Лечение вирусного гепатита с в современной терапии статья

Сегодня мировым стандартом в лечении вирусного гепатита С стала комбинированная терапия ИФН и рибавирином. Важно отметить, что свой антивирусный эффект рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна), что снижает формирование резистентности HCV к препарату. Хотя у 20-25 % больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, а после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей ферментов.

По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона+рибавирина, выявил гистологический и вирусологический ответ у 40 % больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56 % случаев, указывают в своих исследованиях T. Nacamura et.al. (2005), Y. Iwasaki.(2006).

С целью совершенствования терапии A.Tsubota et al. (2004) апробировал, при хроническом гепатите С у больных с 1b генотипом, терапию интерфероном, используя его в высоких дозах (интерферон назначался по 6 млн МЕ ежедневно в течение двух недель, а затем в течение 22-х недель три раза в неделю также по 6 млн МЕ), а рибавирин вводился больным в дозе 800 мг/сутки длительностью 24 недели; получен биохимический ответ у 81 % больных, ранний вирусологический в 66 % случаев, а устойчивый вирусологический ответ сохранился лишь у 19 % больных.

В ряде стран мира, с целью повышения оказания качества медицинской помощи больным с хроническим гепатитом С, приняты стандарты лечения, предусматривающие применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином.

По данным I.M.Jacobson et.al. (2005), больные 1 генотипом, не ответившие на монотерапию интерфероном и терапию с рибавирином (321 человек) дали вирусологический ответ лишь в 16 % случаев, а C Camma (2005), получил вирусологический ответ у больных с 1-м генотипом в 54-56 % случаев.

Рандомизированные исследования, проведенные Барбакадзе Г.Г. (2005), позволили установить, что применение пегилированного интерферона с рибавирином (при 1 генотипе) обеспечивает устойчивый вирусологический ответ в 45 % случаев.

Естественное течение хронического вирусного гепатита С характеризуется формированием фиброза печени, прогрессирование которого приводит к развитию цирроза печени. Использование препаратов интерферонового ряда и ненуклеозидных аналогов вероятно способно замедлить прогрессирование фиброза печени и снизить частоту формирования гепатоцеллюлярного рака. Вместе с тем, можно отметить один обнадеживающий факт, что даже при отсутствии биохимического и вирусологического ответа, у больных, получавших интерфероны, отмечается позитивный гистологический ответ, характеризующийся уменьшением выраженности воспалительного процесса в печени. Однако, значительные экономические затраты, связанные с лечением, а также высокая частота развития нежелательных побочных реакций от лечения, снижают приверженность пациентов к терапии.

Olveria A., et.al. (2003), включил в комплексную терапию амантадин 39 больным с 1 генотипом, не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином. Вирус не выявлялся у 12,8 % больных в течение 48 недель, и у 5,1 % пациентов после 24 недель терапии. Вирусологический ответ получен в 26,3 % случаев, а устойчиво сохранился - у 10,5 % больных.

Существующая противовирусная терапия не обеспечивает ожидаемого терапевтического эффекта, вызывая нежелательные реакции (анемия, депрессия, почечная патология и другие).

В патогенезе HСV-инфекции существенное значение имеет репликативная активность вируса и его взаимодействие с иммунной системой человека, поскольку элиминация вируса обеспечивается адекватным иммунным ответом, а недостаточная интенсивность иммунного воспаления способствует персистенции вируса. Улучшить качество проводимой терапии, с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа (синтез цитокинов) попытались V.K. Rustgi (2005), L. Milazzo (2006),.

Даже если не предавать значения полученной у 40 % больных резистентности к препаратам интерферона, то сроки лечения у хорошо отвечающих на терапию пациентов позволяют говорить, что современная терапия гепатита С, с точки зрения стратегии экспрессии вирусного генома, при длительном применении нуждается в корректировке.

