Урдокса при гепатите с каково воздействие на печень

Действующее вещество

Фармакологические группы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
урсодезоксихолевая кислота	250 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 73 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 5 мг; магния стеарат — 2 мг
капсула твердая желатиновая: желатин — 98%; титана диоксид (E171) — 2%

Описание лекарственной формы

Белые или почти белые твердые непрозрачные желатиновые капсулы №0. Содержимое капсул: белый или почти белый гранулят.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Гепатопротекторный препарат, оказывает также желчегонное, холелитолитическое, гипохолестеринемическое, гиполипидемическое, иммуномодулирующее действие.

Встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает гепатоцит от повреждающего действия солей желчных кислот, снижая таким образом их цитотоксический эффект. При холестазе активирует Са 2+ -зависимую α-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой), концентрации которых у пациентов с хроническими заболеваниями печени повышены.

Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, повышает их фракционный оборот при энтерогепатической циркуляции, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

Экранирует неполярные желчные кислоты (хенодезоксихолевую), благодаря чему формируются смешанные (нетоксичные) мицеллы.

Снижает насыщение желчи Хс путем уменьшения синтеза и секреции Хс в печени и ингибирования его всасывания в кишечнике.

Повышает растворимость Хс в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выделение желчи. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней, уменьшает насыщенность желчи Хс , что способствует его мобилизации из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов гистосовместимости — HLA-1 на мембране гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование ИЛ-2, уменьшает количество эозинофилов, подавляет иммунокомпетентные Ig (в первую очередь IgM).

Фармакокинетика

УДХК абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. C_max в плазме крови при приеме внутрь в дозе 50 мг через 30, 60, 90 мин — 3,8, 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. C_max достигается через 1–3 ч.

Связь с белками плазмы высокая — до 96–99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме препарата УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации УДХК в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при первом прохождении через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50–70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся УДХК поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Показания препарата Урдокса ®

первичный билиарный цирроз при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение);

растворение холестериновых камней желчного пузыря;

первичный склерозирующий холангит;

алкогольная болезнь печени;

кистозный фиброз (муковисцидоз);

хронические гепатиты различного генеза;

дискинезия желчевыводящих путей.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;

нефункционирующий желчный пузырь;

острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;

цирроз печени в стадии декомпенсации;

выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.

УДХК не имеет возрастных ограничений к применению, однако детям до 3 лет не рекомендуется применять препарат в данной лекарственной форме.

С осторожностью: у детей от 3 до 4 лет, т.к. возможно затруднение при проглатывании капсул.

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено мутагенного и канцерогенного действия УДХК. Применение УДХК при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных строго контролируемых исследований применения УДХК у беременных женщин не проводилось).

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данные о выделении УДХК с грудным молоком в настоящее время отсутствуют.

Побочные действия

Частота нежелательных реакций приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (>10%); часто (>1% и 0,1% и 0,01% и ЖКТ : часто — диарея; редко — тошнота, рвота; очень редко — острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — преходящее повышение активности печеночных ферментов; очень редко — кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко — декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожных покровов: очень редко — крапивница.

Если любые из указанных в описании нежелательных явлений усугубляются или появляются любые другие нежелательные явления, не указанные в описании, необходимо сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию УДХК в кишечнике и таким образом уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же применение препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, является необходимым, их следует принимать минимум за 2 ч до приема препарата Урдокса ® .

УДХК может усилить поглощение циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, следует проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях препарат Урдокса ® может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические лекарственные препараты (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.

Следует сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капс. — примерно (14±2) мг УДХК на 1 кг. В первые 3 мес лечения дозу препарата Урдокса ® следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу препарата можно принимать 1 раз, вечером.

Рекомендуется следующий режим применения (см. таблицу 1).

Масса тела, кг	Суточная доза, капсулы	Утро	День	Вечер
34–46	2	1	−	1
47–62	3	1	1	1
63–78	4	1	1	2
79–93	5	1	2	2
94–109	6	2	2	2
более 110	7	2	2	3

Препарат Урдокса ® следует принимать регулярно. Длительность терапии — в течение неограниченного времени.

