Они являются результатом генетического дефекта, обусловливающего нарушения процессов про-лиферации, дифференцировки и функционирования клеток иммуноком-петентной системы;

- вторичные (приобретенные в постнатальном периоде). Развиваются под влиянием различных факторов физического или биологического харак-тера.

По преимущественному повреждению клеток иммунокомпетентной систе-мы различают 4 группы ИДС:

- с преимущественным повреждением клеточного иммунитета (Т-зависимые, клеточные);

- с преимущественным повреждением гуморального иммунитета (В-зависимые, гуморальные);

- с поражением системы фагоцитоза (А-зависимые);

- комбинированные, с поражением клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Стефани Д.С.,ВельтищевЮ.Е., 1996; Ледванов М. Ю. , 1997; Резник И.Б.,1998; Хаитов Р.М.,Пинегин Б.В.,1999).

Физиологические ИДС включают в себя иммунодефициты (ИД) новорож-денных, беременных и лиц старческого возраста.

1. Иммунодефицит новорожденных. К моменту рождения у здоровых детей в крови содержатся материнские IgG и небольшое количество собст-венных IgG, IgM, IgA. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат антитела против всех видов микробов, с которыми контактировала мать, бла-годаря чему ребенок оказывается защищенным от них на протяжении первых месяцев жизни. Уровень материнских иммуноглобулинов постепенно снижа-ется, и максимальный дефицит их наблюдается через 2-3 месяца после рож-дения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов ребенка в крови начи-нает постепенно повышаться, и количество IgM достигает нормального уровня взрослого человека в конце 1-го года жизни у мальчиков и 2-го – у девочек; IgG1 и IgG4 в возрасте 6-8 лет; IgG3 – в 10, а IgG2 - в 12 лет. Кон-центрация IgE достигает нормального уровня взрослого лишь спустя 10-15 лет после рождения. Секреторные IgA отсутствуют у новорожденных и по-являются через 3 месяца после рождения. Оптимальная концентрация секре-торного IgA устанавливается в возрасте 2-4 лет. Плазменный уровень IgA достигает такового показателя у взрослых в 10-12 лет. ИД новорожденных обусловлен тем, что высокое содержание лимфоцитов в периферической крови у новорожденных сочетается с их низкой активностью. У новорожден-ных детей отмечаются также низкая фагоцитарная активность и опсонизи-рующая способность крови. Уровень комплемента у новорожденных снижен и достигает уровня взрослого человека к 3-6-му месяцу жизни.

2. Иммунодефицит беременных. Иммунный статус беременных отлича-ется снижением числа Т- и В-лимфоцитов. Одновременно отмечается повы-шение активности С3-комплемента, что объясняют влиянием плацентарных стероидов на его синтез в печени.

3. Иммунодефицит лиц старческого возраста. Недостаточность имму-нитета при старении проявляется в снижении активности его гуморального и клеточного звеньев. При старении уменьшается общее число лимфоцитов пе-риферической крови. Функциональная активность Т- и В-лимфоцитов при старении падает, снижается интенсивность образования антител в ответ на антигенную стимуляцию. В старческом возрасте в основном продуцируются антитела класса IgM, резко снижена продукция IgA, IgG, подавляется синтез IgE, в связи с чем ослабевает течение атопических аллергических реакций. По мере старения уменьшается фагоцитарная активность макрофагов, ней-трофилов, снижаются активность комплемента, лизоцима и бактерицидная активность сыворотки крови.

Первичные ИДС - это генетически обусловленная неспособность орга-низма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов им-мунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и кли-нически выявляются как одна из форм первичного ИДС. Так как в нормаль-ном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе первичного иммунодефицита лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ в 1997 г. выделила более 70 идентифицированных генетических дефектов на различ-ных уровнях преобразования стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты или по-следующих этапах их дифференцировки, лежащих в основе первичных ИДС.

В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, со-ставляющих основу многих иммунодефицитов, и существенной вариабель-ностью клинической картины и тяжести их течения, возможностью их позд-ней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что первичные ИДС – это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Частота значительной части первичных ИДС составляет 1/25000 - 1/50000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, встречается с частотой 1/500 - 1/700 человек. По данным ряда авторов, не-достаточность В-системы лимфоцитов и гуморального звена иммунитета от-мечается у 50-75% из общего числа больных ИДС; в 20% случаев отмечается комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета; в 10% - изолированная недостаточность клеточного иммунитета, в 18% - не-достаточность фагоцитоза и в 2% - недостаточность системы комплемента.

ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета

Патология клеточного звена иммунитета проявляется на различных этапах созревания Т-лимфоцитов - от стволовой клетки до развития их специализи-рованных субпопуляций (рис. 1).

При дефектах преимущественно клеточного звена иммунитета характер-ны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные рас-стройства пищеварения, хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта. Кандидозное по-ражение может выявляться в первые месяцы жизни в виде стоматита, дерма-тита, реактивной гиперплазии аденоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, отмечается высокая интенсивность кариеса, развиваются бронхоле-гочная патология, фурункулез, в слюне повышено содержание секреторных IgA. Cледует отметить, что CD8 Т-лимфоциты осуществляют иммунологиче-ский надзор за внутренней средой, обеспечивая, в частности, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации. В случае недостаточности Т-системы лимфоцитов возникает онкогенноопасная ситуация.

1. Синдром Ди Джорджи возникает при гипо- и аплазии вилочковой же-лезы и паращитовидных желез. Заболевание обусловлено нарушением эм-бриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Число лимфоцитов в периферической крови значительно снижено. Синтез гуморальных антител не нарушен, но отмечается дефект в дифферен-цировке стволовых клеток в Т-лимфоциты. У детей с синдромом Ди Джорд-жи не отторгаются кожные трансплантаты, отсутствуют реакции ГЗТ. Забо-левание проявляется в периоде новорожденности (гипокальциемия, судороги, признаки кандидомикоза, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения).

2. Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа) – количественная и качественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется отсутствием клеточных реакций им-мунологической защиты при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови. Проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечаются за-держка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и коже. В периферической крови отмечается крайне низкое содержание лимфоцитов; резко угнетена ре-акция бласттрансформации лимфоцитов; слабо выражена реакция ГЗТ. Со-держание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови – в пре-делах нормы. Дети чаще погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.

ИДС с преимущественным повреждением В-системы

Гуморальные иммунодефициты относят к наиболее распространенным формам первичных ИДС.

2. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия (ОВГ). Это гетероген-ная группа ИДС, развитие которых связано с нарушением способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты на фоне антигенной стиму-ляции. Количество циркулирующих в крови В-лимфоцитов не отличается от нормы, однако имеет место нарушение их дифференцировки. Для больных характерны гиперплазия лимфатических узлов, лимфоидного глоточного кольца, иногда – увеличение размеров селезенки. У детей с ОВГ не формиру-ется специфический иммунитет после вакцинации; у них обнаруживается склонность к развитию рецидивирующих воспалительных процессов инфек-ционной природы (синуситы, отиты, хронические пневмонии, фарингиты, тонзиллиты и др.). У взрослых больных ОВГ часто развиваются восходящий холангит и желчнокаменная болезнь, иногда артриты, атрофический гастрит. Общее количество иммуноглобулинов, особенно IgG, снижено.

Недостаточность местного иммунитета у больных ОВГ не коре-лирует с концентрацией плазматического уровня IgA и, вероятно, связана с наруше-ниями синтеза секреторных иммуноглобулинов. У многих больных отмечена склонность к аутоиммунным процессам. Установлено, что у больных ОВГ резко активированы естественные клетки-киллеры, причем их активность в 5 раз превышает нормальные значения.

3. Селективный дефицит иммуноглобулинов. Возможно развитие ИДС с селективным нарушением синтеза IgG, IgA. В основе их формирования могут лежать как блокада развития отдельных субпопуляций В-лимфоцитов, так и, что бывает чаще, повышение активности CD8 популяции лимфоцитов.