Вирус гепатита С не дает прямого цитопатического эффекта, цитолиз гепатоцитов не связан с активной репродукцией вируса, или действием его белков на клеточные функции. Репликация РНК обеспечивает эффективную индукцию активности протеинкиназы (PKR), определяющей функциональный ответ клеток на действие интерферона, оказывающего прямое действие на репликацию РНК вируса гепатита С. Если с рибавирином можно обсуждать опосредованные влияния на вирусную репродукцию, то для амантадина существует только одна мишень среди вирусных белков, это белок р7, являющийся аналогом гриппозного белка М2. Препараты адамантанового ряда, действуя как блокаторы вирусспецифических ионных каналов, не позволяют выявить в его структуре адамант связывающие сайты, но другие производные этой группы, могут оказаться более эффективны в подавлении функции белка р7 вируса гепатита С. Большие перспективы связываются с соединениями борадаматана, которые связываются с CD81-рецепторами, специфичными для гепатита С на клетках печени.

Возвращаясь к белку NS5a, необходимо сказать, что он приводит к нарушению окислительного фосфорилирования в митохондриях и усилению генерирования свободных радикалов, за счет освобождения кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму, вызывая активацию транскрипционного фактора NF-kb, который обрывается при добавлении антиоксидантов. Но активация NF-kb может обеспечить антиапоптический эффект в развитии инфекционного процесса и приводить к трансформации гепатоцитов.

Развитие воспалительного процесса в печени и презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводит к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток. При персистенции вируса постоянная презентация вирусных антигенов активно поддерживает иммунный ответ Т-лимфоцитов, поддерживая деструктивный процесс, в котором участвуют как СD 8+, так и CD4+ - Т-лимфоциты, определяющие эрадикацию вируса или переход инфекции в стадию персистенции. Иммунный ответ, контролируемый CD4+-лимфоцитами, подразделяется на тип 1 (Th-1) и тип 2 (Th-2). Th-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-10, синтезирующих специфические антитела, осуществляющие контроль за Th-1-иммунным ответом.

Функции ИЛ-10 детально исследованы в связи с анализом природы резистентности к интерферонотерапии. Развитие иммунного ответа, контролируемого ИЛ-10, связано с Th2-клетками, что сопровождается активной секрецией этими клетками и ИЛ-4, и ИЛ-10. Последний подавляет синтез и ИЛ-1, и ИЛ-6, и ФНО, данное обстоятельство не принимается во внимание при исследовании резистентности к интерферонам 1-го типа при проведении интерферонотерапии, а именно дисбаланс между Th-1и Th-2 ответом, при инфекции, вызванной вирусом гепатита С, ответственен за прогрессивное течение заболевания и отсутствие элиминации возбудителя. Преобладание Th-1-ответа приводит к усилению воспалительно-некротического компонента, активируя фиброз, а сильный Th-2-ответ является основой для развития хронического персистентного инфекционного процесса.

Таким образом, повышенный синтез Th-1-цитокинов необходим для активной защиты от инфекции, вызванной вирусом гепатита С, а Th-2-цитокины, подавляя иммунные реакции, усиливают возможность перехода острого инфекционного процесса в хронический, при этом становится очевидным, что оценка типа иммунного ответа является основой не только для прогноза течения заболевания, но и для адекватной терапии.

Понимание негативных функций ИЛ-10 и противостояния вируса гепатита С интерферонотерапии ставит вопрос о поиске других подходов к улучшению лечения гепатита С (разработка селективных ингибиторов ИЛ-10 для повышения эффективности терапии, улучшения качества проводимой терапии с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа, воздействием на иммунокомпетентные клетки с индукцией синтеза цитокинов.

L.Milazzo (2006), не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином больным, применял талидомид, модулирующий CD8+ лимфоциты, блокирующий ФНО. Автор выявил корреляцию цитолиза и активности ФНО.

Перспективы применения индукторов интерферона более значительны, чем применение препаратов интерферона, поскольку противовирусная активность индукторов интерферона, совпадает с активностью экзогенных интерферонов, с отсутствием и сведением к минимуму нежелательных реакций, присущих длительной интерферонотерапии, что является весьма привлекательным, поэтому индукторы интерферона, как реактиваторы системы интерферона, начинают постепенно вытеснять препараты рекомбинантного интерферона.