Растворение холестериновых камней желчного пузыря

Рекомендуемая доза составляет 10 мг УДХК на 1 кг/сут (см. таблицу 2).

Масса тела, кг	Суточная доза, капсулы
до 60	2
61–80	3
81–100	4
свыше 100	5

Препарат Урдокса ® необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном. Длительность терапии составляет 6–12 мес. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капс. препарата Урдокса ® ежедневно 1 раз в день перед сном. Курс лечения от 10–14 дней до 6 мес, при необходимости до 2 лет.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза составляет 12–15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20–30 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза составляет 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6–12 мес и более.

Средняя суточная доза составляет 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6–12 мес и более.

Кистозный фиброз (муковисцидоз)

Суточная доза составляет 12–15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20–30 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет или пожизненно.

Хронические гепатиты различного генеза

Суточная доза составляет 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет 6–12 мес и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема. Длительность терапии составляет от 2 нед до 2 мес. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

Детям старше 3 лет препарат назначают индивидуально, из расчета 10–20 мг/кг/сут.

Передозировка

Случаи передозировки УДХК неизвестны.

Особые указания

Прием препарата Урдокса ® должен осуществляться под наблюдением врача.

При применении препарата с целью растворения желчных камней необходимо соблюдение следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер не должен превышать 15–20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и быть наполнен камнями не более чем на половину, проходимость пузырного и общего желчного протока должна быть сохранена. При длительном (более 1 мес) приеме препарата каждые 4 нед в первые 3 мес лечения, в дальнейшем — каждые 3 мес необходимо проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 мес по данным УЗИ желчевыводящих путей. После полного растворения камней рекомендуется продолжать применение препарата в течение, по крайней мере 3 мес, для того чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы для их обнаружения и для профилактики рецидива камнеобразования.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может усилиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капс. ежедневно, далее следует повышать дозировку (увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капс.) до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

В случае развития нежелательных или тяжелых реакций пациенту необходимо сразу же информировать о них лечащего врача и ни в коем случае не продолжать применение препарата без рекомендации специалиста.

При уничтожении неиспользованных упаковок препарата специальных мер предосторожности не требуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами выявлено не было.

Форма выпуска

Капсулы, 250 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 50 или 100 капс. в банке полимерной или банке полимерной с крышкой для ЛС . Крышка банки может быть выполнена из пластика желтого цвета.

На каждую банку наклеивают этикетку из бумаги писчей или этикеточной или этикетку самоклеящуюся.

По 1 банке или по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок помещают в картонную пачку.

Производитель

Тел./факс: (495) 646-28-68.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Урдокса ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Урдокса ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Основные факты

• Гепатит С — это заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита С (ВГС): вирус может приводить к развитию как острого, так и хронического гепатита с разной степенью тяжести — от легкой болезни, длящейся несколько недель, до серьезной пожизненной болезни.
• Гепатит С является основной причиной рака печени.
• Вирус гепатита С — это гемотрансмиссивный вирус, заражение которым чаще всего происходит при контакте с небольшим количеством крови. Передача вируса может иметь место при употреблении инъекционных наркотиков, небезопасной инъекционной практике, небезопасной медицинской практике, переливании непроверенной крови и ее продуктов, а также половых отношениях, которые приводят к контакту с кровью.
• Во всем мире хронической инфекцией гепатита С страдают 71 миллионов человек.
• У значительного числа пациентов с хронической инфекцией развивается цирроз или рак печени.
• По оценкам ВОЗ, в 2016 г. от гепатита С умерли приблизительно 399 000 человек, главным образом от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
• Применение противовирусных препаратов позволяет излечить инфекцию гепатита С в более чем 95% случаев с, что снижает риск смерти от цирроза или рака печени, но доступ к диагностике и лечению остается на низком уровне.
• В настоящее время эффективной вакцины от гепатита С не существует, но научная работа в этой области продолжается.

Вирус гепатита С может вызвать как острое, так и хроническое заболевание. Новые случаи инфицирования ВГС обычно протекают бессимптомно. У некоторых пациентов развивается острый гепатит, который не приводит к опасному для жизни заболеванию. Примерно у 30% (15 45%) инфицированных вирус исчезает самопроизвольно без какого-либо лечения в течение шести месяцев после заражения.

