Фаготерапия в практике инфекционных болезней

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Для цитирования. Костюкевич О.И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения // РМЖ. 2015. № 21. С. 1258–1262.

Предпосылки к применению бактериофагов
На сегодняшний день бактериальные инфекции представляют собой крайне актуальную проблему здравоохранения. И причинами этого являются не только возрастающая антибиотикорезистентность, но и крайне негативные последствия для здоровья нерациональной антибиотикотерапии.

Побочные эффекты антибиотикотерапии
Кроме того, клиницисты в своей практике все чаще сталкиваются с неудовлетворительной переносимостью АБП. Так, частота антибиотико-ассоциированной диареи за последние годы существенно возросла и составляет от 2 до 30% в зависимости от применяемого антибиотика [6]. Все больше пациентов отказываются от приема АБП в связи с развитием побочных эффектов или вследствие боязни (порой вполне обоснованной) кишечных дисбиозов. И все чаще, к сожалению, мы сталкиваемся с нарушением принципов рациональной антибиотикотерапии со стороны самих врачей, что, безусловно, усугубляет ситуацию и с резистентностью к АБП, и с безопасностью антибиотикотерапии.
В этой связи ключевыми задачами являются разработка и внедрение в клиническую практику дополнительных средств борьбы с инфекционными заболеваниями, в качестве которых, несомненно, можно рассматривать бактериофаги.

Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий; синоним: фаг, бактериальный вирус) – вирус, избирательно поражающий бактерии. Бактериофаги широко распространены в природе, каждый грамм почвы, каждый кубический сантиметр воды и воздуха, продукты питания, растения и животные содержат миллионы фаговых частиц (от 10 до 100 млн). Это древнейшие обитатели планеты, являющиеся естественными ограничителями распространения бактерий.

В 1921 г. Д. Мэйсин и Р. Брайонг впервые описали успешный способ лечения стафилококковых инфекций кожи с помощью стафилококкового фага. До середины ХХ в. на Западе бактериофаги широко изучались и эффективно использовались в качестве лечебного средства против ряда заболеваний, включая дизентерию, тиф, паратиф, холеру и гнойно-септические инфекции.
Однако с момента открытия А. Флемингом в 1928 г. пенициллина началась новая эра борьбы с инфекционными заболеваниями – эра антибиотиков. И бактериофаги, на тот период оказавшиеся менее эффективными, были преданы забвению в западном мире. В СССР же разработки и исследования препаратов бактериофагов не прекращались и активно поддерживались на самом высоком уровне. В 1930-е гг. был создан Институт исследования бактериофагов в Тбилиси, который в 1951 г. вошел в состав группы институтов вакцин и сывороток.
В литературе указывается, что в СССР в 1930–1940 гг. фаготерапия активно использовалась для лечения широкого спектра бактериальных инфекций в области дерматологии (Беридзе, 1938), офтальмологии (Родигина, 1938), урологии (Цулукидзе, 1938), стоматологии (Ручко и Третьяк, 1936), педиатрии (Александрова, 1935; Лурье, 1938), отоларингологии (Ермолиева, 1939) и хирургии (Цулукидзе, 1940, 1941). Эти статьи были опубликованы на русском языке и не были доступны западным ученым. Тем не менее прошлый опыт указывает на высокую эффективность фаготерапии и профилактики.

Клиническое применение препаратов бактериофагов в настоящее время
Фаготерапия с позиций доказательной медицины
За последние 10 лет количество публикаций в ведущих мировых медицинских изданиях, затрагивающих вопросы лечебного и профилактического применения бактериофагов, возросло в несколько раз и превысило уже 3000 (в базе данных PubMed). Количество опубликованных в последнее время работ свидетельствует о возрождении интереса к фаготерапии. Недавно завершившиеся клинические исследования предоставляют убедительные доказательства в отношении безопасности и эффективности фаготерапии у животных и человека [13–15]. Двойная терапия с использованием фагов и антибиотиков приводила к значимо лучшим результатам, чем монотерапия антибиотиками [16]. Показано, что бактериофаги могут быть более эффективными, чем традиционные антибиотики для разрушения бактериальных биопленок [17].