Таблица 1

Влияние циклоферона на инфекционную активность HCV культуре клеток МТ-4

Пробы культуральной жидкости из ВГС инфицированных культур клеток МТ-4, обработанных:

Титры HCV (Lg ТЦД50 /20 мкл) на день
наблюдения за инфицированными
культурами клеток

Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес 2.

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов 8. Строгий подбор "идеального" кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в лечении ХГС стали отдавать комбинированной терапии ИФНα и рибавирином - синтетическим аналогом нуклеозидов (коммерческое название Рибавирин). В работах ряда авторов [3, 10] показано, что можно прогнозировать успех лечения ХГС на основании результатов определения уровней RNA HCV после первого месяца лечения. А. Bellobuono и соавт. [10] рандомизировали 60 больных ХГС после первого месяца монотерапии ИФНα в стандартном режиме на три группы: продолжавших лечение ИФНа 3 млн ME 3 раза в неделю, если у них исчезла RNA HCV в сыворотке; получавших ИФНα в стандартном режиме в сочетании с Рибавирином 1000 мг/сут или двойную дозу ИФНα (6 млн ME 3 раза в неделю) - если спустя месяц после ПВТ отсутствовал ранний вирусологический ответ на монотерапию.

После 4 недель терапии 20% пациентов имели вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV. Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим ответом, у 42% - без раннего вирусологического ответа, получавших ИФНа и Рибавирин и только у 4% пациентов, получавших двойную дозу ИФНα (р = 0,006). Авторы отметили эффективность включения в терапию ИФНа Рибавирина и недостаточную эффективности удвоения дозы ИФНа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV на ранних этапах терапии. Превалирование при ХГС пациентов с 1Ь генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию ИФНа позволили рекомендовать комбинированное применение ИФНα и Рибавирина как терапию выбора при первоначальном лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Рибавирином и ИФНα в высоких дозах превосходит результаты монотерапии высокими дозами ИФНα у больных ХГС, инфицированных генотипом lb HCV[11].

S. Pol и соавт. [11] рандомизировали 307 пациентов с ХГС 1Ь генотипа в 3 группы: А - получавших 6 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 6 мес и 3 млн ME 3 раза в неделю в последующие 6 мес; В - 10 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн ME 3 раза в неделю - 3 мес, 3 млн ME 3 раза в неделю в течение последующих 6 мес; С - ИФНα по схеме группы А в комбинации с Рибавирином в течение 4,6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес после окончания ПВТ достоверно чаще отмечен в группе С, чем в группах А или В (32,8%, 16,9% и 14,1% соответственно, р 10,6 мг/кг Рибавирина

3 млн. ME ИФН альфа-2b А +
> 10,6 мг/кг Рибавирина

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Гепатит С - излечимое заболевание! Главное - вовремя начать лечение

Вирус гепатита С представляет угрозу для жизни, так как через несколько лет после заражения высока вероятность поражение печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюларную карциному. При этом заболевание проходит бессимптомно и часто обнаруживается слишком поздно. Это особенно трагично, так как благодаря достижениям современной медицинской науки, вирусный гепатит С признан полностью излечимым заболеванием!

Современное лечение вирусного гепатита С не только высокоэффективно (вероятность выздоровления близка к 100 %), но и хорошо переносится, не ухудшая качество жизни на момент лечения. При отсутствии цирроза назначается короткий курс лечения 3 месяца, а в некоторых случаях всего 8 недель.

Главная цель лечения – полное удаление вируса из организма, что подтверждается отсутствием вируса в крови при обследовании на РНК вируса ультра чувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Медикаментозное комбинированное лечение гепатита С современными препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) значительно снижает риск развития цирроза и рака печени, увеличивает продолжительность и качество жизни.

Обследование для назначения лечения гепатита С

Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест). Обследование в нашем центре проводится на аппарате Фиброскан нового поколения;
Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, состояние почек, аутоиммунные антитела (для схем лечения с применением интерферона и рибавирина).
Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.

Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочная стоимость полного обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).