У остальных 70% (55 85%) инфицированных развивается хроническая инфекция ВГС. Среди пациентов с хронической инфекцией ВГС риск развития цирроза печени в течение следующих 20 лет составляет от 15% до 30%.

Эпидемиологическая ситуация

Гепатит С распространен во всем мире. Наиболее часто он встречается в регионе ВОЗ Восточного Средиземноморья и Европейском регионе ВОЗ, в которых распространенность ВГС в 2015 г., согласно оценкам, составила соответственно 2,3% и 1,5%. В других регионах ВОЗ показатели распространенности ВГС-инфекции находятся в пределах от 0,5% до 1%. В некоторых странах инфекция вируса гепатита С может быть сконцентрирована в определенных группах населения. Например, 23% новых случаев инфицирования ВГС и 33% смертности от ВГС связаны с употреблением инъекционных наркотиков. Однако национальные меры реагирования редко включают потребителей инъекционных наркотиков и заключенных в тюрьмах .

В странах, в которых методы инфекционного контроля в настоящее время или в прошлом были недостаточно эффективными, инфекция ВГС часто широко распространена среди населения в целом. Существует множество штаммов (или генотипов) вируса гепатита С, и их распределение варьируется в зависимости от региона. Однако во многих странах распределение генотипов остается неизвестным.

Передача вируса

Вирус гепатита С передается через кровь. Чаще всего передача происходит при:

• совместном использовании инъекционного инструментария для употребления инъекционных наркотиков;
• повторном использовании или недостаточной стерилизации в учреждениях здравоохранения медицинского оборудования, в частности шприцев и игл;
• переливании непроверенной крови и продуктов крови;
• половых отношениях, которые приводят к контакту с кровью (например, при половых контактах мужчин с мужчинами, особенно ВИЧ-инфицированными или применяющих доконтактную профилактику ВИЧ-инфекции).

ВГС может передаваться также половым путем и от инфицированной матери ребенку; однако эти способы передачи встречаются реже.

Гепатит С не передается через грудное молоко, пищевые продукты, воду или при бытовых контактах, например, объятиях, поцелуях или потреблении продуктов и напитков совместно с инфицированным лицом.

По оценкам ВОЗ, в 2015 г. во всем мире было зарегистрировано 1,75 млн новых случев инфицирования ВГС (23,7 нового случая на 100 000 человек).

Симптомы

Инкубационный период гепатита С составляет от двух недель до шести месяцев. Приблизительно в 80% случаев после первичной инфекции никакие симптомы не проявляются. У пациентов с острыми симптомами могут наблюдаться высокая температура, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в брюшной полости, темный цвет мочи, светлый цвет экскрементов, боли в суставах и желтушность (кожных покровов и белков глаз).

Тестирование и диагностика

Ввиду того, что при новых случаях инфицирования ВГС симптомы частого отсутствуют, лишь небольшому числу пациентов диагноз ставится при недавнем заражении. Пациентам с хронической инфекцией ВГС диагноз также часто не ставится, так как болезнь протекает бессимптомно в течение десятилетий вплоть до развития вторичных симптомов в результате серьезного поражения печени.

Диагностика инфицирования гепатитом С проводится в два этапа.

1. Наличие инфекции определяется тестом на антитела и антигены ВГС при помощи серологического скрининга.
2. При положительном результате теста на антитела и антигены ВГС для подтверждения хронической инфекции проводится тест нуклеиновой кислоты для определения рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС; это обусловлено тем, что примерно у 30% инфицированных ВГС инфекция прекращается вследствие сильного ответа иммунной системы без необходимости лечения. Но даже при отсутствии инфекции у данных пациентов результат теста на антитела и антигены ВГС будет положительным.

В случае диагностирования хронической инфекции гепатита С проводится обследование пациента для определения степени поражения печени (фиброз и цирроз печени). Это делается с помощью биопсии печени или различных неинвазивных тестов.

Информация о степени поражения печени используется для принятия решений относительно методов лечения и ведения болезни.