Дефицит субклассов IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при исследовании общего содержания IgG в крови редко об-наруживаются отклонения от нормальных значений, чаще оно в норме или повышено. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующих IgG2 и IgG4, происходит не ранее 2-го года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит данных субклассов. Дефицит IgG2 обнаруживает-ся у 50% больных первичным ИДС, очень часто при общей вариабельной ги-поглобулинемии и, как правило, у детей старшего возраста проявляется хро-нической пневмонией и синдромом мальабсорбции. Селективный дефицит IgG1 может быть компенсирован за счет образования антител, относящихся к другим субклассам.

Изолированный дефицит IgA - одна из самых частых аномалий иммун-ной системы. Для него характерны низкое содержание IgA в сыворотке крови (менее 50 мг/л), отсутствие дефицита других классов иммуноглобулинов, нормальная способность организма к продукции антител, мало измененные показатели клеточного иммунитета. Так как IgA - основной иммуноглобулин системы местного иммунитета (секреторный IgA), обращают внимание на связь его дефицита с рецидивирующими и хроническими заболеваниями ды-хательных путей и ЛОР-органов. При отсутствии или низком содержании IgA в секретах создаются условия для развития аллергических и аутоиммун-ных заболеваний, предпосылки для развития дисбактериоза и воспалитель-ных заболеваний желудочно-кишечного тракта. С селективным дефицитом IgA может быть связано возникновение рецидивирующего герпетического стоматита, язвенного колита, регионального энтерита и др.

ИДС с поражением системы фагоцитоза

По механизму развития фагоцитарная недостаточность делится на три ос-новные формы:

Лейкопеническая - развивается вследствие подавления процессов проли-ферации и созревания моноцитов (ионизирующее излучение, ряд токсинов, цитостатики и др.) либо в результате наследственной блокады деления и дифференцировки, например миелоидной стволовой клетки.

Дисфункциональная - характеризуется расстройствами различных этапов процессов фагоцитоза и презентации антигена (подвижности фагоцитов, их адгезивных свойств, поглощения объекта фагоцитоза, переработки его и представления антигена лимфоцитам).

Дисрегуляторная - развивается вследствие нарушения регуляции различ-ных этапов фагоцитарной реакции биологически активными веществами (нейромедиаторами, гормонами, простагландинами, биогенными аминами, пептидами и др.).

Характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, бло-ком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные фор-мы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. Как правило, они связаны с нарушением центральных органов иммунной системы. При комби-нированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток.

1. Cиндром ретикулярной дисгенезии - характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная ги-бель плода, или дети гибнут вскоре после рождения.

Заболевание проявляется в первые месяцы жизни и часто характеризуется злокачественным течением. Наблюдается задержка прибавки массы тела, уже в первые дни жизни у некоторых детей появляются кореподобные высыпа-ния на коже, что может быть связано с реакциями несовместимости по отно-шению к материнским лимфоцитам, поступающим через плаценту в крово-ток ребенка. Развиваются признаки кожного кандидоза, диарея, острая ин-терстициальная пневмония, приобретающая затяжной и рецидивирующий характер. Дети очень восприимчивы к вирусным инфекциям. В крови выяв-ляется значительная лимфопения, особенно низко содержание Т-лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов всех классов заметно снижено. Исключение составляют грудные дети с IgG, полученными от матери. Патог-номоничны изменения вилочковой железы, гипоплазия миндалин и лимфа-тических узлов. Возникает неспособность проявлять реакции гиперчувстви-тельности замедленного типа. Дети редко доживают до 2-летнего возраста.

3. Синдром атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар) обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуно-глобулинов (осо-бенно IgA, IgE, реже IgG). Синдром характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер, лица. Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функций мозжечка, подкорковых ганглиев, диэнцефальной облас-ти, пирамидной системы. В результате их поражений возникают нарушение походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, вегетососу-дистая дистония. У многих отмечаются вялотекущие пневмонии, развивают-ся ателектазы, пневмосклероз и бронхоэктазы. При исследовании лимфати-ческой системы устанавливается гипоплазия вилочковой железы, лимфатиче-ских узлов, селезенки. У многих детей отмечается уменьшение содержания в крови лимфоцитов, снижена реакция бласттрансформации лимфоцитов, не определяется IgA.