Преимущества обследования в нашем центре:

Обследование проводится в день обращения за 2 часа, АНОНИМНО;
на аппаратуре экспертного класса и с использованием самых современных аналитических технологий;
при обследовании для назначения противовирусной терапии гепатитов В и С исследуются показатели, влияющие на выбор тактики лечения, на повышение эффективности терапии и соответствующие рекомендациям профессиональных ассоциаций гепатологов;
Вам не назначат ненужные анализы для увеличения стоимости обследования, в то же время Вам будут рекомендованы только необходимые и достаточные для принятия решений анализы и обследования.

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С:

БЕЗИТЕРФЕРОНОВАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРЯМОГОПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ В СОЧЕТАНИИ С ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ И РИБАВИРИНОМ.

ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ В СОЧЕТАНИИ С ИНТЕРФЕРОНОМ И РИБАВИРИНОМ

СХЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.

СИМЕПРЕВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН позволяет получить УВО за 12 недель у пациентов с генотипом 1 при фиброзе F0-2 в 83% случаев, при F3 – 78%, при F-4 – 58%/

ДАКЛАТАСВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН + АСУНАПРЕВИР за 24 недели у пациентов с генотипом 1 и ранее не ответивших на двойную терапию УВО было получено в 93% случаев, при этом генотип 1а – 87%, генотип 1в - 99%.

ДАКЛАТАСВИР +ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН+РИБАВИРИН – назначаются с генотипом 1 на 24 недели с вероятностью УВО более 80%.

НАРЛАПРЕВИР/РИТОНАВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН показал УВО за 24 недели при генотипе 1 в зависимости от показателей фиброза у ранее леченых с F0-1 – 94%, с фиброзом F2-3 около 75%. У первичных пациентов с фиброзом F0-2 УВО на 24 неделе достигли около 90 % пациентов.

СОФОСБУВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН – 12 недель терапии показал УВ0 больше 95% при любом генотипе вируса гепатита С.

ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН – 24 недели

Двойная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.
Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени и тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.

Именно для таких пациентов особенно важным является применение препаратов прямого противовирусного действия, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.

Как результат огромной научной работы в течение 20 лет, на фармацевтическом рынке появились новые препараты прямого противовирусного действия, ингибиторы протеаз, из которых Симепревир, Нарлапревир / ритонавир, Софосбувир, Даклатасвир и Асунапревир зарегистрированы в России, их можно приобрести в специализированных аптеках.

В условиях клинических испытаний и клинической практики получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.

Исследования показали, что важным предиктором ответа на комбинированную противовирусную терапию с применением препаратов прямого противовирусного действия является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения устойчивого ответа на терапию чем СТ или тем более ТТ у ранее не леченых пациентов с хроническим гепатитом С и генотипом 1. Хотя препараты прямого противовирусного действия значительно увеличивают эффективность лечения, но генетические характеристики пациента должны учитываться врачем-специалистом при назначении терапии.

Авиремия достигается на 4-й недели терапии при всех схемах с применением препаратов прямого противовирусного действия. При этом результат не зависит от предшествующей терапии (отсутствие вирусологического ответа, рецидив или вирусологический прорыв). Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших препараты прямого противовирусного действия. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе противовирусной терапии можно сократить до 12 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение устойчивого вирусологического ответа. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших противовирусную терапию, частота устойчивого ответа на терапию составила 90 процентов.

Вовремя начатое лечение вирусного гепатита Ц позволяет в подавляющем большинстве случаев добиться выздоровления.

Схема противовирусного лечения назначается гепатологом в зависимости от характеристик вируса и состояния печени. Даже начальные стадии цирроза хорошо поддаются лечению, однако после удаления вируса при циррозе необходим пожизненный контроль состояния печени.

Исследование гепатита С показали, что при неудачной терапии могут произойти мутации вируса с формированием устойчивости к противовирусным препаратам. Это превращает излечимое заболевание в неизлечимое.

Лечение хронического гепатита С современными противовирусными препаратами требует высокой квалификации врача. Во время терапии необходим контроль эффективности и безопасности препаратов, так как побочные действия существуют, хотя и редко проявляются, но могут затрагивать жизненно важные органы – сердце и почки.

