Что такое днк-вирусная инфекция

ДНК вирусная

Вирусная инфекция человека (животных) начинается с того, что инфицирующий вирус связывается с цитоплазматической мембраной клеток, после чего в результате эндоцитоза проникает внутрь клеток. Внутри клеток вирусные частицы оказываются или в ядре или в цитозоле, где их нуклеиновая кислота освобождается от капсида. Например, ДНК вируса герпеса человека освобождается от капсида в ядре. Там же происходит и сборка новых нуклеокапси-дов, после чего они покидают клетку. Напротив, РНК некоторых РНК-содержащих вирусов освобождается от капсида в цитозоле, после чего она транслируется на рибосомах клетки-хозяина с образованием кодируемой вирусом РНК-полимеразы. Последняя синтезирует РНК, отдельные из копий которой выполняют роль мРНК, транслируемой в мембранные н капсидные белки.[ . ]

ДНК-содержащие вирусы имеют либо собственные ферменты репликации (в капсиде), либо в их геноме закодирована информация о синтезе вирусных ферментов, обеспечивающих репликацию вирусной нуклеиновой кислоты. Количество этих ферментов различно в применении к разным вирусам. Например, в геноме бактериального вируса Т4 закодирована информация о синтезе около 30 вирусных ферментов. Далее геном крупных вирусов кодирует нуклеазы, разрушающие ДНК клетки-хозяина, ,а также белки, воздействие которых на клеточную РНК-полимеразу сопровождается тем, что «обработанная таким образом РНК-полимераза транскрибирует на разных стадиях вирусной инфекции разные вирусные гены. Напротив, малые по размерам ДНК-содержащие вирусы в большей мере зависят от ферментов клеток-хозяев. Например, синтез ДНК аденовирусов обеспечивается клеточными ферментами.[ . ]

Итак, вирусная инфекция, по-видимому, оказывает некоторое влияние на синтез ДНК в клетке, однако это влияние, вероятно, очень мало и его трудно выявить, так как, во-первых, содержание ДНК на клетку может в течение какого-то времени увеличиваться и в нормально растущем листе и, во-вторых, минорные фракции ДНК, которые могут подвергаться воздействию вирусной инфекции, часто трудно выделить и идентифицировать.[ . ]

Ни для одной вирусной РНК пока не удалось определить полную нуклеотидную последовательность. Однако степень гомологии между вирусами можно было бы определять при помощи гибридизации с использованием двухцепочечпых форм РНК вирусов растений; этот метод вполне может оказаться пригодным как для распределения родственных вирусов по группам, так и для оценки степени родства в каждой группе. Другой способ установления степени родства состоит в определении частоты 16 возможных динуклеотидов в различных нуклеиновых кислотах. Этот прием до сих пор использовался только в работе с ДНК-содержащими вирусами [1694].[ . ]

Известно, что одноцепочечная ДНК бактериофага срХ174 существует внутри вирусной частицы в виде замкнутого кольца [515]. В связи с этим возникает вопрос, могут ли некоторые икосаэдрические или крупные вирусы растений содержать кольцевую РНК. Такая возможность исключается для палочкообразных вирусов, так как в этом случае имеется одиночная нить РНК, расположенная по длине палочкообразной частицы.[ . ]

В тех случаях, когда содержание ДНК в расчете на клетку остается неизменным, эту величину удобно использовать для целей сравнения. Известно, что в некоторых листьях содержание ДНК продолжает увеличиваться в течение длительного времени после прекращения клеточного деления. Например, в листьях табака содержание ДНК в расчете на лист может возрасти в 30 раз, в то время как лист увеличивается в длину с 5 до 15 см [1116]. Предполагается, что это обусловлено возрастанием плоидпости. Влияние вирусной инфекции на этот процесс пока не исследовано. Площадь листа может служить удовлетворительной основой для сравнения, если в результате вирусной инфекции поверхность листьев не нарушена (например, в ранние сроки после инокуляции). Однако использование этого параметра при изучении листьев, остановившихся в росте, может ввести в заблуждение. Измерения в расчете на растение могут быть вполне удовлетворительными при исследовании растений с хронической инфекцией, например растений картофеля, выращенных из зараженных клубней. Если нас интересуют экономические аспекты заболевания, то лучше всего выражать результаты в расчете па целое растение или соотносить их с теми частями растения, которые имеют хозяйственное значение. Однако при использовании целых зараженных растений в образце будут содержаться ткани, находящиеся на самых разных стадиях инфекционного процесса.[ . ]

Кроме фаговых используют и другие вирусные векторы, сконструированные на базе вируса герпеса, а также векторы, сконструированные на базе дрожжевой ДНК.[ . ]

Небезынтересно было бы выяснить, кодирует ли вирусный геном какие-либо компоненты мембран, окружающих пузырьки, которые иногда видны в зараженных вирусами клетках растений. Возможно, что в таких пузырьках удастся обнаружить вирусоспецифичные рибосомы, или тРНК. Если данный вирус ведет свое происхождение от клеток прокариотов, то следовало бы ожидать, что это будут 70S-, а не 803-рибосомы. Рибосомы, которые связаны с элементарными тельцами возбудителей трахомы и пситтакоза, имеют коэффициент седиментации 70 S [1485]. Согласно грубому подсчету (принимая, что в рибосоме содержится 20 белков со средней молекулярной массой), одна матрица для рибосом , соответствует двуспиральной ДНК с мол. массой 107 дальтон. Такая ДНК легко может уместиться в частице вируса осповакцины, но не в частицах мелких вирусов.[ . ]

Известно, что сильным мутагенным действием па ДНК обладает N-метил-К -нитро-]М-нитрозогуанидин. Зингер и Френкель-Конрат [1598] показали, что это соединение легко инактивирует РНК ВТМ; частота мутаций при этом оказывается очень низкой. Интактные вирусные частицы инактивируются этим соединением значительно медленнее, а частота мутаций при этом высока. Химический механизм мутагенного действия этого соединения не установлен. В водной среде происходит метилирование гуанина в положении 7, но, по-видимому, не эта реакция лежит в основе мутагенеза [1599].[ . ]

Исследования, посвященные изучению возможного влияния вирусной инфекции на ДНК растения-хозяина, очень немногочисленны. Портер и Вайнштейн [1347] не обнаружили значительных различий в содержании ДНК (в расчете на одно растение) между здоровыми и зараженными вирусом огуречной мозаики растениями табака в течение первых 280 ч после заражения. В то же время в листьях Prunus mahaleb, дважды зараженных определенными вирусами, содержание ДНК на единицу сухой массы через несколько месяцев после заражения (когда симптомы болезни в листьях исчезли) было снижено примерно па 20% [828]. Отмечалось также снижение содержания РНК, однако за неимением других данных нельзя решить, в чем на самом деле проявляется действие вируса — в снижении содержания нуклеиновых кислот или же в увеличении сухой массы по сравнению со здоровыми растениями.[ . ]

Все ранее изложенные экспериментальные результаты, касались гидролиза двухспиральных ДНК. Однако, в середине 70-х годов появились сообщения [85, 86], что некоторые рест-риктазы (Нае III, Sfa I и Hha I) специфически расщепляют однонитевую ДНК бактериофагов М13 и ФХ174. С целью объяснения этих экспериментальных результатов, авторы [85] предположили, что вирусная ДНК находится в конформации, в которой ее нити частично перекрываются, образуя дуплексы как раз в районе участка расщепляемого этими ферментами.[ . ]

Необходимо отметить, что в принципе возможна и собственная фотостимулированная перестройка ДНК клетки (без участия вирусной ДНК), однако эта ситуация выходит за рамки вирусоге-неТической модели онкогенеза и здесь не рассматривается.[ . ]

В клетках эукариотов имеются органеллы и частицы (например, хлоро-нласты и митохондрии), которые содержат функциональную ДНК. Возможно, что ДНК-содоржащие вирусы в клетках эукариотов могли бы образоваться именно из нормальной ДНК в этих органеллах, а не из ядерпой ДНК. Предполагается, что ДНК некоторых вирусов, вызывающих опухоли в клетках млекопитающих, включается в геном клетки-хозяина. Происхождение таких вирусов, возможно, сходно с тем, что описано выше. Однако некоторые любопытные эффекты вирусной, инфекции, например сохранение в течение многих лет симптомов болезни при видимом отсутствии вируса (гл. Леду и Хыоар [1057] представили данные, позволяющие предположить, что ДНК Micrococcus lysodeikticus, проникшая через разрезы на поверхности семян ячменя, включается в ядерную ДНК ячменя и реплицируется с ней. Имеются также указания на то, что ДНК Agrobacterium tumifaciens может связываться с ДНК клеток томатов [27].[ . ]

Некоторое время предполагали, что явление рекомбинации ограничено только вирусами, содержащими в качестве генетического материала ДНК. Аналогичные эксперименты с вирусами растений малочисленны вследствие технических трудностей, на которые наталкиваются попытки предпринять подобного рода опыты. Тем не менее Бесту удалось получить данные, свидетельствующие о рекомбинации между штаммами вируса броязовости томатов 1185—188, 190, 191].[ . ]

К величинам, которые могут служить основой для выражения результатов, относятся сырая и сухая масса ткани, содержание белкового азота, содержание ДНК, площадь листа; результаты выражаются в расчете на растение, на лист или на клетку. Данные о сырой массе получить легче всего, и соответствующие измерения издавна проводились наиболее широко. Этот метод является удовлетворительным, когда нужно обнаружить сильно выраженные различия на самых ранних стадиях после заражения. Однако в результате вирусной инфекции содержание воды в тканях вскоре после заражения может нарушаться. В болое поздние сроки возможно прекращение роста, что обусловливает серьезные трудности с использованием этого параметра. В зараженных вирусом листьях концентрация многих компонентов на единицу сирой массы может оказаться выше из-за того, что листья у таких растений имеют меньшие размеры, чем здоровые листья того же возраста. В то же время если сравнивать листья одинакового размера, то концентрация этих компонентов на единицу сырой массы в зараженных листьях может оказаться ниже, чем в здоровых. Аналогичные осложнения возникают также при измерениях сухой массы. Сам вирус может составлять около 10% сухой массы листа. В результате остановки роста доля инертных компонентов клеточной оболочки возрастает, а за счет накопления крахмала, вызванного вирусной инфекцией, может увеличиться сухая масса. Содержание белкового азота также может значительно изменяться в связи с присутствием вируса и с общей остановкой роста.[ . ]

Результаты экспериментов Шеффилд [1553] показали, что Х-тела, образующиеся нри заражении растений вирусом мозаики томатов (штамм ауку-ба), содержат большое количество вирусных частиц. Данные, полученные с номощыо световой микроскопии и различных методов окрашивания, не имели большого значения с точки зрения определения природы внутриклеточных включений, за исключением того, что эти исследования показали, что включения обычно содержат белок и всегда дают фёльген-отрицатольную реакцию (т. е. в них не обнаруживается ДНК). Современное развитие техники тонких срезов и соответствующих методов фиксации и окрашивания для электронной микроскопии дает нам теперь возможность глубже проникнуть и разобраться в природе вирусных включений, которые мы наблюдали с помощью светового микроскопа. Кроме того, с помощью электронной микроскопии в инфицированных клетках обнаружены также и другие, индуцированные вирусами структуры, которые не были видны в световой микроскоп. Надо отметить, что возможности техники получения препаратов, с применением замороженных тканей использованы еще далеко не полностью [448].[ . ]

Во-первых, вирусная ДНК могла произойти из ДНК хозяина — либо недавно, либо в далеком прошлом, а частота динуклеотидов сохраняется такой же, как у хозяина, под давлением, отбора, поскольку вирус использует трансляционные механизмы хозяина. Во-вто-рых, возможно, что какая-то чужеродная ДНК, отличная от ДНК клетки-хозяина, со временем под давлением отбора со стороны механизма трансляции изменилась, приобретя близкое сходство с ДНК хозяина. Сам Сыобек-Шарп склоняется к первой точке зрения, поскольку второй механизм предполагает значительное число аминокислотных замен в вирусном белке. Впрочем, это возражение не слишком убедительно: известны, к примеру, многочисленные штаммы ВТМ, капсидные белки которых по своему аминокислотному составу более чем на 50% отличаются от белков типичного штамма ВТМ. Если исходить из предположения, что все вирусы возникли в результате дегенерации микроорганизмов, то мелкие вирусы, изученные Сыобек-Шар-тюм, представляют собой организмы, выродившиеся в большей степени, чем крупные, и, следовательно, у них было больше времени для тесной адаптации к трансляционному аппарату хозяина.[ . ]

Помимо способности вызывать инфекционные болезни человека и животных, отдельные виды вирусов обладают свойством индуцировать образование опухолей. Таким свойством обладают как ДНК-содержащие, так и РНК-содержащие вирусы (ретровирусы). Вирусы, способные вызывать опухоли, получили название опухолеродных или онкогенных вирусов, а процесс изменения клеток и превращение их в раковые называют вирусной неопластической трансформацией.[ . ]

Дальнейшее подтверждение двухцепочечного строения РНК вируса раневых опухолей было получено при электронно-микроскопических исследованиях [1001]. Эта РЫК по общему виду и жесткости структуры похожа на двухцепочечную ДНК. Длина большей части цепей РНК оказалась значительно меньше 5 мкм, т. е. той величины, которой можно было ожидать, если бы РИК внутри вирусной частицы представляла собой одиночную цепь. Большинство цепей имело длину менее 1,5 мкм, а наиболее часто встречались частицы длиной около 0,3 мкм. Это может объясняться деградацией интактной структуры РНК или же тем, что РНК может существовать в виде нескольких единиц внутри вирусной частицы, как это было найдено для реовирусов (см. ниже).[ . ]

Благодаря наличию дезоксирибозы ДИК несколько более устойчива к гидролизу под действием химических агентов, чем РНК. Гипотеза, согласно которой вирусы — это дегенерировавшие клеточные микроорганизмы, предполагает, что переход от ДНК к РНК, вероятно, стал возможным после того, как вирусный геном значительно уменьшился и белковая оболочка обеспечила ему достаточно надежную защиту и необходимость в дополнительной стабильности, сообщаемой ему ДНК, отпала.[ . ]

Анализ данных практической онкологии показал, что возникновение ряда опухолей у человека, например лейкоз, рак печени, рак носоглотки и др., может быть связано с электромагнитным воздействием на дефектную подструктуру биологической клетки. В частности, экспериментально установлено, что начальные молекулярные аспекты вирусного онкогенеза обусловлены нарушением структуры ДНК клетки, перерожденной в результате обменного взаимодействия с фотоиндуцированными структурными изменениями, происходящими в ДНК вируса. Однако данных о механизме работы природного онковируса, изменяющего структуру ДНК клетки так, чтобы она стала способной самостоятельно вырабатывать онкогенный белок, нет.[ . ]

Исходя из различных особенностей структурно-чувствительных характеристик кристаллов №С1(1) и 1ЧаС1(2), можно отметить, что для раскрытия механизма обратимых электронно-ионных процессов в качестве модели целесообразно использовать кристалл №С1(1), изучая динамику и кинетику образования и изменения состояния ЦЭЧ. В этом случае можно считать, что ЦЭЧ в аС1(1) является аналогом инфекционного вируса, когда нуклеи-н°вая кислота вируса работает в одну сторону, а именно подавляет Работу ДНК клетки и самостоятельно синтезирует вирусный бе-Лок; в результате клетка повреждается и гибнет.[ . ]

Отсутствие адсорбции не исчерпывает разнообразия вариантов взаимодействия бактериальных вирусов и микробных клеток. Они иллюстрируют лишь одну сторону этого явления, а именно проявление клеточных защитных механизмов, фенотипически (по критерию отсутствия роста) иммитирующих рестрикцию. Однако, существует и другой вариант взаимодействия клетка—бактериофаг, который может иммитировать отсутствие СХС. Примерами таких механизмов является синтез ингибиторов [170, 171] и метилаз [76, 137, 191, 192, 276] кодируемых фаговыми генами, защищающих вирусную ДНК от действия рестриктаз II типа.[ . ]

Если какие-либо вирусы действительно произошли из клетки, то одним из наиболее важных этапов в этом процессе должна была быть утрата плазматической мембраны. Если бы такая мембрана отсутствовала на репликативной стадии жизненного цикла организма, то деление как механизм размножения было бы упразднено. Таким образом, вслед за исчезновением плазматической мембраны вскоре могла бы исчезнуть и способность кодировать синтез рибосом и тРНК, так что в вирусной частице со временем осталась бы только одна-единственная нуклеиновая кислота (ДНК).[ . ]

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. - СПб, 2003.
2. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. - СПб, 2003.
3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб, 2007. - 254 с.
4. Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. - М., 2006. - С.226-247.
5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. - М., 2005. - С.159-175.
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - С.287-292.
7. Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. - М., 2002.
8. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. - М., 2004. - С.5-9.
9. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. - М., 2006. - 192 с.
11. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.82-95.
12. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т.Г.Кожока. - М., 2007.

Читайте также:

• Сенная лихорадка нос слизистая носа
• Как выглядят энцефалитные клещи у собак
• Реамберин при ротавирусной инфекции
• Пузырьковая инфекция в роддоме
• Как лечить периостит на пальце

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.