Заболевание характеризуется аутосомнорецессивным типом насле-дования.Прогноз синдрома неблагоприятен. Около 50% летальных исходов обусловлено хроническим поражением бронхолегочной системы, около 20% - развитием злокачественных процессов, которые связывают с утратой функ-циональной активности тимусзависимых лимфоцитов, а в общем плане – с отсутствием цензорной функции вилочковой железы – функции иммуноло-гического надзора. Некоторые больные доживают до 40-50 лет.

4. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефицитом перифери-ческих Т-лимфоцитов, нарушением их структуры и физико-химических свойств мембран, уменьшением клеточного иммунитета. Дефект, вероятно, связан с отсутствием на клеточной мембране лимфоцитов и тромбоцитов гликопротеида с относительной молекулярной массой 110 kD. При этом за-болевании выявляются снижение плотности микроворсинок на лимфоцитах, нарушение активации Т-лимфоцитов и не объясненная до сих пор нестабиль-ность экспрессии сиалогликопротеинов. Иммунологическая недостаточность обусловлена гипофункцией вилочковой железы. Часто обнаруживаются де-фицит IgM при нормальном содержании IgG и увеличение уровня IgA, IgE в крови. Характерно уменьшение продукции антител к антигенам-полисахаридам, но эти больные нормально реагируют на белковые антигены. Кроме того, имеют место врожденные дефекты тромбоцитов (нарушения ад-гезии, агрегации), тромбоцитопения. Болеют только мальчики. Заболевание проявляется в раннем возрасте, иногда в периоде новорожденности. Дети страдают частыми вирусными и бактериальными инфекциями. Характерны рецидивирующий гнойный отит, экзема, пиодермии, пневмония, колиты. Ге-моррагический синдром может быть ведущим.

Прогноз тяжелых форм неблагоприятен, дети погибают в возрасте до 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачест-веннные новообразования лимфоретикулярной системы.

Недостаточность системы комплемента

Система комплемента представлена протеолитическими ферментами и ре-гуляторными белками. В крови имеются 20 комплементарных факторов, ак-тивация которых может осуществляться классическим или альтернативным путем. Активация комплемента обеспечивает защиту организма от любых чужеродных агентов; с активацией комплемента связаны и повреждающие эффекты при развитии аллергических и аутоиммунных реакций. При врож-денном и приобретенном расстройстве комплементарных факторов наруша-ются процессы фагоцитоза и происходит освобождение биологически актив-ных веществ.

При врожденном дефиците С1 невозможна активация системы компле-мента по классическому пути, поэтому, вследствие нарушения фаго-цитоза и лизиса микробов, наблюдаются повторные тяжелые гнойные процессы. При врожденном дефиците ингибитора С3б постоянно активируется комплемент С3, в результате чего содержание его в крови уменьшается. Хотя количество предшествующих комплементарных факторов (С1, С2, С4) не изменяется, однако из-за дефицита С3 нарушаются процессы фагоцитоза и лизиса бакте-рий, что проявляется повторными гнойными инфекциями.

При врожденном дефиците С5 склонность к инфекции также связана с на-рушением фагоцитоза и лизиса из-за невозможности образования соответст-вующих компонентов комплемента.

Содержание комплемента у детей на 30% ниже, чем у взрослых, что дела-ет понятным их склонность к инфекции и сепсису. Расстройства системы комплемента приобретенного характера проявляются в измене-нии количест-ва комплементарных факторов. При поражениях печени (цирроз, гепатит, хронический холецистит) нарушается синтез С1, С3, С6, С9. С другой сторо-ны, при аллергических, аутоиммунных заболеваниях комплементарные фак-торы уменьшаются в крови из-за связывания их иммунными комплексами.

Принципы лечения первичных ИДС

Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточ-ности. Выделяются 3 основных направления иммунокоррекции.