Консультация гепатолога - Лечение лечение гепатита С (Видеоуроки)

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

В статье представлены сведения о современных подходах и комплексе средств противовирусной терапии хронических гепатитов В и С у детей.

Абдурахманов, Д. Т. Резистентность вируса гепатита В к противовирусной терапии: диагностика, профилактика и лечение / Д. Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. – 2009. – № 1. – С. 25-30.

Беляева, Н. М. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. / Н. М. Беляева, М. Х. Турьянов, Э. З. Рабинович – М.: Б.и., 2002. – 20 с.

Блохина, Н. П. Лечение гепатита С пегелированными интерферонами в комбинации с рибавирином / Н. П. Блохина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – М. – 2004. – Т. 14. – № 2. – С.20-25.

Васильева, Д. К. Способ оптимизации терапии хронических вирусных гепатитов у детей / Д. К. Васильева [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 3 – С. 49-55.

Емельянов, Д. Н. Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе / Д. Н. Емельянов [и др.] // Гепатология (Hepatology). – М. – 2004 г. – № 4. – С. 25-26.

Ключарева, А. А. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов / А. А. Ключарева // Медицинские новости. – 1997. – № 4. – С. 21-26.

Коваленко, А. Л. Рациональная фармакотерапия и коррекция иммунных нарушений у детей с хроническим гепатитом (клинический обзор) / А. Л. Коваленко [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. – 2010. – № 5. – С.50-57.

Лобзин, Ю. В. Фармакоэкономические аспекты пртивовирусной терапии хронического гепатита С стандартным или пегилированным интерфероном альфа 2Ь в комбинации с рибавирином. / Ю. В. Лобзин, A. B. Рудакова // Вирусные гепатиты. – М. – 2005. – № 1. – С. 10-16.

Недогода, В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени / В. В. Недогода // Новые лекарства и новости фармакотерапии. – 2000. – № 6. – С. 3-16.

Никитин, И. Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 3. – С. 7-11.

Полунина, Т. Е. Вирусные гепатиты у детей / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Педиатрия. – 2009. – № 3 – С. 1217.

Пронько, Н. В. Вирусные поражения печени у детей / Н. В. Пронько // Медицинская панорама. – 2009. - № 1. – С. 42-44.

Пронько, Н. В. Клиническая характеристика вирусных поражений печени у детей / Н. В. Пронько, Л. А. Конюк // Актуальные проблемы медицины. Сб. научн. трудов. – Гомель. – 2014. – С 174-177.

Рейзис, А. Р. Лечение хронических гепатитов В и С у детей актуальная проблема педиатрии / А. Р. Рейзис // Поликлиника. – 2011. – № 4. – С.83-85.

Рейзис, А. Р. Патогенетическое обоснование терапии острых и затяжных форм вирусных гепатитов / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. – 2006. – Том 5, № 3. – С. 70-73 .

Скворцов, В. В. Проблемы современного лечения вирусных гепатитов / В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко // Лечащий врач. – 2007. – № 10 – С. 73-77.

Учайкин, В. Ф. Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настоящему / В. Ф. Учайкин, С. Б. Чуелов // Детские инфекции. – 2006. – № 4. – С.4-6.

Учайкин, В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. – Москва, 2004. – 431 с.

Харламова, Ф. С. Интерферонотерапия при хронических гепатитах В и С у детей / Ф. С. Харламова [и др.] // Детские инфекции. – 2007. – № 3. – С.40-44.

Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // РЖГГК. – 2008. – № 1. – С. 4-25.

Чередниченко, Т. В. Отдаленные результаты терапии интерфероном-альфа при хроническом гепатите С у детей / Т. В. Чередниченко [и др.] // Вестник службы крови России. – 2009. – № 4. – С.29-33.

Цыркунов, В. М. HCV-инфекция: монография / В. М. Цыркунов, Н. В. Матиевская, С. П. Лукашик. – Минск: Асар, 2012. – 480 с.

Шахгильдян, И. В. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / И. В Шахгильдян, А. А. Ясинский // Мир вирусных гепатитов. – 2008. – № 5. – С.11-16.