Механизм действия бактериофагов
Антибактериальный эффект бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют уже другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.

Достоинства фаготерапии
Таким образом, на основании накопленных данных можно сформулировать следующие предпосылки к широкому применению препаратов бактериофагов в лечебных и профилактических целях:
1. Эффективность в терапии инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, в т. ч. ИСМП.
2. Возможность применения при аллергических реакциях на АБП.
3. Низкая токсичность, позволяющая считать их самыми безопасными препаратами, что определяет возможность их широкого применения у детей, беременных и кормящих женщин.
4. Высокая специфичность (отсутствие влияния на нормальную микрофлору человека) дает существенное преимущество в лечении любых инфекционных заболеваний у пациентов с различными нарушениями кишечной микрофлоры (в т. ч. с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и другими дисбиозами), распространенность которых в последние годы значимо возросла.
5. Высокая эффективность в терапии хронических инфекций, особенно ассоциированных с образованием бактериальных биопленок.
6. Возможность применения в виде различных форм: местных аппликаций, жидких и таблетированных; парентеральных.

Ограничения фаготерапии
В то же время бактериофаги в настоящее время в реальной практике применяются намного реже, чем можно было бы ожидать, учитывая большой объем позитивной информации.
Можно выделить следующие причины, ограничивающие применение бактериофагов:
1. Прежде всего это отсутствие нормативно-правовых документов и недостаточная информированность специалистов [21].
2. Есть еще некоторые патогенные для человека бактерии (согласно утвержденному перечню биологических агентов [22]), для которых до сих пор не найдены литические фаги, в т. ч. представители 3-го уровня биобезопасности, такие как Rickettsia, Ehrlichia и Coxiella (возбудители эрлихиоза, эпидемического сыпного тифа, лихорадки Скалистых гор).
3. Выработка антифаговых антител. Проблема иммунного взаимодействия организма человека и фагов пока находится на стадии изучения. Наименьшее количество антител к бактериофагам вырабатывается у новорожденных и грудных детей, что определяет наибольшую эффективность фаготерапии именно в этой группе.
4. Довольно редко, но все же встречаются побочные эффекты употребления фагов, которые обычно связаны с массивным распадом бактериальных клеток с выделением эндотоксина. Справедливости ради надо отметить, что подобные эффекты гораздо более значимы при антибиотикотерапии. Нивелировать данные нежелательные явления в большинстве случаев можно при помощи энтеросорбентов.

Принципы рациональной фаготерапии
Необходимо отметить, что применение бактериофагов, как и любых АБП, должно основываться на рациональных принципах.
1. Предварительное определение чувствительности бактерий к препарату и литической активности бактериофагов в лаборатории.
Все бактериофаги можно разделить на умеренные и вирулентные (или литические).
А. Умеренные бактериофаги включают свой генетический материал в хромосомы бактерий и размножаются синхронно с клеткой хозяина, долгое время не вызывая лизиса. Умеренные бактериофаги играют существенную роль в эволюции бактерий, способствуя приобретению возбудителями дополнительных факторов вирулентности и антибиотикорезистентности. В настоящее время доказано, что множество факторов вирулентности у патогенных бактерий закодировано именно с помощью профаговых генов.
Б. Вирулентные фаги всегда приводят к разрушению бактерий (литический эффект) и высвобождению зрелых фаговых частиц, поражающих новые бактериальные клетки.
В связи с этим бактериофаги, применяемые для лечения инфекционных заболеваний, должны быть исключительно вирулентными, т. е. приводить к гибели бактерий. Литическая активность назначаемых для лечения препаратов бактериофагов обязательно должна быть предварительно проверена в лаборатории.
2. Выбор системы доставки играет ключевую роль в успешной фаготерапии.
Последние достижения в области фаготерапии показывают, что местная (адресная) доставка была более успешной для локализованной инфекции, в то время как для системных инфекций рекомендован парентеральный путь введения [23]. При использовании пероральных форм препаратов необходимо учитывать чувствительность фагов к действию соляной кислоты желудка и в этом случае отдавать предпочтение доставке в кислотоустойчивой оболочке.

Применение бактериофагов при заболеваниях ЖКТ
Лечение бактериофагами инфекций ЖКТ обладает существенным преимуществом по сравнению с антибиотиками в отношении влияния на нормальную кишечную микрофлору. Показана эффективность фаготерапии в отношении таких возбудителей инфекций ЖКТ, как энтеропатогенные E. coli [25], S. sonnae, flexneri, Salmonella E, P.vulgaris, mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus и др.
В практике гастроэнтеролога можно выделить 2 основные группы пациентов, которым может быть показана терапия бактериофагами:
1) с острыми бактериальными инфекциями (острый гастроэнтерит, гастроэнтероколит);
2) с различными нарушениями нормальной кишечной микрофлоры (СИБР в тонкой кишке, дисбиоз толстой кишки), встречающимися в той или иной степени у большинства пациентов с заболеваниями ЖКТ.

Фаготерапия острых бактериальных диарей
Лечение острых бактериальных диарей представляет порой значительные сложности из-за низкой эффективности АБП и развития побочных эффектов. Показано, что вследствие влияния антибиотиков на нормальную кишечную микрофлору угнетается механизм природной колонизационной резистентности. Кроме того, известен прямой механизм иммуносупрессивного действия антибиотиков. Все это может привести к длительной персистенции возбудителя острой кишечной инфекции (ОКИ) на фоне антибиотикотерапии [26, 27]. Так, по данным некоторых исследований, у пациентов, получавших АБП в острую фазу сальмонеллеза, достоверно чаще впоследствии встречалось бактериовыделение сальмонелл в сравнении с лицами, получавшими только патогенетическую терапию [28].
Показания к использованию бактериофагов при ОКИ на сегодняшний день можно сформулировать следующим образом:
– в качестве монотерапии – при легких формах ОКИ;
– в сочетании с антибактериальной терапией или последовательно – при среднетяжелых и тяжелых формах ОКИ;
– при бактериовыделении (у реконвалесцентных или транзиторных бактерионосителей);
– в комплексе терапии энтероколитов условно-патогенной и стафилококковой этиологии;
– для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника [29].
Обязательным условием фаготерапии является посев кала с определением фаговой чувствительности. В случае неверифицированного возбудителя предпочтение следует отдавать комплексным препаратам бактериофагов (интести-бактериофаг), обладающим широким спектром действия в отношении возбудителей основных кишечных инфекций.

Перспективы применения бактериофагов
Мы стоим на пороге "Эпохи Возрождения" бактериофаготерапии, которая открывает новые перспективы в лечении антибиотикорезистентной микрофлоры, а также имеет хороший профиль безопасности. В России уже сегодня фаготерапия с успехом применяется при широком спектре заболеваний, и, безусловно, оправдывает себя при различных нарушениях кишечной микрофлоры. Прицельное действие препаратов позволяет сохранить тонкую грань баланса нормофлоры, что крайне важно для наших пациентов.

Первые клинические эксперименты с бактериофагами начались сто лет назад, и казалось, что этот новый метод терапии обречен на успех: с научной точки зрения он выглядел безупречным, и результаты применения выглядели многообещающими.

Почему же в последующие десятилетия интерес к терапевтическому применению бактериофагов в мире упал? Почему он возник вновь, и почему эта замечательная идея до сих пор не реализована в полной мере? И практические врачи, и их пациенты сегодня должны четко представлять не только суть, но и все сильные и слабые стороны этого перспективного вида терапии

Бактериофаги – это не обычные лекарства. Они не являются простыми химическими веществами, как антибиотики и большинство других препаратов, но их вряд ли можно считать и полноценными живыми организмами, так как они, как и все остальные вирусы, могут размножаться только в клетке-хозяине. По сути, это нанороботы с генетической программой, способные проникнуть внутрь бактериальной клетки и там размножиться, разрушив ее.

Поэтому к бактериофагам не всегда применимы стандартные для фармакологии нормы и подходы. И хотя фаговые препараты сегодня производятся и используются в медицине, наши знания о многообразии этих вирусов, механизмах их взаимодействия с бактериями и конкуренции с себе подобными пока недостаточны, чтобы в полной мере использовать их мощный терапевтический потенциал.

Безопасно и эффективно

Фаготерапия родилась едва ли не сразу после открытия самих бактериофагов, однако широкие испытания этих противобактериальных средств начали проводиться в СССР только в конце 1930-х гг. В результате была доказана эффективность препаратов бактериофагов как профилактического средства при борьбе с эпидемиями дизентерии и холеры, а использование их при лечении ран и гнойно-воспалительных процессов показало их потенциал как альтернативы антибиотикам.

Однако результаты исследований тех времен были зачастую противоречивы: иногда фаги сразу подавляли развитие инфекционных процессов, но иногда оказывались бесполезными. Специалисты сразу поняли, в чем причина: лечение было успешным лишь тогда, когда использовались фаги, способные инфицировать именно тот бактериальный штамм, который и вызвал заболевание. Поэтому при возникновении эпидемии требовалось выделить инфекционный агент, проверить на нем имеющиеся фаговые препараты и запустить в производство в качестве препарата наиболее эффективный бактериофаг.

К сожалению, результаты подобных исследований, проводившихся в СССР, не были должным образом документированы и описаны в научной литературе, к тому же они проводились по схемам, не соответствующим принятым на сегодня протоколам клинических испытаний. Тем не менее главные результаты этой работы были бесспорны: фаги доказали свою безопасность и высокую эффективность в реальных условиях и с тех пор используются в нашей стране в клинической практике наряду с обычными лекарственными средствами.

С появлением антибиотиков интерес к фагам на Западе был утрачен, но после появления антибиотикоустойчивых штаммов бактерий в разных странах начали разрабатывать фаговые препараты и проводить испытания, которые, по сути, повторяли исследования, уже проведенные в СССР. Результаты этих работ вновь подтвердили безопасность препаратов бактериофагов, что, в частности, отметило и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).

В Великобритании успешно проведены эксперименты по лечению бактериофагами хронического отита, вызванного нечувствительной к антибиотикам синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa, а в рамках проекта Phagoburn семь медицинских центров Франции, Бельгии и Швейцарии проводят клинические испытания коктейля фагов для предотвращения инфекций при ожогах. Об испытаниях собственных оригинальных коктейлей фагов для лечения широкого спектра заболеваний сообщает и ряд американских фирм (Intralytix, Enbiotix, AmpliPhi). Правда ни одно из этих масштабных клинических испытаний пока не доведено до конца.

В России препараты бактериофагов можно приобрести в обычной аптеке. Но при этом нужно понимать, что в отличие от других лекарств с точной химической формулой и концентрацией действующих компонентов препарат бактериофага представляет собой нестандартный раствор, содержащий живые вирусные частицы. Даже препарат с одним и тем же названием, но произведенный на разных предприятиях или в разное время, может содержать отличающиеся комбинации и (или) пропорции фагов.

Поэтому покупать препарат бактериофага, чтобы лечиться самостоятельно, не стоит. Назначить лечение и выбрать лекарство должен специалист. Спектр заболеваний, которые можно лечить бактериофагами широк: трофические язвы, ожоговые и раневые инфекции, инфекции органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, остеомиелит и т. п. Возбудителями болезней во всех этих случаях служат такие печально известные бактерии, как золотистый стафилококк, включая лекарственно устойчивые штаммы, синегнойная палочка, патогенные формы кишечной палочки, сальмонеллы, протеи, стрептококки и др. В принципе в природе можно найти бактериофаг против любой бактерии, включая возбудителей чумы и сибирской язвы. Можно применять бактериофаги и для профилактики бактериальных инфекционных болезней, например, они были успешно использованы в детских садах и школах для предотвращения эпидемии дизентерии.

Основная же и главная причина неудач – неумелый подбор фагов для лечения конкретных пациентов. Каждый конкретный фаг эффективен против одного или максимум нескольких штаммов бактерий, а у разных пациентов схожая по внешнему проявлению инфекция, например, ангина может быть вызвана разными штаммами стрептококка. Чтобы вылечить больного, необходимо выделить культуру патогена и протестировать ее на чувствительность к конкретным фагам. То есть терапия бактериофагами должна проводиться с использованием принципов персонализированной медицины, к чему современная медицина практически не готова.

На пути к персонализированной Фаготерапии

Опыт СССР, Грузии и Польши показал, что для успешного применения бактериофагов нужны не только клиника, но и производственно-лабораторный участок, располагающий коллекцией фагов и специалистами, способными идентифицировать бактерии, подбирать и выделять бактериофаги для конкретного пациента.

Но в таком случае имеет ли смысл масштабное производство фаговых препаратов? Ответ – да, потому что проблема узкой специфичности фагов частично решается производством фаговых коктейлей из нескольких (иногда десятков) разных фагов, поражающих разные штаммы целевого возбудителя. Ведь подобрать для больного нужный фаговый коктейль быстрее и проще, чем тестировать отдельные фаги из большой коллекции.

И все же не надо думать, что бактериофаги полностью заменят антибиотики – эти препараты дополняют друг друга, и применяться они должны в разных ситуациях. Когда больной находится в тяжелом состоянии, и есть уверенность, что причиной служит бактериальная инфекция, времени на эксперименты и подбор препаратов нет. Единственно правильное решение в этой ситуации – антибиотик широкого спектра действия.

Но в ситуации хронической инфекции или инфекции, вызванной бактериями со множественной устойчивостью к антибиотикам, предпочтение следует отдавать бактериофагу. В случае таких затяжных болезней, как отит, у врача есть время, чтобы использовать фаговый коктейль или специально подобрать фаг. Или же, когда после операции больной поражается антибиотикоустойчивым бактериальным штаммом, и его состояние быстро ухудшается, фаготерапия может стать единственным спасением.

Богатый опыт применения бактериофагов в клинической практике, накопленный за последние сто лет, свидетельствует о перспективности фаговых медицинских технологий. Дальнейшая работа специалистов из множества компаний, работающих сегодня в этой области, и применение методов синтетической биологии обязательно приведут к созданию препаратов с несравненно большей эффективностью по сравнению с современными фаговыми коктейлями.

Тем не менее, биотехнологи, также как ученые и медики, надеются, что безвредные и эффективные препараты все же займут свое законное место в арсенале терапии инфекционных заболеваний.

Алешкин А. В. Бактериофаги в инфекционной патологии: прошлое, настоящее и будущее // Лекции по исследованию и применению бактериофагов. 2016. Ульяновск. С. 11—51.

Козлова Ю. Н., Репин В.Е., Анищенко В.В., Власов В.В. и др. Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa, используемый в качестве основы для приготовления асептического средства против синегнойной палочки. // Патент РФ №2455355. 2012.

Козлова Ю. Н., Морозова В. В., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Staphylococcus aureus SA20, обеспечивающий разрушение биопленок, образуемых бактериями рода Staphylococcus // Патент РФ № 2565824. 2015.

Морозова В. В., Козлова Ю. Н., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Citrobacter freundii CF17, способный лизировать патогенные штаммы Citrobacter freundii // Патент РФ № 2565559. 2015.

Тикунова Н. В., Морозова В. В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Аcta Naturae. 2009. № 3. С. 6—15.

Тикунова Н. В. и Власов В. В. Бактериофаги – враги наших врагов // Наука из первых рук. 2013. № 2(50). С. 58—69.

Покровская М. П. Каганова Л. С., Морозенко М. А. и др. Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с

Górski A. et al. Phages targeting infected tissues: novel approach to phage therapy. // Future Microbiol. 2015. V. 10. P. 199—204.

Międzybrodzki R. et al. Clinical aspects of phage therapy // Adv. Virus. Res. 2012. V. 83. P. 73—121.

В публикации использованы иллюстрации из книги Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с.

Против болезнетворных бактерий лечить тогда почти не умели. Всего за десять лет до того был введен в медицинскую практику сальварсан. Это мышьяковое соединение для лечения сифилиса, очень ядовитое, но худо-бедно справляющееся. Здесь же лечение происходило достаточно быстро и эффективно. И в 1920-х годах произошел настоящий взрыв приложений бактериофагов для лечения самых разных бактериальных болезней и в медицине, и в ветеринарии, и в растениеводстве. Многие статьи достаточно убедительно показывали такое приложение, но известно было о бактериофагах очень мало. Не знали толком ни что это такое, ни как их культивировать, ни как их применять, ни насколько они чувствительны, ни насколько они специфичны, ни какими путями их применять в медицине. В результате происходило накопление отрицательных или неправильно трактуемых результатов, то есть это был в известной степени фальстарт.

В конце 1930-х — начале 1940-х годов, когда были открыты антибиотики в нашем нынешнем понимании — низкомолекулярные соединения, которые уничтожают микроорганизмы, — мировое медицинское сообщество легко переключилось на них, потому что это было логично, это было просто, это было относительно дешево, это было универсально. Но за полвека активного применения антибиотиков появилась новая проблема: микробы приспособились к ним. Появилось множество разновидностей болезнетворных микроорганизмов, на которые антибиотики не действовали, причем сразу несколько классов, вплоть до того, что вообще все антибиотики не действуют на конкретный болезнетворный микроб. И поэтому последние лет десять-пятнадцать постоянно происходят дискуссии, что можно человечеству придумать и предложить медицине в качестве дополнений и альтернативы существующим антибиотикам.

Среди возможных методов рассматривается и возвращение к фаготерапии на новой научной основе с учетом того, что биологическая наука накопила за эти сто лет. В целом фаготерапия выглядит достаточно научно обоснованным логичным методом, хотя и очень непростым. Не стоит забывать о том, что все остальные методы, которые предполагаются как замена антибиотикам, — это и различные вакцины, и наночастицы, и ферменты, и противомикробные пептиды — тоже не такие уж простые соединения, применять их сложнее, необходима достаточно точная диагностика. Делать их существенно дороже, нежели выделять из природных продуцентов антибиотики. Здесь можно с грустью констатировать, что время простых решений кончилось. Любое научное развитие, любое направление научного развития требует определенных усилий.

Давайте поговорим о том, какие существуют требования, какие проблемы встают перед применением бактериофагов в медицинских целях. Во-первых, бактериофаг должен быть достаточно подробно описан. Известно, что есть несколько инфекционных путей, то есть как бактериофаг может действовать на бактерию. Есть так называемый литический путь, когда бактериофаг неизбежно уничтожает своего хозяина. Есть так называемый лизогенный, или умеренный, путь, когда в ожидании более благоприятных условий развития бактериофаг встраивает свой геном в геном бактерии и ждет благоприятных условий. Это не очень хорошо, потому что это не позволяет четко предсказывать то, как он будет действовать. К тому же такое внедрение собственной ДНК чревато тем, что привнесется что-то еще ненужное. Соответственно, бактериофаг должен быть литический.

Сейчас прочтение генетической информации, которая содержится в бактериофаге, — это сугубо технический и уже не запредельно дорогой способ. А зная последовательность генома бактериофага, мы можем предсказать, способен ли он к лизогенному пути развития и его не стоит применять в терапии или же он профессионально литический и ему все пути открыты. Это чисто научный момент, который сейчас уже научились довольно унифицированно и быстро решать.

Дальше начинаются проблемы другого плана. Например, у бактериофагов достаточно узкая специфичность. Если антибиотики могут действовать против всех бактерий вообще или в крайнем случае против грамотрицательных или грамположительных бактерий, то бактериофаг действует очень узко, даже не против таксономического вида, а против группы более узких разновидностей штаммов. Возникает необходимость в более точной диагностике, то есть насколько этот диагноз оправдан.

Берем какую-то болезнетворную бактерию, например стафилококк. У него существует множество групповых разновидностей, некоторые из них получают преимущества в одних условиях, в конкретной географии, среди конкретной группы населения. Поэтому примерно в этой географической локации, где происходит вспышка стафилококковой инфекции, есть смысл точно определить болезнетворный агент и подобрать бактериофагов именно под него. Сейчас как раз прилагаются очень большие усилия, чтобы это рационализировать, чтобы эти разновидности бактерий назывались не сибирским стафилококком и не европейским стафилококком, потому что это не биологическая характеристика, а географическая, а вот чем сибирский отличается от европейского. То есть почему одни бактериофаги с большей эффективностью уничтожают один тип, а другие — другой. Это связано с рецепторами на поверхности бактерий, к которым присоединяется бактериофаг. Селекцию необходимо проводить именно к конкретным штаммам, пытаясь одновременно понять, какие рецепторы используются для присоединения бактериофагов. То есть эта тема достаточно активно разрабатывается в мировой науке. Кое-какие подвижки есть. В общем, здесь есть надежда, что к какой-то разумной унификации подбора прийти можно будет.

Далее необходимо ограничить сферы, в которых целесообразно применение бактериофагов. Если бактериофаг можно прикладывать напрямую к болезнетворному агенту в случае кожных болезней, раневых инфекций, полосканий, клизм и так далее — это одно дело. Но самый распространенный и естественный путь применения — это оральное применение в виде таблетки или микстуры. Проблема заключается в том, каким образом бактериофаг переходит из кишечника в кровоток. Частицы довольно велики для этого, и этого происходить не должно, но оно происходит, причем достаточно успешно. Были доклады об успешном лечении бактериофагами бактериальных заболеваний внутренних органов, например почек. Здесь вполне возможно, что есть разница в проникаемости стенок кишечника в норме и в патологии. Но это строго индивидуально, и какие-то закономерности здесь поймать сложно.

Обычно при селекции бактериофагов используется культура бактерий, то есть жидкая или на агаровой чашке Петри. В живом организме с жертвами отношения более сложные. Бактерии не находятся в таком виде взвеси в жидкости, а они, как правило, формируют биопленки на стенках внутренних органов, на слизистых оболочках и ведут себя по-другому. И проникнуть бактериофагу к этой бактерии, которая защищена слоем каких-то биопленочных полисахаридов, затруднительно. То есть динамика работы бактериофагов в идеале в культуре достаточно сильно отличается от того, как он себя ведет в живом организме.

Считается, что бактериофаги не иммуногенны, то есть иммунная система организма на них не реагирует. Но когда мы применяем бактериофаги в медицине, там примерно в миллион раз больше концентрация этих бактериофагов. Та же самая проблема, что и с антибиотиками. Антибиотики в природе, когда в какой-то почве бактерии конкурируют друг с другом, и когда антибиотик применяют в медицине — разница в десятки тысяч раз. Защитная система организма вынуждена на это реагировать. Можно добиться иммунной реакции и на соль, и на сахар, и на что угодно, что мы обычно едим без опаски. Проводились исследования, и выяснилось, что какая-то реакция есть, но очень несущественная и для более-менее здорового организма без патологии, без повышенной аллергии и чего-то еще вряд ли она будет как-то сильно мешать. Но опять же учитывать это нужно.

Эти проблемы касаются науки опосредованно. Скорее, они связаны именно с производством, сертификацией, утверждением того или иного препарата в виде лекарственного средства, регламента, как его применять. Это и составляет terra incognita, которая непонятно почему препятствует внедрению фаготерапии как лекарственного метода. Во всем мире существуют группы врачей-энтузиастов, которые достаточно успешно применяют терапию. Это не только на территории бывшего Советского Союза, где бактериофаги всегда расценивались как альтернатива антибиотикам, и прежде всего в военной медицине. Соответственно, у нас есть отечественная школа фаготерапии, есть достаточно неплохая школа в Грузии, Белоруссии. То есть время от времени выходят доклады о том, что успешно применяли фаготерапию. Но это же происходит в Польше, Испании, Бельгии, Соединенных Штатах, где фаготерапия не считается сертифицированным методом лечения, но тем не менее в том случае, когда традиционные лекарственные схемы бессильны, людям предоставляют возможность лечиться чем угодно. И в этих случаях фаготерапия достаточно регулярно помогает даже в случае очень запущенных болезней. Буквально пару недель назад вышла статья в очень приличном медицинском журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy об успешном лечении очень сложной инфекции — ацинетобактерной, устойчивой к практически всем антибиотикам. Не сразу, но с помощью бактериофагов с инфекцией справились.