Прохождение тестирования

Ранняя диагностика позволяет предотвратить проблемы со здоровьем, которые могут возникнуть в результате инфекции, и предупредить передачу вируса. ВОЗ рекомендует проводить тестирование людей, которые подвергаются повышенному риску инфицирования.

К популяциям, подверженным повышенному риску инфицирования ВГС, относятся:

• потребители инъекционных наркотиков;
• лица, находящиеся в тюрьмах и других закрытых учреждениях;
• лица, употребляющие наркотики другими способами (неинъекционным путем);
• лица, употребляющие наркотики интраназальным способом;
• реципиенты инфицированных продуктов крови или инвазивных процедур в медицинских учреждениях со слабой практикой инфекционного контроля;
• дети, рожденные у матерей, инфицированных ВГС;
• лица, имеющие половых партнеров, инфицированных ВГС;
• лица с ВИЧ-инфекцией;
• заключенные или лица, ранее находившиеся в заключении; и
• лица, имеющие татуировки или пирсинг.

В условиях высокой серологической распространенности антител к ВГС у населения (пороговое значение >2% или >5%) ВОЗ рекомендует предлагать всем взрослым проведение серологического тестирования на ВГС в рамках общих услуг профилактики, помощи и лечения.

Согласно оценкам, приблизительно 2,3 млн человек (6,2%) из 37 млн ВИЧ-инфицированных в мире имеют серологическое подтверждение текущей или ранее перенесенной инфекции гепатита С. Во всем мире хронические заболевания печени являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у лиц, живущих с ВИЧ.

Лечение

При заражении ВГС не всегда требуется лечение, поскольку у некоторых пациентов иммунная система сама справляется с инфекцией. Однако если инфекция гепатита С переходит в хроническую форму, показано лечение. Целью терапии гепатита С является излечение.

Обновленное руководство ВОЗ 2018 г. рекомендует проводить терапию на основе пангенотипных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). ПППД позволяют излечивать большинство ВГС-инфицированных; при этом курс лечения является коротким (обычно от 12 до 24 недель), в зависимости от отсутствия или наличия цирроза печени.

ВОЗ рекомендует проводить лечение всех лиц с хронической инфекцией ВГС в возрасте 12 лет и старше. Пангенотипные ПППД остаются дорогостоящими во многих странах с высоким уровнем дохода и уровнем дохода выше среднего. Однако благодаря появлению генерических аналогов этих средств во многих странах (главным образом, в странах с низким уровнем дохода и уровнем дохода ниже среднего) цены резко снизились.

Доступ к лечению ВГС улучшается, но остается слишком ограниченным. В 2017 г. из 71 млн носителей ВГС во всем мире свой диагноз знали порядка 19% (13,1 млн человек), а к концу 2017 г. среди диагностированных носителей хронической инфекции ВГС около 5 млн прошли курс лечения ПППД. Однако предстоит проделать еще очень большую работу во всем мире для реализации задачи проведения к 2030 г. лечения 80% инфицированных ВГС.

Профилактика

В настоящее время эффективной вакцины от гепатита С не существует, поэтому профилактика инфекции зависит от мер для снижения риска заражения в медицинских учреждениях, а также группах повышенного риска, например среди потребителей инъекционных наркотиков и мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, особенно с ВИЧ-инфицированными или применяющими доконтактную профилактику ВИЧ-инфекции.

Ниже приводится перечень некоторых мер первичной профилактики, рекомендованных ВОЗ: соблюдение надлежащей практики безопасных инъекций в учреждениях здравоохранения;

• безопасное обращение с острыми предметами и отходами и их утилизация;
• предоставление комплексных услуг по уменьшению пагубного воздействия инъекционных наркотиков, включая предоставление стерильного инъекционного инструментария и лечение наркозависимости;
• тестирование донорской крови на ВГВ и ВГС (а также на ВИЧ и сифилис);
• обучение медицинского персонала;
• предотвращение контактов с кровью во время половых сношений;
• соблюдение гигиены рук, включая хирургическую подготовку рук, мытье рук и использование перчаток; и
• популяризация надлежащего и систематического использования презервативов.
  