Bortolotti, F. Treatment of chronic hepatitis B in children / F. Bortolotti // EASL International consensus conference on Hepatitis B, Geneva. – 2002. – P. 347-357.

Jonas, M. M. Efficacy and safety of long-term adefovir dipivoxil therapy in children with chronic hepatitis B infection / M. M. Jonas [et. al.] // Pediatr Infect Dis J. – 2012. – Vol. 6. – Р. 578-582.

Lagging, M. Treatment of hepatitis C virus infection in adults and children: updated Swedish consensus recommendations / M. Lagging [et al.] // Scand. J Infect. Dis. – 2012. – Vol. 44. – № 7. – P. 502-521.

Mast, Е. Е. Risk factor for perinatal transmission of hepatitis C virus and the natural history of HCV infection acquired in infancy / Е. Е. Mast [et al.] // J. Infect. Dis. – 2005. – V. 192. – P. 1880-1889.

Nakashima, E. Efficacy of interferon-alpha treatment in Japanise children with chronic hepatitis C / E. Nakashima [et. al.] // Gastroenterology, Hepatology. – 2003. – Vol. 18. – №. 4. – P. 411-414.

Yousef, Y. Predictive factors of lamivudine treatment success in an hepatitis B virus-infected pediatric cohort: a 10year study / Y. Yousef [et. al.] // Can. J Gastroenterology. – 2012. – Vol. 26. – №. 7. – P. 429-435.

На текущий момент ссылки отсутствуют.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, интерферон, фиброз печени, цирроз, карцинома, Даклатасвир

Заболеваемость и смертность от хронических диффузных заболеваний печени постоянно увеличиваются. В мире среди всех причин смерти цирроз печени занимает девятое место (шестое место среди лиц трудоспособного возраста) – от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В России этот показатель значительно выше – 60,5 случая на 100 000 населения [1, 2]. Высоким остается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 30 раз чаще) у пациентов с фиброзом печени [3]. Оценка степени фиброзных изменений печени при ее поражении – очень важный диагностический этап, поскольку позволяет прогнозировать течение хронического заболевания, проводить отбор пациентов для специфической (противофиброзной) терапии и контролировать эффективность лечения [4]. На протяжении многих лет стандартом диагностики фиброза и цирроза печени у больных хроническими гепатитами различной этиологии остается биопсия печени [5].

Неинвазивные методы диагностики фиброза печени, широко применяемые в настоящее время, подразделяют на три группы:

прямые (определение биомаркеров фиброза в сыворотке крови больных), в частности визуальные (эластография печени);
непрямые (с использованием расчетных индексов определения стадий фиброза печени на основании стандартных гематологических и биохимических параметров крови);
комбинированные (сочетание прямых и непрямых методов).

Согласно данным литературы, высокоинформативными признаны индексы FIB-4, Fibroindex, Fibro Test, Hepascore, Zeng [6, 7].

Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Ключевое значение при антифибротической терапии имеет устранение причины повреждения печени. Имеются данные об обратном развитии фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона – Коновалова, при аутоиммунном гепатите на фоне иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном циррозе печени после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции. Таким образом, фиброз печени на ранних стадиях развития – процесс обратимый [11, 12].

В настоящее время в отношении хронических диффузных заболеваний печени предусмотрено комплексное разнонаправленное лечение. Выделяют два основных направления – этиотропную терапию, предполагающую подавление патологического возбудителя при поражениях печени вирусной этиологии, и патогенетическую, корректирующую универсальные звенья фиброгенеза печени. В большинстве случаев препараты для устранения этиологического фактора гепатитов являются и антифибротическими средствами.

Фиброз печени на фоне вирусных гепатитов – процесс динамичный, причем как в сторону прогресса, так и регресса, что подтверждает клиническая практика противовирусной терапии.