Иммунная инженерия (трансплантация органов и тканей иммунной сис-темы: эмбриональной печени, тимуса, комплекса тимус-грудина, костного мозга, клеток иммунной системы; введение -глобулинов, иммуноглобулинов отдельных классов; сорбционные методы: гемосорбция, аффинная сорбция, иммуносорбция).

Коррекция гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические гормональные факторы, миелопептиды, цитокины типа интерферона, интер-лейкины).

Фармакологическая коррекция - левамизол, диуцифон, полианионы и др.

Также применяется активная иммунизация против частых инфекций с по-мощью убитых вакцин, вводятся антибиотики, сульфаниламиды, противо-грибковые препараты.

Общая вариабельная иммунная недостаточность - нарушение, характеризующееся низкими уровнями иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови и повышенной чувствительностью к инфекциям. В большинстве случаев генетические причины низких уровней иммуноглобулинов сыворотки крови неизвестны. Эта форма иммунодефицита встречается относительно часто, в связи с чем в ее названии есть слово “общая”. Степень и тип недостаточности иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также клиническое течение у разных пациентов различны, что объясняет наличие слова “вариабельная”.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - нарушение, характеризующееся низкими уровнями иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови и повышенной чувствитель-ностью к инфекциям. Обычно точные причины низких уровней иммуноглобулинов сыворотки крови неизвестны. Эта форма иммунодефицита встречается относительно часто, в связи с чем в ее названии есть слово “общая”. Степень и тип недостаточности иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также клиническое течение у разных пациентов различны, что объясняет наличие слова “вариабельная”. У некоторых пациентов имеется снижение таких иммуноглобулинов, как IgG и IgA. У других могут быть снижены уровни всех трех основных видов иммуноглобулинов (IgG, IgA
и IgM). Клинические признаки и симптомы также могут иметь различную степень выраженности - от легких до тяжелых. Частые и необычные инфекции могут впервые возникнуть в раннем детстве, в подростковом возрасте или у взрослых людей. У большинства пациентов это состояние диагностируется лишь в возрасте 20-40 лет. Однако примерно у 20% пациентов симптомы заболевания возникают или состояние иммунодефицита выявляется до 16-летнего возраста. В связи с относительно поздним началом симптомов и постановкой диагноза ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ это заболевание также имеет другие названия, в том числе приобретенная агаммаглобулинемия, агаммаглобулинемия взрослых или поздняя
гипогаммаглобулинемия. Термин “приобретенный иммунодефицит” в настоящее время применя- ется для обозначения синдрома, вызываемого вирусом СПИДа (ВИЧ), и его не следует использо-
вать для обозначения общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) в связи со
значительным различием этих нарушений. Причины ОВИН в значительной степени неизвестны, однако недавно проведенные исследования выявили участие небольшой группы генов у некоторых пациентов. На протяжении последних десятилетий исследования клеток иммунной системы у больных ОВИН выявили многие нарушения лимфоцитов. У большинства пациентов обнаруживается нормальное число В-лимфоцитов, у которых не происходит нормальное
созревание до плазматических клеток, способных вырабатывать различные виды иммуноглобули-
нов и антител. У других пациентов функция Т-лимфоцитов-помощников недостаточна для нормальной выработки антител. У третьей группы пациентов имеется чрезмерное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, хотя роль этих клеток в данном заболевании не ясна.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) может быть как у мужчин, так и у женщин. У некоторых пациентов симптомы возникают на протяжении первых лет жизни, однако у многих пациентов они могут возникнуть лишь в возрасте 10-30 лет или даже позже. Основным проявлением ОВИН у большинства пациентов являются рецидивирующие инфекции уха, придаточных пазух, носа, бронхов и легких. При значительной тяжести и частоте инфекций легких может возникнуть необратимое поражение бронхов (дыхательных путей) с развитием хронических изменений - расширения и рубцовых изменений - этих структур. Такое состояние называется бронхоэктазом. Эти инфекции обычно вызываются бактериями, широко распростра-ненными среди людей и часто вызывающими пневмонию (Haemophilus influenzae, пневмококки и стафилококки). Лечение легочных инфекций направлено на предупреждение их рецидивов и сопутствующего хронического поражения легочной ткани. Регулярный кашель по утрам с выделением желтой или зеленой мокроты может быть проявлением хронической инфекции или бронхоэктазов (расширения, рубцовых изменений и воспаления бронхов). При ОВИН могут быть увеличены шейные, грудные или брюшные лимфатические узлы. Точная причина неизвестна, однако увеличение лимфатических узлов может быть вызвано инфекцией, нарушением
иммунной регуляции или сочетанием этих факторов. Аналогичным образом, часто наблюдается увеличение селезенки, а также увеличенные узелковые скопления лимфоцитов в стенках кишечника, называемые пейеровыми бляшками. Несмотря на то, что у больных ОВИН снижено образование антител и имеются низкие уровни иммуноглобулинов крови (гипогаммаглобулине-
мия), некоторые антитела, вырабатываемые организмом этих пациентов, могут атаковать их собственные ткани (аутоантитела). Эти аутоантитела могут атаковать и уничтожать клетки крови (например, эритроциты, лейкоциты или тромбоциты). Хотя у большинства пациентов первым
проявлением ОВИН является рецидивирующая бактериальная инфекция, примерно у 20% иммунная недостаточность впервые обнаруживается как значительное снижение количества тромбоцитов в крови или даже тяжелая анемия в связи с разрушением красных кровяных клеток.
Аутоантитела могут также вызвать артрит или эндокринные нарушения, например, заболевание щитовидной железы. У некоторых больных ОВИН, не получающих достаточной заместительной
терапии иммуноглобулинами, может также развиться болезненное воспаление одного или нескольких суставов. Это состояние называется полиартритом. В большинстве таких случаев суставная жидкость не содержит бактерий. Чтобы убедиться в отсутствии излечимой инфекции
в суставах, можно иглой взять образец внутрисуставной жидкости и исследовать ее на предмет присутствия бактерий. В некоторых случаях, которые трудно диагностировать, причиной такого состояния могут быть бактерии рода Mycoplasma. В типичном случае артрит, связанный с ОВИН,
может охватывать крупные суставы, например, коленные, голеностопные, локтевые и суставы кистей рук. Более мелкие суставы (например, суставы пальцев рук) поражаются редко. Симптомы воспаления суставов обычно исчезают при достаточной иммуноглобулиновой терапии и правильном введении антибиотиков. Однако у некоторых пациентов артрит может наблюдаться даже при достаточной заместительной терапии иммуноглобулинами. У некоторых больных ОВИН возникают жалобы на желудочно-кишечные расстройства, например, боль в животе, повышенное газообразование, тошноту, понос и снижение веса тела. Тщательное обследование органов
пищеварения может выявить нарушение всасывания жира и некоторых сахаров. Если взять небольшой фрагмент (биопсию) слизистой оболочки кишечника, можно обнаружить характерные изменения. Эти изменения помогают диагностировать и лечить это нарушение. У некоторых
пациентов с нарушением функций пищеварительного тракта в биопсийном материале и при анализе кала выявляется микроскопический паразит - лямблии Giardia. Уничтожение этого паразита при помощи лекарственных средств может устранить желудочно-кишечные расстройства. Наконец, при ОВИН может увеличиваться риск развития рака, особенно рака лимфоидной системы, кожи и желудочно-кишечного тракта. При отсутствии осложнений ОВИН не сопровождается физическими нарушениями. У некоторых пациентов с ОВИН могут быть увеличены селезенка и лимфатические узлы. При развитии хронического поражения
легких у пациента может снизиться физическая работоспособность и жизненный объем легких (максимальное количество воздуха, которое можно произвольно набрать в легкие). Поражение желудочно-кишечного тракта в некоторых случаях может повлиять на нормальный рост детей
или вызвать снижение веса тела у взрослых.

ДИАГНОЗ
Подозрение на общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН) возникает при обследовании детей или взрослых с рецидивирующей инфекцией ушей, придаточных пазух носа, бронхов и легких. Диагноз подтверждается обнаружением низких уровней иммуноглобулинов, в том числе IgG, IgA и обычно IgM. У пациентов, полностью иммунизированных против полиомие-
лита, кори, дифтерии и столбняка, антитела к одной или нескольким из этих вакцин могут иметь очень низкие уровни или отсутствовать. Для определения степени нарушения иммунитета
выполняется иммунизация другими вакцинами, например, пневмококковой. В некоторых случаях эти исследования позволяют врачу определить, поможет ли пациенту заместительная терапия иммуноглобулинами. В образцах крови можно также определить количество Т-лимфоцитов
и исследовать их функцию. Специальные методы лабораторных исследований позволяют определить, вырабатывают ли В-лимфоциты антитела в пробирках (культурах ткани) и нормальны ли функции Т- лимфоцитов.

ГЕНЕТИКА И НАСЛЕДОВАНИЕ
В связи с тем, что генетическая природа общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) не ясна, точный тип наследования не определен. В некоторых случаях у нескольких членов семьи обнаруживается недостаточность одного или нескольких видов иммуноглобулинов.
Например, нередко один из членов семьи страдает ОВИН, а у другого имеется избирательный дефицит иммуноглобулина А. За последние нескольких лет обнаружена связь мутаций в некоторых генах с ОВИН. Например, аутосомно-рецессивное наследование ОВИН было связано в одной семье с индуцируемой костимуляцией (ICOS), а в некоторых семьях с белком на В-клетках (CD19). Примерно в 10% случаев ОВИН обнаруживаются мутации клеточного рецептора (TACI)
двух факторов (BAFF or APRIL), необходимых для нормального роста и регуляции В-клеток. Еще не ясно, могут ли эти мутации стать причиной нарушения иммунитета, поскольку некоторые из них можно обнаружить у лиц с нормальным содержанием иммуноглобулинов.

ЛЕЧЕНИЕ
Лечение общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) похоже на лечение других нарушений, характеризуемых низкими уровнями иммуноглобулинов сыворотки крови. При отсут-
ствии значительного нарушения Т-лимфоцитов или поражения органов заместительная терапия иммуноглобулинами почти всегда снижает тяжесть симптомов. Иммуноглобулины выделяют из больших объемов плазмы крови человека. Эти препараты состоят в основном из IgG и содержат все важные антитела, имеющиеся у здоровых людей. Пациенты с хроническим синуситом или хроническими заболеваниями легких могут также нуждаться в длительном лечении антибио-тиками широкого спектра действия. При подозрении на инфекцию микроорганизмами родов Mycoplasma или Chlamydia могут быть назначены антибиотики, обладающие избирательным действием на эти микроорганизмы. При развитии бронхоэктазов необходима физиотерапия
и ежедневные процедуры с принятием положений тела, способствующих выделению мокроты из легких и бронхов. Пациенты с желудочно-кишечными симптомами или нарушением всасывания следует обследовать для выявления кишечных лямблий Giardia, ротавируса или некоторых других инфекций желудочно-кишечного тракта. Большинство пациентов с иммунодефицитом и артритом дают благоприятные реакции на заместительную терапию иммуноглобулинами.

ПРОГНОЗ
Заместительная терапия иммуноглобулинами в сочетании с антибиотикотерапией значительно улучшили прогноз для пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН). Цель лечения - защитить пациента от инфекций и предупредить хронические поражения
легких. Прогноз у пациентов с ОВИН зависит от степени поражения легких и других органов до постановки диагноза и начала заместительной терапии иммуноглобулинами, а также от успеха профилактики инфекций введением иммуноглобулинов и антибиотиков в дальнейшем.

Статья любезно предоставлена всемирной организацией IPOPI - работающей на улучшение жизни людей с первичным иммунодефицитом.
Авторские права 2007 принадлежат фонду Immune Deficiency Foundation, США. "Руководство по первичным иммунодефицитным заболеваниям для больных и членов их семей", из которого этот материал взят по лицензии, было разработано Immune Deficiency Foundation при поддержке компании Baxter Healthcare Corporation.