В случае лиц, инфицированных вирусом гепатита С, ВОЗ дает следующие рекомендации:

• проведение информационно-просветительских мероприятий по вопросам оказания помощи и лечения;
• иммунизация от гепатита А и В для предотвращения коинфекции этими вирусами и защиты печени;
• надлежащее ведение больных начиная с момента диагностирования заболевания, включая назначение противовирусной терапии; и
• регулярный мониторинг в целях ранней диагностики хронических заболеваний печени.

Руководство по оказанию помощи и лечению при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С: краткое изложение основных рекомендаций

Всем лицам с ВГС-инфекцией рекомендуется проводить оценку уровня употребления алкоголя и в случае выявления умеренного и высокого уровня предлагать вмешательства по модификации поведения, направленные на сокращение потребления алкоголя.

В условиях ограниченных ресурсов для определения стадии гепатического фиброза проводится тест на отношение аминотрансферазы к числу тромбоцитов (APRI) или FIB-4, в отличие от других неинвазивных тестов, которые требуют больших затрат, такие как эластография или FibroTest.

Все взрослые и дети с хронической ВГС-инфекцией должны пройти обследование на предмет проведения противовирусного лечения.

ВОЗ рекомендует предлагать лечение всем лицам с диагнозом ВГС-инфекции в возрасте 12 лет и старше, вне зависимости от стадии заболевания.

ВОЗ рекомендует использовать для лечения лиц с хронической ВГС-инфекцией в возрасте 18 лет и старше пангенотипные комбинации ПППД.

Для лечения подростков в возрасте 12–17 лет или с массой тела не менее 35 кг, имеющих хроническую ВГС-инфекцию,

ВОЗ рекомендует назначать:

• софосбувир/ледипасвир в течение 12 недель для генотипов 1, 4, 5 и 6;
• софосбувир/рибавирин в течение 12 недель для генотипа 2;
• софосбувир/рибавирин в течение 24 недель для генотипа 3.

Для детей младше 12 лет с хронической ВГС-инфекцией ВОЗ рекомендует:

• не начинать лечения до достижения возраста 12 лет;
• не назначать препараты на основе интерферона.

Ожидается, что новые высокоэффективные пероральные пангенотипные комбинации ПППД с коротким курсом лечения станут доступны детям в возрасте до 12 лет в конце 2019 г. или в 2020 г. Это создаст возможности для улучшения доступа к терапии и излечения больных в уязвимой группе, которым показано раннее применение терапии.

Деятельность ВОЗ

Для оказания поддержки странам в реализации глобальных задач по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ ведет работу в следующих областях:

• повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
• формулирование политики, основанной на фактических данных, и получение данных для практических действий;
• профилактика передачи инфекции; и
• расширение охвата услугами по скринингу, оказанию помощи и лечению.

Начиная с 2011 г. ВОЗ совместно с национальными правительствами, гражданским обществом и партнерами проводит ежегодные мероприятия, приуроченные к Всемирному дню борьбы с гепатитом (в рамках одной из девяти основных ежегодных кампаний в области здравоохранения) в целях повышения осведомленности и лучшего понимания проблемы вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана в честь дня рождения ученого, лауреата Нобелевской премии, доктора Баруха Бламберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину против этого вируса.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мязин Р.Г.

Лечение хронических вирусных гепатитов на современном этапе включает в себя использование, наряду со схемами этиотропной противовирусной терапии, препаратов, устраняющих клинические проявления болезни. В частности, для эффективного предупреждения синдрома холестаза оправданно использование урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса®), обладающей высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью при длительном использовании.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Мязин Р.Г.

THE ROLE OF URSODEOXYCHOLIC ACID IN THE TREATMENT OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS

Along with etiotropic antiviral therapeutic schemes, treatment of chronic viral hepatitis today involves administration of medications that eliminate the clinical manifestations of the disease. In particular, the use of ursodeoxycholic acid (Urdoxa®), with its high safety profile and good tolerability in case of long-term administration, is justified for the effective prevention of cholestasis .

Р.Г. МЯЗИН, к.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет

МЕСТО УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА

Лечение хронических вирусных гепатитов на современном этапе включает в себя использование, наряду со схемами этиотропной противовирусной терапии, препаратов, устраняющих клинические проявления болезни. В частности, для эффективного предупреждения синдрома холестаза оправданно использование урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса®), обладающей высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью при длительном использовании.

Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, холестаз, урсодезоксихолевая кислота, Урдокса®.

R.G. MYAZIN, PhD in Medicine Volgograd State Medical University

THE ROLE OF URSODEOXYCHOLIC ACID IN THE TREATMENT OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS

Along with etiotropic antiviral therapeutic schemes, treatment of chronic viral hepatitis today involves administration of medications that eliminate the clinical manifestations of the disease. In particular, the use of ursodeoxycholic acid (Urdoxa®), with its high safety profile and good tolerability in case of long-term administration, is justified for the effective prevention of cholestasis.

Keywords: chronic viral hepatitis, cholestasis, ursodeoxycholic acid, Urdoxa®.

В настоящее время хронические вирусные гепатиты (ХВГ) продолжают оставаться серьезной медико-биологической и социальной проблемой. Известно 9 типов вируса гепатита — А, В, С, D, Е, F, G, ТТ, SEN. В большинстве регионов мира, по данным ВОЗ, доминирующее место среди всех вирусных гепатитов занимают гепатиты В и С. Примерно 240 млн человек страдают хронической формой гепатита В, 130 млн человек — хроническим гепатитом С. Именно они характеризуются стабильно высокой заболеваемостью и частым формированием тяжелых неблагоприятных исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодно от этих инфекций в мире умирает более 1 млн человек [1—3].

В соответствии с постановлением правительства РФ от 01.12.2004 г., гепатит в Российской Федерации включен в перечень социально значимых заболеваний. Распространенность этого заболевания в РФ составляет около 2,5% населения. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В в России медленно снижается, составив в 2014 г. 11,26 случая на 100 тыс. населения (рис. 1) [4]. Важнейшую роль в этом сыграло введение вакцинации от гепатита В в Национальный прививочный календарь РФ c 1997 г., а также внедрение в клиническую практику средств современной противовирусной терапии гепатита В.

Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в РФ продолжает расти, составив в 2014 г. 39,94 случая на 100 тыс. населения [4]. Это объясняется тем, что, несмотря на по-

следние достижения в области вирусологии XXI века, позволившие создать действенную этиотропную противовирусную терапию гепатита С, данные средства из групп ингибиторов протеазы и полимеразы вируса гепатита С пока не получили широкого распространения в нашей стране. Вакцина против гепатита С, как известно, не создана.

Благодаря комплексу лечебно-профилактических мероприятий заболеваемость острыми вирусными гепатитами В и С в РФ неуклонно уменьшается, достигнув в 2015 г. самых низких за все годы наблюдения уровней — 1,1 и 1,4 случая на 100 тыс. населения соответственно (рис. 2). При оценке заболеваемости в РФ острым вирусным гепатитом А тенденции к снижению в последние годы не наблюдается [4].

Нарушение синтеза, секреции и оттока желчи носит название холестаз. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны ге-патоцита до дуоденального сосочка. Согласно данным клиники им. Василенко (Москва), среди основных болезней печени, сопровождающихся холестазом, на первом месте (в 41% случаев) находится первичный билиарный цирроз (ПБЦ). Течение хронических вирусных гепатитов также нередко сопровождается холестазом. Выявлено, что наиболее частым инфекционным агентом, вызывающим синдром холестаза в детском возрасте, является цитомегаловирусная инфекция [5].

Различают следующие формы холестаза: • внутрипеченочный и внепеченочный;

Динамика заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В и С в РФ за 2004—2014 гг.

Заболеваемость на 100 тыс.

МИ ЛИ ЛМ лли ни

• острый и хронический (длится менее либо более 6 месяцев);

• с желтухой и без желтухи;

• с повреждением печеночных клеток или без некроза гепа-тоцитов.

Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных вну-трипеченочных протоков. Его причиной являются камни общего желчного протока, опухоли, кисты, стриктуры.

Внутрипеченочный холестаз связан с нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепато-цитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, является следствием повреждения внутрипеченочных протоков или их сочетанием. Соответственно, выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепато-целлюлярный) и канальцев (каналикулярный), а также экст-ралобулярный, связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков [6].

Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (в первую очередь, желчных кислот), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальце-вую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na+, К+-АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов).

Динамика заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в Российской Федерации за 2004—2014 гг.

Заболеваемость на 100 тыс.

Схема синтеза желчных кислот

К клеточным механизмам холестаза относятся [7]:

• нарушение синтеза Na+, К+-АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов — желчных кислот, медиаторов воспаления (цитоки-нов — фактор некроза опухоли, интерлейкин-1Ь и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств;

• изменение липидного состава и проницаемости мембран;

• нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).

Разрушение цитоскелета гепатоцитов, возникающее, в частности, под воздействием вирусов, приводит к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны и служит причиной повышенной проницаемости межклеточных контактов, что в итоге приводит к обратному току желчи в синусоиды.

Клинические проявления холестаза обусловлены избыточным поступлением элементов желчи в кровь, уменьшением количества или отсутствием желчи в кишечнике, а также воздействием компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

Симптомами поступления элементов желчи в кровь являются кожный зуд, ксантомы, потемнение мочи. Симптомами дефицита желчи в кишечнике являются стеаторея (светлый кал) и диарея с потерей жидкости, электролитов и жирорастворимых витаминов. Стеаторея и диарея приводят к развитию мальабсорбции и последующему снижению массы тела. Развивается дефицит витаминов A, D, E и К, нарушение минерализации костей. Также снижается элиминация эндотоксинов, вследствие чего страдает функция почек.

Лабораторная и инструментальная диагностика холестаза приведены, соответственно, в таблице 1 и таблице 2.

При вирусных заболеваниях печени с повреждением гепатоцитов развивается внутрипеченочный гепатоцеллюляр-ный холестаз. При нем отсутствует обструкциия магистраль-

таблица 1. Данные лабораторных исследований при холестазе (по E.Kuntz, H.D.Kuntz, 2006; с изменениями) [9]

Желчные кислоты в сыворотке крови т

ЩФ, у-ГТ, 5'-нуклеотидаза т

Холестерин, фосфолипиды, липопротеин т

Медь, церулоплазмин т

Антитромбин III, гаптоглобин т

Эффективность (в %) инструментальных методов исследования в диагностике холестаза [9]

Критерий Клинические и лабо-ратор-ные данные УЗИ КТ МРХ/ ЭРХПГ, ПЭТ

Чувствительность 95—100 55—95 74—76 40—100

Специфичность 30—40 71—96 90—94 90—100

Примечание: чувствительность — выявление холестаза, специфичность — способность различить внутри-и внепеченочный холестаз (по E.Kuntz, H.D.Kuntz, 2006).

ных желчных протоков, что подтверждается при холангио-графии.

Опорными пунктами в диагностике внутрипеченочного гепатоцеллюлярного холестаза, вызванного вирусами гепатита, являются:

• факторы риска заражения вирусами;

• продромальный период (при остром гепатите);

• выявление лабораторных маркеров вирусов гепатита B, ^ G), Эпштейна — Барр, цитомегаловируса;

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — это третичная желчная кислота, она образуется в результате синтеза из холестерина под действием бактериальных ферментов толстой кишки в процессе энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот. Благодаря высокой гидрофильности (определяется 7в-позицией ОН-группы) и слабому мицеллообразованию УДХК является нетоксичным соединением, тогда как другие желчные кислоты (хенодезоксихолевая, холевая, литохоле-вая, дезоксихолевая) гидрофобны и токсичны. УДХК экстрагируется в печени, связывается с глицином и таурином и выделяется из печени в желчь, где присутствует в норме в небольших количествах (0,1—5% от общего пула желчных кислот).

УДХК снижает чувствительность мембран гепатоцита к токсичным воздействиям эндогенных гидрофильных желчных кислот. Она также уменьшает реабсорбцию желчных кислот в дистальном отделе подвздошной кишки и регулирует ка-нальцевый транспорт, что объясняет снижение уровня билирубина в крови под ее влиянием (рис. 5).

В настоящее время по применению УДХК накоплена обширная доказательная база. На сегодняшний день опубликовано более 4 000 статей о свойствах и клиническом использовании УДХК (рис. 6).

В терапии холестаза различного генеза, в т. ч. и при вирусных поражениях печени, показана высокая эффективность УДХК.

Химическая структура УДХК

Транспорт урсодезоксихолевой кислоты в печени

TUDCA — транспорт урсодезоксихолевой кислоты (УДХК); ATP — аденозинтрифосфатаза (АТФаза); P2Y-рецепmор — Р2-пуринерги-ческий рецептор; Cl- — анион хлора; Са2+ — катион кальция; Са2+-зависимый Cl- канал — кальцийзависимый хлор-ионный канал; HCO3' — гидрокарбонат-ион; AE2 — анионный переносчик; cPKC-альфа — Са-зависимая альфа-протеинкиназа.

УДХК воздействует на основные звенья патогенеза холе-статических заболеваний печени по следующим направлениям [10]:

• защита поврежденных холангиоцитов от токсического воздействия гидрофобных желчных кислот;

• стимуляция билиарной секреции;

• стимуляция метаболизма желчных кислот;

• угнетение апопотоза гепатоцитов.

Имеющиеся данные позволяют описать основные терапевтические эффекты УДХК: 1. Холеретический эффект:

• вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот

Ежегодное количество статей по применению урсодезоксихолевой кислоты (по данным MEDLINE, PUBMED, EMBASE)

Содержание УДХК в составе желчи до и после 2 месяцев терапии

Состав желчи перед началом терапии УДХК

Состав желчи через 2 месяца терапии УДХК

за счет их конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;

• стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот;

• индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

2. Цитопротективный эффект за счет встраивания УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

3. Антиапоптотический эффект за счет снижения концентрации ионизированного кальция в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов.

4. Иммуномодулирующий эффект за счет уменьшения экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах и снижения продукции провоспа-лительных цитокинов.

5. Гипохолестеринемический эффект за счет снижения всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

6. Литолитический эффект за счет снижения литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с мо-

лекулами холестерина, предупреждения образования и растворения холестериновых камней.

В классическом исследовании Ward A., Brogden R.N. [11] показано, что пероральный прием УДХК на протяжении 2 месяцев (и более) в дозе 15 мг/кг/сут приводил к тому, что урсо-дезоксихолевая кислота становилась доминирующим компонентом желчи, вследствие чего начинали проявляться ее лечебные свойства (рис. 7).

В показаниях к применению препарата Урдокса® (согласно рубрике МКБ-10) — хронические гепатиты различного ге-неза. Суточная доза препарата при лечении хронического вирусного гепатита с признаками холестаза составляет 10— 15 мг/кг в 2—3 приема внутрь. Длительность терапии при хроническом вирусном гепатите составляет 6—12 месяцев и более [12].

В заключение следует подчеркнуть, что длительный прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса®) при вирусных гепатитах, наряду с этиотропной противовирусной терапией, позволяет устранить клинические проявления этих серьезных заболеваний и избежать развития осложнений.

1. Михайлов М.И., К.К. Кюрегян. Молекулярно-биологические основы контроля

вирусных гепатитов М.: Изд. Икар, 2013. 336 с.

2. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепати-

3. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные ге-

патиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.

4. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благопо-

5. Галькевич Н.В., Меньшикова Е.А., Меньшиков C.A. Синдром холестаза при ин-

фекционных и хирургических заболеваниях у детей первого года жизни. Вестник Белорусского государственного медицинского университета, 2013, 7: 12.

6. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Труды

ММА им. Сеченова, 2008, 2: 10-21.

7. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. РМЖ, 1998,

8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Синдром холестаза у детей. Вопр.

современной педиатрии, 2005, 4(3): 22-31.

9. Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology. Principles and practice. 2nd ed., Springer Medizin

10. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiolo-gy to pharmacological targets. Gastroenterol, 2006, 12(28): 4445-51.

11. Ward A, Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Ursodeoxycholic Add. A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy. Drugs, 1984, 27: 95-131.