В ходе многочисленных исследований выявлена корреляция между репликативной активностью вируса хронического гепатита B (ХГВ) и риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B [13]. По данным метаанализа исследований эффективности противовирусной терапии ХГВ, снижение виремии сопровождается регрессом фиброза печени только при подавлении репликативной активности вируса. У пациентов с элиминацией HBeAg (маркер вирусного гепатита B, указывающий на активное размножение вируса в организме) достоверно уменьшается выраженность цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и увеличивается выживаемость по сравнению с контрольной группой.

Стойкое подавление репликативной активности вируса при лечении ламивудином также сопровождается значительным улучшением прогноза. В многоцентровом исследовании у больных ХГВ HBeAg с выраженным фиброзом печени на фоне лечения ламивудином снижался риск осложнений (р = 0,047) [14]. Зафиксированы значимое уменьшение выраженности фиброза (по данным эластометрии) и улучшение гистологической картины у 95% больных циррозом печени.

Сходные результаты получены и при изучении других аналогов нуклеозидов. При лечении адефовиром в течение четырех-пяти лет выраженность фиброза печени снизилась у 70% больных HBeAg-негативным ХГВ [13]. В сравнительном исследовании у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших телбивудин в течение года, индекс фиброза снижался в 68 и 56% случаев при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ соответственно.

При лечении энтекавиром достижение авиремии также ассоциировалось с улучшением гистологической картины печени у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГВ, в том числе с ламивудин-резистентными штаммами вируса. В 35–60% случаев уменьшалась выраженность фиброза печени (по данным эластометрии) [13].

Помимо вирус-индуцированного иммуноопосредованного воспаления и некроза ткани печени рассматривают прямое профиброгенное действие вируса гепатита C (Hepatitis C Virus, HCV) при хроническом гепатите C (ХГС). Геном HCV состоит из нескольких участков, которые кодируют различные структурные и неструктурные белки вируса. Белки HCV влияют на внутриклеточные процессы, в том числе активируют различные профиброгенные факторы. Доказано, что эффективная противовирусная терапия уменьшает выраженность фиброза печени у больных ХГС. Стойкий вирусологический ответ ассоциируется с улучшением выживаемости, уменьшением риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

До недавнего времени золотым стандартом терапии ХГС оставалось сочетание пегилированного интерферона и рибавирина [15]. Эффективность подобной терапии, по данным разных авторов, не превышает 46–51% у больных с 1-м генотипом вируса и 80% у больных с не 1-м генотипом вируса [16]. По данным метаанализа клинических исследований эффективности интерферона/пэгинтерферона альфа-2а и рибавирина у 1013 больных ХГС, индекс фиброза снижался в 25,7% случаев, динамика отсутствовала в 63,6%. Значительное уменьшение фиброза печени зарегистрировано у 33,8% из 198 пациентов с компенсированным циррозом печени (от F4 до F3/F2 в 24,2% случаев до F1 – в 9,6% случаев) [17]. Результаты лечения больных циррозом печени представляют особый интерес, поскольку позволяют обсуждать его возможную обратимость.

Последние годы на смену стандартной противовирусной терапии пришли более эффективные схемы тройной терапии с применением ингибиторов протеаз, а также безинтерфероновые схемы. Эти схемы включают моно- или комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), характеризующиеся высокой безопасностью и возможностью использования у пациентов с противопоказаниями к применению интерферонов. ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [18]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Исследуемые и одобренные препараты с прямым противовирусным действием представлены в таблице.

Боцепревир и телапревир, продемонстрировавшие эффективность только в отношении 1-го генотипа вируса, характеризуются низким барьером резистентности и высокой частотой развития нежелательных явлений. Симепревир активен в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов, имеет хороший профиль безопасности, но обладает низким барьером резистентности [19]. NS5A-ингибиторы первого поколения с достаточно высокой эффективностью имеют низкий барьер резистентности. Даклатасвир – препарат с высокой противовирусной активностью против всех генотипов вируса [20]. Гразопревир активен в отношении всех типов вируса, имеет более высокий барьер резистентности по сравнению с препаратами первого поколения.

Софосбувир характеризуется мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов, а также высоким барьером резистентности, незначительным числом описанных нежелательных явлений и низким спектром лекарственного взаимодействия [21].

Читайте также: