Заключение для реферата на тему онкогенные вирусы
В 1908 г. В. Эдлерман показал, что фильтрующиеся агенты вызывают лейкозы у кур. Затем аналогичные агенты были выделены П. Раусом в 1911 г. из куриной саркомы. В 1933 г. Р. Шоуп установил фильтруемость возбудителя папилломы и рака кроликов. В 1936 г. Д. Биттнер – рака молочной железы у мышей. В начале 40-50 г. было окончательно доказано, что все ранее открытые фильтрующиеся агенты являются вирусами. В 1946 г. А. Зильбер сформировал теорию вирусного канцерогенеза. В 1951 г. А. Гроссе открыл вирус лейкоза мышей.
В 1957 г. С. Стюарт открыл вирус полиомы мышей. В 1960 г. из культур клеток почек обезьян резус был выделен вирус SV-40. В начале 60-х г. была доказана возможность онкогенной трансформации клеток in vitro, индуцированных вирусами культур клеток. В настоящее время установлена вирусная природа ряда опухолей млекопитающих и птиц. Многие онкогенные вирусы получены в клеточных культурах, хорошо изучены в морфологическом и биохимическом отношении. В те же годы начинается интенсивное молекулярно-биологическое изучение онкогенных вирусов и механизмов трансформации нориальных клеток в опухолевые. В 70-х г. появились многочисленные сообщения о вирусной контаминации нормальных и опухолевых клеточных культур и возможной роли онкогенных РНК-вирусов.
В настоящее время известно уже более 200 вирусов – возбудителей лейкозов у животных, входящих в состав разных семейств и 2 вируса – вызывающие Т-лейкозы человека.
Вирусная этиология большинства форм рака, сарком, лейкозов человека – остается гипотезой. Сейчас можно считать установленной вирусную этиологию рака шейки матки и некоторых других опухолей урогенитального тракта.
Вирусогенетическая концепция возникновения злокачественных опухолей.
В 1946 г. А. Зильбер впервые сформировал теорию вирусного канцерогенеза.
Основные положения этой теории:
Геномы вирусов в виде провируса встраиваются в хромосомный аппарат клетки, вызывая ее трансформацию и создавая опухолевый фенотип.
Вирус наследственно превращает нормальную клетку в опухолевую.
Опухолевое действие вирусов на клетки принципиально отличается от инфекционного действия.
Вирус не играет роли в размножении возникших клеток.
Суть этой теории состоит в способности ДНК-содержащих вирусов встраиваться в клеточный геном в виде провируса. Трансформированные клетки приобретают ряд новых свойств (способность вызывать злокачественные опухоли у лабораторных животных).
Серьезным возражением пртив теории Л. А. Зильбера явилось открытие большого числа онкогенных РНК-содержащих вирусов (онкорнавирусов), вызывающих опухоли у птиц и млекопитающих. РНК этих вирусов не могла встраиваться в клеточную ДНК соглавно триаде ДНК – РНК – белок. Однако в 1940г. после открытия обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза), была доказана возможность образования на матрице Вирусной РНК ее ДНК-копии.
Молекулярно-генетические исследования вируса саркомы Рауса позволили выявить конкретный ген, ответственный за трансформацию клеток.
В настоящее время выявлено более 20 таких генов. Они получили название онкогенов. В геноме клеток всех организмов существует набор генов, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов – протоонкогены.
Доказано, что на определенных этапах эмбриогенеза протоонкогены работают как нормальные гены, обеспечивая процессы дифференцировки зародыша. Затем они находятся в репрессированном состоянии.
Согласно молекулярной теории происхождении опухолей, рак – болезнь регуляции генов и вирус играет в ней роль пускового механизма.
Каждая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих ее жизнедеятельность, а также ее запрограммированную гибель – апоптоз. Под воздействием различных факторов генетичекая программа может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту. Для таких клеток характерна высокая частота мутаций, вызывающих изменение структуры или локализации одного или нескольких генов.
Протоонкогены, кодирующие протеинкиназы;
Протоонкогены, кодирующие факторы роста;
Вставочные (инсерционные) протоонкогены;
Механизмы онкогенной активности вирусов.
Вирусы могут оказывать прямое трансформирующее действие, либо непрямое промоторное действие. Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме обозначают как onc + -вирусы. Однако вирусы часто утрачивают онкоген и соответственно трансформирующую активность; в этом случае их обозначают onc - -вирусы.
В зависимости от особенностей структуры вирусного генома выделяют:
Независимые онкогены – транслируется в виде отдельного белка;
Слитные онкогены – транскрибируются в виде РНК, кодирующей опухолевый белок.
--Онкогенные ДНК – геномные вирусы.
Семейство Papovaviridae влючает роды Papillomavirus и Polyomavirus.
Геном – двунитевая кольцевая ДНК, симметрия кубическая, размер 45-50 нм, организация простая.
Папилломавирусы (30 типов) обуславливают возникновение доброкачественных эпителиальных опухолей: кожные бородавки, остроконечные кондиломы, папилломы гортани. Предположительно вирус принимает участие в развитии злокачественных новообразований мочеполовых путей и других форм рака. Особенно высокой трансформирующей активностью обладают 11, 16, 18 и 30 серовары, геномы которых обнаруживаются в клетках остроконечных кондилом, карцином шейки матки и гортани, бородавчатой эпидермодисплазии.
Полиомавирус обнаружен в латентном состоянии в хромосомах различных млекопитающих. У человека развития опухолей не вызывают, однако при введении новорожденным мышам, крысам, кроликам вызывают саркомы и карциномы. Вирус симиан 40 или ОВ вызывают острые вакуолизирующие нефриты у зеленых мартышек. Вирусы ВК и JC вызывают поражения (нефриты) только у лиц с иммунодефицитами.
Семейство Herpesviridae имеет вирионы сферической формы, размер 140-240 нм, сложноорганизованный. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Герпесвирусы трансформируют клетки in vitro, их геномы обнаружены в различных опухолях. Вирус герпеса 4-го типа (Эпштейн -Барр) вызывает лимфому Беркитта и назофарингеальную карциному. ВПГ 2-го типа – рак шейки матки и опухоли урогенитального тракта.
Семейство Poxviridae вирионы кирпичеобразной формы с закругленными углами, размер 200-300 нм, сложноорганизованный. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Для человека онкогенен вирус контагиозного малюска, вызывающий одноименное заболевание.
Семейство Adenoviridae, вирионы сферической формы, размер 70-90 нм, симметрия кубическая, организация простая. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Обладают онкогенным действием у животных.
Семейство Hepadnaviridae может обуславливать развитие первичного рака печени.
Онкогенные РНК – геномные вирусы.
Их онкогенный потенциал обусловлен наличием обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза).
Выделяют 3(4) группы – А,В,С,Д. К типу А относят ефектные вирусные частицы или незрелые формы других онковирусов.
Вирионы разнообразной формы, размер 90-130 нм, сложноорганизованные.
Онковирусы типа С вызывают лейкозы и саркомы у животных. Н-р: вирус Рауса вызывают саркомы у птиц, млекопитающих.
Онковирусы типа В – рак молочных желез мышей, лейкоз морских свинок.
Онковирусы типа Д - рак молочных желез обезьян, рак гортани человека.
Высокоактивные вирусы индуцируют новообразования с коротким инкубационным периодом.
Вирусы с умеренной активностью вызывают неоплазмы после длительного инкубационного периода.
По характеру распространения выделяют:
Экзогенные ретровирусы – распространяются горизонтально. К ним относят: вирус саркомы Рауса, Т - лимфотропные вирусы человека I и II типа.
Эндогенные ретровирусы – распространяются вертикально.
Практические задания для студентов
Разбор демонстрационной РТГА, применяемой для диагностики клещевого энцефалита.
1. Парные сыворотки больного:
а) в острый период заболевания (№ 1);
б) Через 3 – 4 недели (№ 2);
2. Диагностикум (антиген) клещевого энцефалита;
Впервые этиологическая роль вирусов была продемонстрирована в 1910 г. П. Раусом на примере саркомы кур, хотя гипотеза о вирусной этиологии опухолей высказывалась и ранее. В 30-е годы XX в. была показана роль фильтрующих агентов в развитии папилломы и рака кожи у кроликов, рака молочной
В настоящее время установлена связь между вирусной инфекцией и последующей трансформацией клетки для вирусов, входящих в следующие семейства:
РНК-содержащие: семейство Retroviridae.
ДНК-содержащие: семейства Papillomavi-ridae, Polyomaviridae, Adenoviridae 12, 18, 31, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Poxviridae
Наиболее хорошо изучен механизм вирусного онкогенеза у представителей РНК-со-держащих вирусов семейства Retroviridae.
РНК-содержащие онкогенные вирусы
Семейство Retroviridae включает 7 родов (см. разд. 17.1.11).
Онковирусы являются сложноорганизо-ванными вирусами. Вирионы построены из сердцевины (диаметр 70—80 нм), окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.
Большинство онкогенных вирусов относится к типу С. Этот тип распространен среди рыб, пресмыкающихся, птиц, млекопитающих, включая человека. К типу В относятся вирусы, вызывающие рак молочной железы у мышей, а некоторые онковирусы обезьян принадлежат к типу D.
Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нук-леопротеин и фермент ревертаза (обратная транскриптаза). От наличия этого фермента, осуществляющего обратную (лат. retro — обратный), и произошло название семейства. Ревертаза обладает способностью транскри-
бировать ДНК как на матрице РНК, так и ДНК, а также нуклеазной активностью.
Геном представлен двумя идентичными позитивными цепями РНК, т. е. геном обладает диплоидностью. Обе молекулы РНК связаны на 5'-конце водородными связями. С 5'-кон-цом каждой цепи связана тРНК клеточного происхождения, которая служит затравкой при транскрипции генома.
Геном состоит из структурных и регуля-торных генов. Последовательность структурных генов от 5'-конца к З'-концу следующая: gag—pol—env.
Gag кодирует синтез группоспецифических антигенов капсида, основными из которых являются белки капсида с р27—рЗО. Pol кодирует ревертазу. Env кодирует белки шипов оболочки.
Структурные гены с двух сторон ограничены длинными концевыми повторами, получившими название LTR <long terminal repeat, англ.), которые выполняют регуляторную функцию. В их состав входят сайты, связывающие затравку, которой является тРНК, и клеточные полимеразы. Кроме того, имеется ген-трансактиватор, являющийся усилителем транскрипции.
По краям LTR ограничены повторяющимися последовательностями, которые представляют участки узнавания в процессе интеграции провируса в геном клетки.
Культивирование вирусов. Не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, а также культурах клеток.
Репродукция вирусов. Онковирусы проникают в клетку путем эндоцитоза. После освобождения из вакуоли нуклеокапсида начинает функционировать ревертаза. Этот процесс включает 3 этапа:
синтез ДНК, на матрице РНК, при использовании тРНК в качестве затравки;
ферментативное расщепление матричной РНК;
синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.
Все три этапа осуществляются ревертазой. Благодаря наличию на LTR инвертированных повторов, линейная двухцепочечная ДНК замыкается в кольцо и интегрирует в ДНК клетки.
Транскрипция участков хромосомы, соответствующих геному провируса, осуществляется с помощью клеточной РНК-полимеразы 2.
Существуют две большие группы онковирусов: эндогенные и экзогенные.
Механизм онкогенеза, вызываемого онковирусами, связан с функционированием опс-генов, которые имеются в геноме всех клеток человека и животных. В нормальных здоровых тканях этот onc-ген находится в неактивном состоянии, в так называемой форме про-онкогена. В настоящее время известно более двух десятков onc-генов, функционирование которых приводит к трансформации клетки. Например, src-ген связан с развитием саркомы Рауса у кур, ras-ген опосредует развитие саркомы у крыс.
Включение в геном клетки ДНК-провируса может приводить к активации onc-гена, результатом чего будет развитие трансформации клетки. Кроме того, в процессе исключения ДНК-провируса из хромосомы клетки опс-ген может встроиться в вирусный геном и в составе вирусного генома попасть в новые клетки в активном состоянии.
Последовательность одного и того же про-тоонкогена может определять трансформирующую активность онковирусов разных животных.
Активация протоонкогена может быть результатом увеличения транскрипционной активности вследствие действия трансактиватора, расположенного на LTR генома провируса, а также результатом перестройки генетического материала, как следствие включения провируса в геном клетки.
Помимо онковирусов активацию протоон-когена могут вызвать мутагены, подвижные генетические элементы.
Онковирусы чувствительны к эфиру, детергентам, формалину, инактивируются при температуре +56 °С. Устойчивы к УФ-лучам и низким температурам.
К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.
Вирусы Т-клеточного лейкоза человека
К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лим-фоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2
Вирус HTLV-1 <human T-lymphotropic virus) является возбудителем Т-клеточного лимфо-лейкоза взрослых. Вирус был изолирован в 1980 г. от больного Т-лимфомой. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rex.
Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки.
Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.
HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом. Отличается от HTLV-1 по группоспецифическим антигенам.
Оба вируса передаются половым, транс-фузионным и трансплацентарным путями. Заболевания, вызываемые вирусами, характеризуются медленным развитием (инкубационный период — до 20 лет с момента заражения) и летальным исходом. Патогенез и течение инфекции напоминают таковые ВИЧ-инфекции, так как при обеих инфекциях поражается иммунная система. В крови у больных можно обнаружить антитела к вирусам. Заболевания встречаются среди представителей населения определенных географических регионов: в Сахаре, на Антильских островах, островах Юга Японии, а также в России (Восточная
Сибирь, Дальний Восток). Эпидемиология Т-клеточных лейкозов изучена недостаточно. Специфическая профилактика и лечение не разработаны.
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
Для многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов механизмы вызываемого ими онкоге-неза схожи. Это связано с тем, что большинство таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т. е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формированием нового поколения вирионов.
В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вовлечены клеточные белки, являющиеся продуктами опухоль-супрессирующих генов: р53 и Rb.
Белок р53 является супрессором опухолевого роста. Он представляет собой фосфопро-теин, синтез которого усиливается в ответ на поврежденную ДНК. Р53 активирует транскрипцию белка (WAFI), который, в свою очередь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка р53 является ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление восстанавливается.
Rb (англ. retinoblastome — ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.
Семейство Papillomaviridae включает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, коров, собак.
Вирусы папилломы человека вызывают продуктивную инфекцию только в дифференцированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродуктивного цикла.
Насчитывается более 100 типов вируса папилломы человека, большинство из которых вызывает образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта, а также на коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плаз-мидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.
Определенные типы вируса папилломы человека, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани. Типы 16 и 18 почти в 100 % случаев являются возбудителями рака шейки матки.
В раковых клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков Е6 и Е7, которые инак-тивируют супрессирующие опухолевый рост белки р53 и Rb.
Семейство Polyomaviridae (от лат. poly — много, ота — опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.
Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют одинаковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.
В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрес-сирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.
Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки и JC.
Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией — заболевания, характеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с пониженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.
Вакуолизирующий вирус SV-40 был обнаружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни трансформации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомяков, крыс и обезьян-мармозеток.
Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в первые годы массовых прививок против полиомиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получали вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухо-леродного эффекта.
Семейство Adenoviridae. Некоторые аденовирусы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомячков и трансформируют культуры клеток грызунов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК вируса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.
Данные о способности аденовирусов вызывать онкогенез у человека отсутствуют.
Вирус гепатита В. ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепато-цита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильного промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.
Семейство Poxviridae. В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызывает образование эритематозных узелков, лока-
лизующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.
Семейство Herpesviridae. Различные представители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (болезнь Люке), нейролимфому у цыплят (болезнь Марека)
Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).
ВПГ-2 связывают с развитием рака шейки матки у женщин. Эта корреляция основана на результатах эпидемиологических обследований, показывающих взаимосвязь между половым герпесом у женщин и последующим
раком шейки матки. Кроме того, у больных раком шейки матки женщин обнаруживаются антитела к ВПГ-2 чаще, чем у здоровых женщин.
С ВЭБ связывают лимфомы Беркитта — опухоли верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы носоглотки, которая, в основном, поражает мужское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множественные копии интегрированного генома вируса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вначале появляются антитела к капсидному антигену, а позже — к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.
История открытия онкогенных вирусов, их классификация. Положения вирусогенетической теории канцерогенеза Л.А. Зильбера. Мутации первого и второго типа, классификация протоонкогенов. ДНК- и РНК-геномные вирусы, вызывающие развитие опухолей у человека.
Рубрика | Медицина |
Вид | лекция |
Язык | русский |
Дата добавления | 01.12.2014 |
Размер файла | 27,4 K |
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Онкогенные вирусы (от греч. onkos - объемная масса) - это вирусы, способные вызывать развитие опухолей у лабораторных животных, у природных хозяев и трансформировать клетки в культуре тканей.
Рак известен человечеству с древних времен. Злокачественные опухоли были найдены на древнеегипетских и центрально-американских мумиях, имеющих возраст примерно 5 тысяч и 2 тысячи лет, соответственно, а само заболевание описано в папирусах 1600 г. до н.э. (является копией документа, написанного около 3000 г. до н.э.) и 1550 г. до н.э. Кроме людей раком болеют млекопитающие, птицы, рептилии и рыбы.
В начале XX в., вскоре после открытия вирусов, ученых заинтересовало, не могут ли вирусы вызывать рак? Ответ оказался неутешительным.
В 1908 г. французские ученые О. Банг и В. Эллерман показали, что фильтрующиеся агенты вызывают лейкоз (рак крови) у кур. Для доказательства вирусной этиологии заболевания они использовали методику фильтрования материала и многократно повторяемую перевивку его чувствительным животным. Это открытие, как и открытие Ивановского, обнаружевшего первый вирус, осталось почти незамеченным.
В 1911 г. американский ученый Пейтон Раус (1879-1970 гг.) обнаружил, что куриная саркома может перевиваться не только клетками, но субмикроскопическими агентами, экстрагируемыми из клеток. Хотя поначалу другие ученые не приняли открытия Рауса, многочисленные эксперименты в последующие годы доказали его правоту, и в 1966 г. Раус был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. Во всем мире теперь эта саркома известна как саркома Рауса. В течение 25 лет после открытия Рауса было описано 18 вирусов, вызывающих саркомы у птиц.
В 1933 г. Р. Шоуп установил фильтруемость возбудителя папилломы и рака кроликов. У диких кроликов вирус обычно вызывает развитие доброкачественной опухоли, а у домашних кроликов вызванные им папилломы практически всегда перерождаются в злокачественные опухоли.
В 1936 г. Д. Биттнер доказал вирусное происхождение рака молочной железы у мышей. Экспериментально было показано, что вирус передается с молоком матери.
В начале 40-50 гг. ХХ в. было окончательно установлено, что все ранее открытые фильтрующиеся агенты являются вирусами.
В 1946 г. выдающийся советский вирусолог Лев Александрович Зильбер сформировал теорию вирусного канцерогенеза.
Впоследствии вирусы, вызывающие разнообразные виды рака у животных стали выделять все чаще и чаще.
В 1951 г. А. Гроссе открыл вирус лейкоза мышей. Вирус мышинного лейкоза сыграл важную роль при исследовании строения и размножения онкогенных вирусов.
В 1957 г. С. Стюарт открыл вирус полиомы мышей. Вирус полиомы широко распространен у диких мышей, у которых он не вызывает видимых заболеваний. Однако при выращивании на культуре тканей и последующем введении в достаточном количестве новорожденным мышам, хомякам, морским свинкам или кроликам может вызывать развитие злокачественных опухолей.
В середине 1950-х гг. американский ученый Ренато Далбекко показал, что вирус полиомы, подобно умеренным фагам, интегрируется в геном клетки, после чего может вызвать ее злокачественную трансформацию.
В 1960 г. из культур клеток почек африканской зеленой мартышки был выделен еще один онкогенный вирус из этого семейства - вирус симиан-40 (SV-40), в клетках которой он быстро размножался и вызывал их гибель.
В начале 60-х г. была доказана возможность онкогенной трансформации клеток in vitro, индуцированных вирусами культур клеток. В настоящее время установлена вирусная природа ряда опухолей млекопитающих и птиц. Многие онкогенные вирусы получены в клеточных культурах, хорошо изучены в морфологическом и биохимическом отношении. В те же годы начинается интенсивное молекулярно-биологическое изучение онкогенных вирусов и механизмов трансформации нормальных клеток в опухолевые. В 70-х г. появились многочисленные сообщения о вирусной контаминации нормальных и опухолевых клеточных культур и возможной роли онкогенных РНК-вирусов.
В настоящее время уже известно более 200 вирусов - возбудителей опухолей животных, входящих в состав разных семейств и 2 вируса, вызывающие Т-лейкозы человека.
В 80-х гг. ХХ в. усиленно изучался вопрос о связи между вирусами и раком у человека. Долгое время ученые не могли доказать, что в клетках раковой опухоли есть вирусы, которые после выделения могут вызывать злокачественную трансформацию (малигнизацию) клеток человека. Однако постепенно такие данные накопились. Было показано, что в мозге больного лейкозом содержится фактор, вызывающий ускорение развития этого заболевания. Затем удалось доказать вирусную этиологию лимфогрануломатоза. В настоящее время установлено, что к вирусам, причастным к раковым заболеваниям человека, относятся ДНК-содержащие вирусы (вирусы Эпштейна-Барра и другие герпес-вирусы, гепатита В и несколько вирусов папиллом) и ретровирусы (вирусы Т-клеточного лейкоза). Вирусная этиология большинства форм рака, сарком, лейкозов человека - остается гипотезой. Сейчас можно считать установленной вирусную этиологию рака шейки матки и некоторых других опухолей урогенитального тракта, носоглоточной карциномы и некоторых видов лейкозов.
Вирусогенетическая теория рака.
В 1946 г. выдающийся советский вирусолог Лев Александрович Зильбер впервые предложил вирусогенетическую теорию рака.
Основные положения вирусогенетической теории рака:
1. Геномы вирусов в виде провируса встраиваются в хромосомный аппарат клетки, вызывая ее трансформацию и создавая опухолевый фенотип.
2. Вирус наследственно превращает нормальную клетку в опухолевую.
3. Опухолевое действие вирусов на клетки принципиально отличается от инфекционного действия: в отличие от других заболеваний вирусного происхождения рак - это патологический процесс, а не инфекционный.
4. Вирус не играет роли в размножении возникших клеток.
Суть этой теории состоит в том, что при онкогенезе ДНК вирусного происхождения внедряется (интегрируется) как фрагмент в ДНК клетки и становится составной частью клеточного генома. Поэтому при электронно-микроскопическом исследовании опухолей далеко не всегда в их клетках можно обнаружить вирус. Эта интеграция - начальное звено в цепи процессов превращения нормальной клетки в раковую.
Вирусные ДНК, интегрированные в клеточный геном, называются провирусами. В геноме одной клетки может содержаться несколько интегрированных провирусных ДНК.
Впервые возможность интеграции вирусных геномов в геном клетки была установлена на умеренных фагах. При заражении бактериальных клеток фагами может либо развиться острая инфекция, заканчивающаяся лизисом бактериальной клетки и выходом из нее новых фаговых частиц, либо произойти интеграция генома фага с геномом бактериальной клетки. В середине 1950-х гг. американский ученый Ренато Далбекко показал, что вирус полиомы, подобно умеренным фагам, либо размножается обычным путем и вызывает острую инфекцию клеток, либо его геном интегрируется в геном клетки, после чего может вызвать ее злокачественную трансформацию.
Таким образом, трансформированные клетки приобретают ряд новых свойств (способность вызывать злокачественные опухоли у лабораторных животных).
Объяснение возникновения рака интеграцией вирусного и клеточного геномов, данное Л.А. Зильбером, было понятно для ДНК-содержащих вирусов. Серьезным возражением против теории Л.А. Зильбера явилось открытие большого числа онкогенных РНК-содержащих вирусов (онкорнавирусов), вызывающих опухоли у птиц и млекопитающих, поскольку вирусная РНК не может встраиваться непосредственно в геном клетки согласно триаде ДНК-РНК-белок. Между ДНК- и РНК-содержащими опухолеродными вирусами существуют кардинальные различия. При заражении клеток ДНК-содержащими вирусами происходит либо репликация, приводящая к инфекции, либо интеграция геномов, приводящая к трансформации клетки. РНК-содержащие вирусы индуцируют только трансформацию нормальной клетки в злокачественную, т.е. при заражении клетки таким вирусом должна происходить интеграция их геномов.
Только в 1970 г. американские ученые Г. Темин и С. Мицутани и независимо от них Д. Балтимор разрешили эту загадку. Они доказали возможность передачи генетической информации от РНК к ДНК. Это открытие перевернуло центральную догму молекулярной биологии о том, что генетическая информация может переноситься только в направлении ДНК-РНК-белок. Пять лет понадобилось Г.Темину для обнаружения фермента, осуществляющего перенос информации от РНК к ДНК, - РНК-зависимой ДНК-полимеразы. Этот фермент получил название обратной транскриптазы. Т.е., была доказана возможность образования на матрице вирусной РНК ее ДНК-копии.
Г. Темину удалось не только получить фрагменты ДНК, комплементарные заданной цепи РНК, но и доказать что ДНК-копии могут встраиваться в геном клеток и передаваться потомству.
Группа РНК-содержащих вирусов, в цикле развития которых по геномной РНК с помощью обратной транскриптазы осуществляется синтез ДНК, встраивающейся затем в геном клетки хозяина, получила название ретровирусов (Retroviridae - от REversed TRanscription).
В семейство ретровирусов входят вирусы саркомы Рауса, миелоцитоматоза, саркомы мышей Харви и Молони, лейкоза птиц, ретикулоэндотелиоза птиц, лейкоза мышей, Т-клеточного лейкоза человека, иммунодефицита человека.
Каждая эукариотическая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих ее жизнедеятельность, а также ее запрограммированную гибель - апоптоз. Под воздействием различных факторов генетическая программа может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту. Для таких клеток характерна высокая частота мутаций, вызывающих изменение структуры или локализации одного или нескольких генов.
Классификация протоонкогенов, подвергающихся влиянию онковирусов:
1. Протоонкогены, кодирующие протеинкиназы - представлены протоонкогенами, гомологичными по первичной структуре онкогенам, белковые продукты которых обладают протеинкиназной активностью и локализующиеся на мембранах трансформированных клеток.;
2. Ядерные протоонкогены - представлены генами, кодирующие белки, локализованные в ядре;
3. Протоонкогены, кодирующие факторы роста - представлены генами, продукты которых служат факторами роста;
4. Вставочные (инсерционные) протоонкогены - представлены генами, в месте локализации которых происходит встраивание онкогенных ретровирусов;
5. Протоонкогены транслокации - участки (локусы) клеточного генома, способные вовлекаться в процесс транслокации (перемещения) генов.
Механизмы онкогенной активности вирусов.
Вирусы могут оказывать прямое трансформирующее действие, либо непрямое промоторное действие.
Молекулярно-генетические исследования вируса саркомы Рауса позволили выявить конкретный ген, ответственный за трансформацию клеток (1970 г., Г. Мартин).
В настоящее время выявлено более 20 таких генов. Они получили название онкогенов. Онкоген - это ген вирусного генома, ответственный за трансформацию клеток.
Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме обозначают как onc + -вирусы. Однако вирусы часто утрачивают онкоген и соответственно трансформирующую активность; в этом случае их обозначают onc - -вирусы.
В зависимости от особенностей структуры вирусного генома выделяют:
· Независимые онкогены - транслируется в виде отдельного белка;
· Слитные онкогены - транскрибируются в виде РНК, кодирующей опухолевый белок.
В геноме клеток всех организмов существует набор генов, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов - протоонкогены. Протоонкоген - это набор генов клеточного генома, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов.
Доказано, что на определенных этапах эмбриогенеза протоонкогены работают как нормальные гены, обеспечивая процессы дифференцировки зародыша. Затем они находятся в репрессированном состоянии.
Согласно молекулярной теории происхождении опухолей, рак - болезнь регуляции генов и вирус играет в ней роль пускового механизма.
Возможно, онковирусы - нормальные компоненты организма, принимающие участие в процессах клеточного цикла, дифференциации и пролиферации.
Большую роль в развитии рака может играть действие химических и физических канцерогенов, а также старение организма. Например, у кур, зараженных вирусом птичьей оспы, при смазывании кожи метилхолантреном развивается рак кожи. Нанесение дегтя на кожу кролика, зараженного вирусом папилломы Шоупа, сокращает латентный период и увеличивает частоту образования опухолей.
Классификация онкогенных вирусов.
Онкогенные вирусы подразделяют на ДНК- и РНК-содержащие.
ДНК-содержащие вирусы относятся к 6 семействам:
1. Papillomaviridae - более 100 вирусов папилломы человека и множество папилломовирусов животных.
2. Polyomaviridae (от лат. рoly - много, oma - опухоль) - обезьяний вирус SV-40 (вызывает острые вакуолизирующие нефриты у зеленых мартышек), вирус полиомы мышей, вирусы человека ВК и JC.
Раньше семейства Papillomaviridae и Polyomaviridae входили в одно семейство Papovaviridae.
3. Adenoviridae - 37 вирусов человека, множество аденовирусов животных (например, 24 вируса обезьян и 9 вирусов крупного рогатого скота) - обладают онкогенным действием только у животных.
4. Herpesviridae - ВПГ-1 и 2, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр и онкогенные вирусы приматов, лошадей, кур, кроликов, лягушек.
5. Hepadnaviridae - вирус гепатита В человека, гепатита североамериканского сурка, гепатита земляных белок и гепатита уток.
6. Poxviridae - вирус фибромы Шоупа у кроликов, вирус миксомы кролика, вирус Яба и танапоксвирус, вызывающие гистиоцитомы у приматов, вирус контагиозного моллюска.
РНК-содержащие опухолеродные вирусы разделяются на 4 класса.
1. Вирусы типа А - к типу А относят дефектные вирусные частицы или незрелые формы других онковирусов.
2. Вирусы типа В - вирус рака молочных желез мышей, лейкоза морских свинок.
3. Вирусы типа С - возбудители лейкозов и сарком у животных, например, вирус саркомы Рауса вызывают саркомы у птиц, млекопитающих.
4. Вирусы типа D - вирус, выделенный при раке молочных желез обезьян-резус, Т-лимфотропные вирусы человека 1 и 2 типов.
Опухолеродные вирусы, как правило, видоспецифичны, т.е. поражают животных только определенного вида. Но из каждого правила есть исключения. Например, вирусом куриной саркомы можно заразить крыс, кроликов, хомячков, обезьян, ящериц и даже змей.
вирус онкогенный канцерогенез мутация
Вирусы, вызывающие развитие опухолей у человека
Вирус папилломы человека
доброкачественные эпителиальные опухоли: кожные бородавки, остроконечные кондиломы, папилломы гортани
злокачественные опухоли: плоскоклеточная карцинома носоглотки, опухоли мочеполовых путей
Выделен из мочи человека с пересаженной почкой (на фоне иммунодефицита)
Выделен из мозга людей с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (на фоне иммунодефицита)
рак шейки матки, опухоли урогенитального тракта
Читайте также: