Герпес это вирус днк содержащий

Дата публикации: 29.06.2019 2019-06-29

Статья просмотрена: 269 раз

Герпесвирусные инфекции — актуальная проблема современной медицины. Возбудители широко распространены среди населения планеты и способны инфицировать большинство органов человеческого организма, вызывая латентную, острую или хроническую форму инфекции. Из-за большого количества поражаемых клеточных мишеней герпетическая инфекция имеет различные клинические проявления — от кожного высыпания до возникновения злокачественных образований, пораженния органов и систем.

Особая значимость изучения герпесвирусных инфекций связана с появлением ВИЧ-инфицированных людей. Доказано, что вирусы герпеса могут активировать ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются фактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и его перехода в терминальную стадию [6].

При инфицировании герпесвирусами человек является носителем вируса в течение всей жизни. Заражение других людей может происходить в период обострения как вертикальным (трансплацентарно), так и горизонтальным (контактно-бытовым, воздушно-капельным, половым) путем.

Семейство Herpesviridae, насчитывает более 80 представителей, имеющих общее строение и ряд общих антигенов. Для них характерна сферическая форма и наличие 4 структурных компонентов: сердцевины, капсида, внутренней оболочки (tegument), внешней оболочки (envelope). Размер вириона колеблется от 100 до 300 нм. Сердцевина представлена двунитевой молекулой ДНК.

Вирусный геном упакован в капсид правильной икосаэдральной формы, состоящий, в среднем, из 162 капсомеров. Вирус покрыт липидсодержащей оболочкой с определяющимися в ее структуре белковыми выступами. Так же для них характерно наличие суперкапсида, образованного компонентами ядерных мембран и пронизывающих его гликопротеинов — белками ядерной мембраны, зараженных клеток. Между суперкапсидом и нуклеокапсидом расположен покровный слой тегумена, представленный глобулярными белками. Герпесвирусы (ГВ) термонеустойчивы, быстро инактивируются под действием факторов окружающей среды.

В составе вирионов обнаружено более 30 белков (гликопротеидов), семь из которых (gB, gC, gD, gE, gF, gG и gX) находятся на поверхности и вызывают образование вирус-нейтрализующих антител. Шесть гликопротеидов входят в состав капсида. Многие десятки белков, в том числе тимидинкиназа, являются неструктурными и образуются в ходе жизненного цикла вируса, например, ДНК-полимераза [7].

Проникновение ГВ в клетку хозяина является сложным процессом, который включает в себя прикрепление вирионов к клеточным рецепторам, эндоцитоз и слияние мембран вирионов и клетки. В результате капсид освобождается от белков внешней оболочки, а комплекс ДНК-белок вируса проникает в ядро. Вирионная ДНК выходит в нуклеоплазму и транскрибируется клеточной РНК-полимеразой. Различают сверхраннюю, раннюю и позднюю транскрипцию. В результате происходит ряд последовательных процессов: процессинг мРНК, синтез кодируемых продуктов и частичный обратный транспорт их в ядро, репликация ДНК и формирование дочерних молекул. Образовавшиеся в ядрах клеток незрелые капсиды, путем почкования, проникают через ядерную мембрану в цитоплазму. В цистернах эндоплазматического ретикулума заканчивается формирование зрелых капсидов и внешней оболочки вируса, с последующим транспортом к поверхности и выходом их из клетки.

Уникальным биологическим свойством всех ГВ человека является их способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой непрерывное и цикличное размножение (репликацию) вируса в инфицированных клетках тропных тканей, что является причиной развития инфекционного процесса. Латенция ГВ клинически себя не проявляет, а диагностируется только при наличии специфических IgG против вируса в невысоких титрах, а сам вирус в этот период в периферической крови не определяется даже таким высоко-чувствительным методом, как ПЦР. В состоянии латенции нарушается полный цикл репродукции вируса, и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур.

Опираясь на особенности структуры генома, репродукции и действия на клетки вирусы герпеса подразделяют на подсемейства: Alphaherpesvirinae, Веtaherpesvirinae и Gammaherpesvirinae [5].

Alphaherpesvirinae — широко распространенные вирусы, отличающиеся высокой цитопатической активностью для человека. Характеризуются быстрой репликацией (4–8 часов), способностью к цитолизу и бессимптомным персистированием в клетках нервной системы.

Сюда относят вирус герпеса 1-го и 2-го типа (род Simplexvirus) и вирус 3-го типа (род Varicellovirus). Представители рода Simplexvirus являются наиболее изученными среди всех герпесвирусов. Более 90 % населения земного шара инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ), а 20 % из них имеют проявления инфекции. ВПГ-1 типа вызывает герпетический гингивостоматит, герпетический кератит и т. д. ВПГ-2 типа является возбудителем в основном генитального герпеса, герпетического менингоэнцефалита, вызывая демиелинизацию нервных волокон и герпес новорожденных [8,9].

Вирусная инфекция способна протекать как в виде моноинфекции, вызванной ВПГ-1 или ВПГ-2, так и в сочетанной форме. В исследованиях Зубрицкого М. Г. была установлено, что ВПГ-1 и ВПГ-2 играют роль в возникновении сахарного диабета I и II типов, что проявляется наличием признаков хронического воспаления в поджелудочной железе и внутриядерных вирусных включений в ее клетках [4].

Ветряная оспа и опоясывающий лишай — острые инфекционные заболевания, вызываемые вирусом герпеса человека 3-го типа, является ДНК-содержащим вирусом. Первичная инфекция протекает как ветряная оспа (папулезно-везикулярная сыпь, сопровождающаяся лихорадкой), а при персистенции вируса в чувствительных ганглиях, возникают ее рецидивы — в форме опоясывающего лишая, проявляющегося невралгиями и высыпаниями по ходу нервных стволов [6,8].

Веtaherpesvirinae — проявляют менее выраженную цитопатичность, чем другие представители семейства. К патогенным для человека видам относят представителей родов Cytomegalovirus (вирус герпеса 5 типа) и Roseolovirus (вирус герпеса 6 и 7 типов). Отличаются медленной репликацией, основными очагами латенции являются моноциты и их предшественники, эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты и стромальные клетки костного мозга [9].

Вирус герпеса 5 типа является возбудителем цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), характеризующейся многообразием форм (от бессимптомных до генерализованных), морфологически проявляющейся образованием в слюнных железах, висцеральных органах и ЦНС цитомегалов — гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями.

ЦМВ может поражать практически все органы и ткани, вызывая как выраженные клинические состояния (интерстициальная пневмония, типичные поражения внутренних органов, включая мозг, почки, печень, органы иммунной системы), так и бессимптомное носительство. Особенный тропизм вирус проявляет к иммунокомпетентным клеткам. При персистенции ЦМВ выделяют две стадии: стадию продуктивной репликации и стадию латенции. Обе стадии не являются стабильными в течение жизни человека, сменяя одна другую. Реактивация ЦМВИ обычно не сопровождается какими-либо симптомами и для организма человека протекает незаметно.

Инфекции, вызываемые вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), связывают с различными лимфопролиферативными иммуносупрессивными заболеваниями, некоторыми заболеваниями ЦНС. ВЧГ-6 впервые выделен в 1986 из лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией. Заражение ВЧГ-6 происходит преимущественно в первые два года жизни ребенка.

Иммуносупрессия развивается только при сочетанной инфекции с ВИЧ, ВЧГ-7 и ВЭБ, для которых ВЧГ-6 является кофактором, а также у больных СПИДом. У иммунодефицитных больных ВЧГ-6 может быть причиной лихорадки, снижения функции и отторжения трансплантата, пневмонии, гепатита, поражений ЦНС [1].

Отечественными исследователями установлено, что ВГЧ-6 и ВГЧ-7 могут запускать в организме человека аутоиммунные процессы, активировать продукцию противовоспалительных цитокинов: ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-1в, таким образом, играя ведущую роль в патогенезе рассеянного склероза. Установлено, что ВГЧ-6 является кофактором прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Gammaherpesvirinae — патогены для небольшой группы хозяев, способны размножаться в лимфоидных тканях. Способствуют развитию злокачественному перерождению клеток, пожизненно персистируя в В-лимфоцитах или находясь в латентном состоянии. Патогенными для человека являются рода Lymphocryptovirus (вирус герпеса 4 и 8 типов) [9].

Наиболее часто ВГЧ-4 вызывает инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барра). Заболевание проявляется лихорадкой, ангиной, увеличениями лимфатических узлов, печени, селезенки, редко поражениями в форме гепатита и менингита. С ним связывают развитие лимфомы Беркитта. Предполагается, что вирус может способствовать трансформации В-лимфоцитов и индуцированию образования лимфобластных клеточных линий. Для него характерно пожизненная персистенция, иммунодепрессивная активность, индукция опухолевых и аутоиммунных процессов [3].

В 1995 году был выделен геном, который имел выраженную гомологию к вирусу Эпшетейна-Барра. Данный вирус отнесли к вирусу герпеса 8 типа (ВГЧ-8), который в настоящее время вирус мало изучен. По строению он сходен с другими герпесвирусами. Этот вирус выступает как этиологический агент, провоцирующий развитие одной из форм первичной лимфомы.

Несмотря на многообразие герпесвирусов, патогенными для человека являются 8 основных типов. Они поражают многие системы и органы человеческого организма — центральную нервную систему, вызывая возникновение энцефалитов, энцефаломиелитов, органов зрения (кератит, увеит), печени (гепатит новорожденных), слизистых оболочек (стоматиты, язвы, поражения гениталий) и кожного покрова (экзема, везикулярные сыпи), лимфатическую и т. д., инфицируя их клеточные элементы — глиальные клетки, эритроциты, моноциты, макрофаги, лимфоциты, эпителиальные и дендритные клетки. Это в свою очередь может приводить к таким тяжелым последствиям как — менингоэнцефалит (ВПГ-2), лимфопролиферативные заболевания (ВПГ-4), рассеянный склероз (ВГЧ-6 и -7), саркому Капоши (ВГЧ-8) и др. [2].

Изучение особенностей вирусов герпеса, особенностей строения и физиологии ускоряет диагностику инфекционных заболеваний, способствует правильному подбору противовирусных препаратов.

Представлен обзор литературы, посвященной вопросу изучения герпеса 6-го типа. Приведены эпидемиологические данные и характеристики структуры вируса. Особое внимание уделено диагностике вируса герпеса 6-го типа, его клиническим формам и проявлениям.

Представлен обзор литературы, посвященной вопросу изучения герпеса 6-го типа. Приведены эпидемиологические данные и характеристики структуры вируса. Особое внимание уделено диагностике вируса герпеса 6-го типа, его клиническим формам и проявлениям.

Как известно, герпесвирусные инфекции являются причиной развития многих соматических и онкологических заболеваний, занимают ведущее место среди причин мертворождаемости, преждевременных родов, младенческой смертности, заболеваемости новорожденных, способствуют ранней инвалидизации детей [1]. Это обусловлено повсеместным распространением герпесвирусов, наличием разных форм (острых, хронических, латентных), многообразием вызываемых ими заболеваний.

Герпесвирусы (Herpesviridae) – большое семейство ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека, но и других млекопитающих. Одним из восьми представителей семейства герпесвирусов является вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6).

Ученые изучали роль ВГЧ-6 как этиологического агента возникновения фебрильных судорог у детей. Установлено, что на долю судорог, обусловленных ВГЧ-6, приходится 20–40% [4–6].

История открытия ВГЧ-6

Первые клинико-эпидемиологические исследования были проведены в 1986 г. в штате Невада (США). Заболевание сопровождалось гриппоподобной симптоматикой: лихорадкой, ночным потоотделением, увеличением размеров лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название синдрома хронической усталости. При этом у 75% больных выявлялись антитела к ВГЧ-6. Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к ВГЧ-6 в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эту инфекцию обнаружили в Европе (Англия, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщали о выделении ВГЧ-6 из клеток крови не только от лиц с различными лимфопролиферативными, гематологическими заболеваниями, инфицированных человеческим В-лимфотропным вирусом – 1, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, больных СПИДом, но и от здоровых взрослых. Серологические исследования показали повсеместность случаев инфекции, вызванной ВГЧ-6: она была обнаружена во всех странах, где проводились исследования.

Инфицирование обычно происходит на первом или втором году жизни. Соответственно около 95% взрослых имеют антитела к ВГЧ-6 [8]. В США и Японии приобретенная ВГЧ-6-инфекция встречается преимущественно у младенцев 6–18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. Примечательно, что эта инфекция, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых [7, 8]. По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к ВГЧ-6. Большинство детей при рождении серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к пяти месяцам [3]. Однако к концу первого года жизни процент серопозитивных малышей оказывается таким же, как среди детей более старшего возраста и взрослых. Высокая частота выявления антител и ранний возраст инфицирования указывают на присутствие вируса в ближайшем окружении [2].

От остальных герпесвирусов ВГЧ-6 отличается биологическими и иммунологическими свойствами, спектром чувствительных клеток, антигенной структурой, составом генома, количеством и молекулярной массой структурных вирусных белков. Диаметр вириона равен 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера, имеет суперкапсидную липидосодержащую оболочку. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный анализ ДНК ВГЧ-6 показал вариабельность генома различных изолятов вируса. При сравнении первичной структуры геномов определенное сходство прослеживается скорее между ВГЧ-6 и цитомегаловирусом (ЦМВ), чем между ВГЧ-6 и другими герпесвирусами [9]. Очевидно, именно данной степенью гомологии объясняется наибольшая способность к сосуществованию ВГЧ-6 и ЦМВ [9].

Исследования изолятов ВГЧ-6 от людей с различной патологией показали принадлежность к двум вариантам – А или B (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В). Варианты различаются клеточным тропизмом in vitro, рестрикционным эндонуклеазным профилем, нуклеотидной последовательностью, реактивностью с моноклональными антителами, сероэпидемиологией и причастностью к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная ВГЧ-6А, наблюдается реже. Роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточно ясна. Предположительно штаммы ВГЧ-6А нейровирулентны, тогда как ВГЧ-6В является основным этиопатогеном внезапной экзантемы и чаще выделяется у пациентов с лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями [10].

Вирус ВГЧ-6 селективно тропен к CD4+-Т-клеткам, но способен поражать Т-клетки с детерминантами CD3+, CD5+, CD7+, CD8-. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофагальных, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, свежевыделенных лимфоцитах человека. Ростовой цикл вируса – четыре-пять дней. В условиях in vitro инфицированные ВГЧ-6 клетки на пятый день образовывали синцитии с ядерными и цитоплазматическими включениями, отмечались баллонообразные крупные клетки, репродукция вируса сопровождалась деструкцией и лизисом клеток. На пятый – десятый день почти 90% всех клеток были поражены вирусом [3].

Выделение ВГЧ-6, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах. Эксперименты in vitro показали, что ВГЧ-6 в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Не исключен вертикальный путь заражения: антигены вируса обнаружены в абортивном материале при спонтанных абортах. Возможны половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Длительная репродукция при острой инфекции и персистенция ВГЧ-6 в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, являются серьезными факторами риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей [3]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ВГЧ-6 латентно инфицирует моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовые клетки костного мозга, из которых впоследствии происходит его реактивация [7, 8].

У новорожденных при наличии материнских антител может существовать относительная защита против ВГЧ-6. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител, что приводит к прекращению виремии [11, 12]. Специфические антитела IgM появляются в течение первых пяти дней от начала клинических симптомов, в последующие один-два месяца снижаются и в дальнейшем не определяются. Специфические IgM могут присутствовать при реактивации инфекции в небольшом количестве у здоровых людей. Уровень специфических IgG повышается в течение второй-третьей недели, при этом возрастает их авидность. IgG к ВГЧ-6 персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в раннем детстве. Уровни антител могут колебаться после перенесенной первичной инфекции, скорее всего из-за реактивации латентного вируса. Значительное возрастание уровня антител наблюдается в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, например ВГЧ-7 и ЦМВ [7, 13, 14]. Исследователи отмечают, что у детей в течение нескольких лет после первичной инфекции титр IgG к ВГЧ-6 может четырехкратно увеличиваться, иногда вследствие острого заражения другим агентом. В этом случае не стоит исключать возможную реактивацию латентного ВГЧ-6 [7, 8].

Клеточный иммунитет важен в контроле первичной инфекции ВГЧ-6 и впоследствии в поддержании латентного состояния. Реактивация ВГЧ-6 у иммунологически скомпрометированных больных подтверждает значимость клеточного иммунитета. Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью естественных киллеров, возможно через интерлейкин (ИЛ) 15 и индукцию интерферона (ИФН) альфа. Согласно результатам исследования ВГЧ-6 в условиях in vitro, репликация вируса снижается под влиянием экзогенного ИФН. Установлено, что ВГЧ-6 индуцирует ИЛ-1-бета и фактор некроза опухоли альфа. Это говорит о том, что ВГЧ-6 способен модулировать иммунный ответ при первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов [8].

После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в латентном состоянии или в виде хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, имеющего значение в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса наблюдается у иммунологически скомпрометированных больных, но иногда и у иммунокомпетентных людей по неизвестным причинам. ВГЧ-6 ДНК часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции ВГЧ-6 неизвестно.

Лабораторный диагноз первичной инфекции ВГЧ-6 в настоящий момент устанавливается с помощью современного лабораторного оборудования. Трудности в диагностике связаны с персистирующей и латентной формами инфекции. ВГЧ-6 ДНК может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или других тканях методом гибридизации. Саузерн-блот-гибридизация менее чувствительна, чем полимеразная цепная реакция (ПЦР). Однако обнаружение ВГЧ-6 ДНК в этих тканях не всегда указывает на первичную инфекцию, чаще это проявление персистирующей инфекции, которая возникла после первичной инфекции и не сопровождается виремией [8, 14]. Обнаружение ВГЧ-6 ДНК в плазме и определение высокого титра вируса – более чувствительный метод для диагностики первичной инфекции (около 90%), но это может свидетельствовать и о реактивации инфекции. ПЦР с обратной транскриптазой позволяет надежно дифференцировать латентную инфекцию ВГЧ-6 и реактивацию инфекции [7, 8]. Существует ряд серологических методов определения ВГЧ-6-инфекции: иммунофлуоресцентный, иммуноферментный анализ (ИФА), иммуноблот, иммунопреципитация. ИФА используются чаще, однако серологический диагноз имеет ряд недостатков и редко помогает в диагностике клинической манифестации. Определение титра специфических IgM используют для диагностики острой инфекции или реактивации. Между тем не у всех детей с первичной инфекцией отмечается продукция антител IgM, а приблизительно у 5% здоровых взрослых обнаруживаются антитела IgM к ВГЧ-6 [8]. В связи с тем что практически у всех взрослых выявляют IgG к ВГЧ-6, обнаружение специфических антител в одном образце незначимо. К тому же повышение их титра не свидетельствует о новой инфекции или реактивации. Возможно также выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК-вирусам, особенно ВГЧ-7 [8]. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты A и B ВГЧ-6. У детей диагноз первичной инфекции, вызванной ВГЧ-6, требует обнаружения виремии (изоляции ВГЧ-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. ВГЧ-6-виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей по сравнению с детьми с первичной инфекцией. Изоляция ВГЧ-6 требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, доступном только исследовательским лабораториям [8].

Реинфекция ВГЧ-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.) [3].

Клинически герпес 6-го типа проявляется полиморфизмом и может скрываться под различными масками. Это обусловлено не только формой инфекции, но и штаммовыми различиями вируса [3]. Так, к заболеваниям, ассоциированным с первичной острой ВГЧ-6-инфекцией, относятся:

• синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит) (значение ВГЧ-6 в возникновении данного синдрома обсуждается различными авторами, но доказательства, подтверждающие эту гипотезу, неоднозначны);
• внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей;
• судороги с фебрильной провокацией;
• инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна – Барр; гистиоцитарный некротический лимфаденит, некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), в частности энцефалит, ассоциированный с ВГЧ-6, и др. [15].

Выделяют также заболевания, ассоциированные с персистирующей ВГЧ-6-инфекцией:

• лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация);
• злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).

Внезапная экзантема – самая характерная манифестация первичной инфекции ВГЧ-6 и, по мнению большинства исследователей, главное проявление первичной ВГЧ-6-инфекции. Типичное течение внезапной экзантемы характеризуется начальными проявлениями в виде высокой лихорадки, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии с увеличением шейных и затылочных лимфоузлов, небольшой инъекцией в зеве, иногда энантемой в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama’s), гиперемией и отечностью конъюнктивы век. Барабанные перепонки часто гиперемированы, отчасти из-за лихорадки и легкого катарального отита [15]. Экзантема появляется при снижении температуры. Иногда сыпь наблюдается перед снижением лихорадки или после отсутствия у ребенка температуры в течение дня. Высыпания розеолезного, макулезного или макулопапулезного характера розовой окраски до 2–3 мм в диаметре бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом. Высыпания обычно сразу появляются на туловище с последующим распространением на шею, лицо, верхние и нижние конечности. В некоторых случаях они располагаются преимущественно на туловище, шее и лице. Продолжительность высыпаний – от нескольких часов до 1–3 дней, исчезают бесследно. Иногда отмечается экзантема в виде эритемы.

Основной причиной поражения ЦНС в 20–27% случаев является ЦМВ, в 10–15% – вирус Эпштейна – Барр, в 15–20% – вирус простого герпеса [16–20]. Как известно, герпетические поражения ЦНС протекают особенно тяжело. Болезни, обусловленные вирусом простого герпеса, занимают второе место после гриппа как причина смерти от вирусных инфекций. Подавляющее большинство спорадических случаев острых вирусных энцефалитов, особенно у детей, имеет герпетическую этиологию [20].

Неврологическими осложнениями ВГЧ-6, кроме фебрильных судорог, являются нейроинфекции (менингит, энцефалит). Не исключено развитие эпилепсии [6], но данная тема полностью не изучена. Причиной фебрильных судорог может быть как прямое повреждающее воздействие на ЦНС, так и опосредованное за счет активации ИЛ-8 в ликворе [6]. Вместе с тем в проведенных исследованиях по выявлению ВГЧ-6 в спинномозговой жидкости у детей определение ДНК этих вирусов в ликворе было очень низким или количество ВГЧ-6 крайне малым [6].

Некоторые ученые называют ВГЧ-6 причиной развития рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, вирусного гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным. Однако подобные утверждения носят спорный характер и требуют дальнейшего всестороннего изучения.

Е.И. Веселова и соавт. изучали у 102 детей раннего возраста (от 1,5 месяца жизни до двух лет десяти месяцев) клинические особенности течения острых инфекций, ассоциированных с герпесом 6-го типа. Был сделан вывод о полиморфизме клинических проявлений. Основными клиническими вариантами течения были острые респираторные вирусные инфекции с гипертермией, внезапная экзантема, поражение слизистой полости рта, нижних дыхательных путей, ЦНС, кожи [21].

Представляют интерес результаты обследования плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела на вирусы герпеса и краснухи как причины летальных исходов. Исследовались мазки-отпечатки органов 109 погибших плодов и новорожденных с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции на герпетические вирусы и вирус краснухи. Установлено, что среди всех исследуемых вирусов ВГЧ-6 занимает далеко не последнее место (41,6%) [22].

В настоящее время инфекция, обусловленная вирусом герпеса 6-го типа, в нашей стране особенно актуальна. Последние годы отечественные и зарубежные специалисты активно изучали строение вируса, методы диагностики инфекции, ее комбинации с другими герпесвирусами, особенности клинических форм и вариантов течения. Установлено, что при распространении инфекции ведущая роль принадлежит ближайшему окружению. Выявлено наиболее частое сочетание ВГЧ-6 с ЦМВ. Актуальной является диагностика данной инфекции с преобладанием методик, основанных на выявлении ДНК ВГЧ-6 в плазме и других средах организма. В перспективе – разработка и других методов диагностики (ИФА, энзимные методы и др.). Однако обязательным остается динамическое обследование, поскольку результаты однократно взятого анализа не всегда объективны. Последние годы активно разрабатываются методы противовирусного лечения заболеваний, вызванных данной инфекцией, в частности с применением иммуномодулирующих препаратов. Тем не менее четких позиций по данному вопросу пока не выработано.

ДНК-СОДЕРЖАЩИЕ ВИРУСЫ И ФАГИ

Вирусы — это внеклеточная форма жизни, обладающая собственным геномом и способная к воспроизведению только в клетках живых организмов.

Вирион (или вирусная частица) состоит из одной или нескольких молекул ДНК или РНК, заключенных в белковую оболочку (капсид), иногда содержащую также липидные и углеводные компоненты

Говорят: в. это переход от химии к живому

Вирусы являются внутриклеточными паразитами на генетическом уровне и используют для своего размножения белок-синтезирующий аппарат клетки-хозяина.

Жизненный цикл вируса начинается

с проникновения внутрь клетки.

Для этого он связывается со специфическими рецепторами на ее поверхности и

а) либо вводит свою нуклеиновую кислоту внутрь клетки, оставляя белки вириона на ее поверхности,

3. В результате этой процедуры вирусный геном становится доступным для ферментных систем клетки, обеспечивающих экспрессию генов вируса.

4. Именно после проникновения вирусной геномной нуклеиновой кислоты в клетку заключенная в ней генетическая информация расшифровывается генетическими системами хозяина и используется для синтеза компонентов вирусных частиц.

По сравнению с геномами других организмов вирусный геном относительно мал и кодирует лишь ограниченное число белков, в основном белки капсида и один или несколько белков, участвующих в репликации и экспрессии вирусного генома. Необходимые метаболиты и энергия поставляются хозяйской клеткой.

ДНК-содержащие вирусы несут в качестве генетического материала либо одно-, либо двухцепочечную ДНК, которая может быть как линейной, так и кольцевой. В ДНК закодирована информация о всех белках вируса. Вирусы классифицируют в зависимости от того, одно или двухцепочечная у них ДНК, и про- или эукариотической является клетка-хозяин. Вирусы заражающие бактерии называются бактериофагами.

1 — вирусы оспы; 2 — вирусы герпеса; 3 – аденовирусы; 4 — паповавирусы; 5 — гепаднавирусы; 6 — парвовирусы;

Первая группа — вирусы с двуцепочечной ДНК,

- они получили название ретроидные вирусы.

- п редставителями этой группы вирусов являются вирус гепатита В и вирус мозаики цветной капусты.

1. Репликация ДНК-генома этих вирусов осуществляется при посредстве промежуточных молекул РНК:

2. Молекулы РНК образуются в результате транскрипции вирусных ДНК в клеточном ядре хозяйским ферментом ДНК-зависимой РНК-полимеразой.

3. Транскрибируется только одна из нитей вирусной ДНК.

4. Синтез ДНК на РНК-матрице происходит в результате реакции, катализируемой обратной транскриптазой; сначала синтезируется (-) нить ДНК,

5. а затем на вновь синтезированной (-) нити ДНК тот же фермент строит (+) нить.

В целом общая схема репликации генома ретроидных вирусов поразительно похожа на схему репликации генома ретровирусов. По-видимому, данное сходство имеет под собой и эволюционную основу, так как первичная структура обратных транскриптаз этих вирусов выявляет определенное сходство между собой.

Вторая группа — вирусы с двуцепочечной ДНК,

- репликация осуществляется по схеме ДНК -> ДНК.

- с генома этих вирусов в зараженной клетке ДНК-зависимая РНК-полимераза транскрибирует молекулы мРНК (т.е. (+) РНК),

- мРНК (т.е. (+) РНК) принимает участие в синтезе вирусных белков,

- размножение вирусного генома осуществляет фермент ДНК-зависимая ДНК-полимераза: (±) днк → (+)РНК

В одних случаях производством как мРНК, так и ДНК занимаются клеточные ферменты; в других случаях вирусы используют собственные ферменты. Бывает, что те и другие ферменты обслуживают процесс репликации и транскрипции. К этой группе относятся вирусы герпеса, оспы и др.

Оспа – естественный враг СПИДа (нет оспы – есть СПИД). О СПИДе есть информация в Ветхом завете. В нашем геноме есть генетические метки прежних пандемий СПИДа

Вирусные заболевания периодичны: ОСПА → ПРОКАЗА→ЧУМА → †

Третья группа — вирусы с одноцепочечной ДНК, либо с негативной, либо с позитивной полярностью.

- Попав в клетку, вирусный геном сначала превращается в двуцепочечную форму,

- это превращение обеспечивает клеточная ДНК-зависимая ДНК-полимераза:

Транскрипция и репликация на последующих этапах происходит так же, как и для вирусов, с (±) ДНК-геномом.

- обычно встречаются у нитевидных вирусов.

- образуются путем самосборки асимметричных белковых субъединиц (капсомеров), объединяющихся в трубчатую структуру со спиральной симметрией (например у Pf1).

- Субъединицы в большинстве случаев гомогенны, так, что поверхность вириона состоит из множества копий одного и того же белка, хотя под наружним капсидом могут находиться и другие белки.

- ДНК в таких вирусах либо вытянута, либо может быть туго скручена в комплексе со специальными связывающими белками.

- свойственны большинству сферических ДНК-содержащих вирусов

- икосаэдр – это многогранник с двадцатью треугольными гранями, имеющий кубическую симметрию и приблизительно сферическую форму.

- Вершины треугольников соединяясь образуют двенадцать вершин икосаэдра;

- в местах соединения располагаются обычно пентамерные белковые структуры – пентоны; там же могут находится участки, на которых формируются белковые нити, нередко ассоциированные с вершинами ( например у ф Х174 прозрачка 1).

- Грани икосаэдра заполнены другими белковыми субъединицами, сгруппированными обычно в гексамерные структуры – гексоны (апример, у аденовируса прозрачка 1).

- Количество субъединиц, необходиимое для заполнения граней, определяется размерами вириона в целом, и разные икосаэдрические вирусы содержат поэтому разное число гексонов – обычно при неизменном числе пентонов.

- ДНК обычно плотно свернута внутри капсида;

- иногда она связана с белками или полипептидами, способными стабилизировать ее структуру.

Сложные капсиды без оболочки

- типичны для бактериофагов:

- они состоят из частей с разными типами симметрии.

Сложные капсиды с оболочкой

- есть только у вирусов эукариотических клеток.

- В них ДНК-белковые комплексы окружены одним или несколькими белковыми слоями и наружней мембраной, почти все белковые компоненты которой являются вирусными по своему происхождению, а липидные структуры – клеточными.

- зараженные вирусом клетки либо остаются живыми (тогда говорят, что вирус невирулентен),

- либо подвергаются лизису, приводящему к высвобождению вирусных частиц.

- Неизменным итогом заражения клеток ДНК-содержащими бактериофагами является лизис.

- ДНК-содержащие вирусы животных вызывают лизис редко; однако клетки могут погибнуть из-за возникших при заражении хромосомных повреждений, вследствии иммунологической реакцииорганизма или просто в результате нарушения вирусом нормальных клеточных функций.

Размножение вируса – четко очерченный цикл, приводящий в конечном счете, после синтеза новых молекул вирусных белков и большого числа копий вирусной ДНК, к формированию зрелых вирусных частиц. У вирусов бактерий весь цикл может завершаться менее чем за час, тогда как у многих вирусов животных он занимает не один день.

Адсорбция вируса на клетке-хозяине – первый этап инфицирования. Она происходит на специфических рецепторных участках (белковых или липидных) клеточной поверхности, которые узнаются особыми выступающими частями вириона и к которым он прочно прикрепляется. У вирусов без оболочки такими частями могут быть белковые отростки (например, у аденовируса и бактериофага Т2), а у вирусов с оболочкой это, как правило белки, погруженные в вирусную мембрану. В процессе адсорбции осуществляются, в частности, такие белок-белковые взаимодействия, результатом которых является инициация стадии проникновения ДНК в клетку.

Транскрипция и репликация генетического материала вируса осуществляется обычно с участием ферментов клетки-хозяина. Сначала вирусная ДНК копируется РНК-полимеразами клетки-хозяина, в результате чего образуется мРНК, которая затем транслируется. На некоторых молекулах вирусной ДНК синтезируются также ее ДНК-копии – с помощью либо клеточной, либо кодируемой вирусом ДНК-полимеразы. Эти ДНК-копии используются в последствии при сборке вирусных частиц. В некоторых случаях, например, у бактериофага Т4 первые же новосинтезированнные молекулы вирусной мРНК транслируются с образованием специальных белков, модифицирующих полимеразы клетки-хозяина таким образом, что те прекращают транскрипцию клеточных генов, не теряя пари этом способности транскрибировать вирусные. В какой части клетки протекают процессы транскрипции и репликации вирусной ДНК эукариотических вирусов: в ядре или цитоплазме? У одних транскрипция и репликация происходит в ядре клетки-хозяина ( например, у вируса герпеса), а у других – в цитоплазме, например, у поксивирусов.

Трансляция вирусной мРНК на рибосомах клетки-хозяина приводит к образованию вирусных белков. Некоторые из этих белков используются в последствии для построения капсидов, другие связываются с вирусной ДНК, стабилизируя ее (у многих вирусов животных), третьи хотя и не войдут никогда в состав зрелых вирионов, участвуют в процессе их сборки в качестве ферментов (например, у бактериофага Т2)

Сборка вируса из его компонентов в клетке-хозяине может происходить спонтанно (самосборка), но может зависеть и от участия вспомогательных белков. Вирусная ДНК обычно покрывается слоем белка – капсидом. Капсид, в свою очередь, может заключаться в мембранную структуру, получаемую вирионом обычно от клетки-хозяина: покидая клетку путем отпочковывания от нее, вирусная частица оказывается окруженной плазматической мембраной.

ДНК-содержащие опухолеродные вирусы разделяются на следующие 5 классов.

1. Полиомавирусы – обезьяний вирус SV40, вирус полиомы мышей и вирусы человека ВК и JC.

2. Папилломавирусы – 16 вирусов папилломы человека и множество папилломовирусов животных.

3. Аденовирусы – 37 вирусов человека, множество аденовирусов животных (например, 24 вируса обезьян и 9 вирусов крупного рогатого скота).

4. Герповирусы – вирусы простого герпеса человека, цитомегаловирус человека, вирус Эпштейна–Барр и онкогенные вирусы приматов, лошадей, кур, кроликов, лягушек.

5. Вирусы, подобные вирусу гепатита В, – вирус гепатита В человека, гепатита североамериканского сурка, гепатита земляных белок и гепатита уток.

1 — парамиксовирусы; 2 — вирусы гриппа; 3 — коронавирусы; 4 — аренавирусы; 5 — ретровирусы; 6 — реовирусы; 7 — пикорнавирусы; 8 — капицивирусы; 9 — рабдовирусы; 10 — тогавирусы, флавивирусы; 11 — буньявирусы

Геномы почти всех известных РНК-содержащих вирусов — это линейные молекулы, их удобно разделить на 3 группы.

Первая группа — это однонитевые геномы положительной полярности, т.е. с нуклеотидной последовательностью, соответствующей таковой у мРНК.

- Такие геномы обозначают как (+) РНК.

- Вирусные (+) РНК-геномы кодируют несколько белков, среди которых РНК-зависимая РНК-полимераза (репликаза), способная синтезировать молекулы РНК без участия ДНК.

- С помощью этого фермента синтезируются сначала (-) нити РНК фага,

- на заключительной стадии из накопившихся вирусных белков и (+) РНК формируются вирионы.

- Упрощенная схема этого процесса такова:

- Однонитевый (+) РНК-геном характерен для

б) вирусов табачной мозаики,

Вирус табачной мозаики – пример + одноцепочечного вируса растенийвирус не имеет оболочки, спиральный, содержит 2130 идентичных молекул белка капрсида и одну цепь РНК. РНК располагается в спиральном желобке, обрапзованном белковыми субъединицами, и удерживается многочисленными слабыми связями.

Инфекционный процесс, протекающий по схеме (прозрачка 2 внизу), состоит в проникновении вируса в растительную клетку с последующей быстрой утратой им капсида. Затем в результате трансляции непосредственно +одноцепочечной вирусной РНК рибосомами клетки-хозяина образуются несколько белков, часть которых необходима для репликации вирусного генома.

Репликация осуществляется РНК-репликазой, продуцирующей копии РНК для новых вирионов. Синтез белка капсида происходит только после того как инфицировавшая клетку РНК подвергается некоторой модификации, делающей возможным присоединение рибосом клетки к тому участку РНК, которым кодируется этот белок. Сборка вириона начинается с образования дисков из белка капсида. Два таких белковых диска, располагаясь концентрически, образую похожую на бисквит структуру, которая после связывания с ней РНК приобретает форму спирали. Последующее присоединение молекул белка продолжается до тех пор, пока РНК не будет покрыта полностью. В своей окончательной форме вирион представляет собой цилиндр длиной 300 нм.

4) клещевого энцефалита.

Вторая группа — это однонитевые геномы с негативной полярностью, т.е. (-) РНК-геномы.

- Этот вирусный фермент (РНК-зависимая РНК-полимераза, синтезированная в предыдущем цикле размножения) упакован в вирионе в удобной для доставки в клетку форме.

- Инфекционный процесс начинается с того, что вирусный фермент копирует вирусный геном, образуя (+) РНК, которая выступает в качестве матрицы для синтеза вирусных белков, в том числе РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая входит в состав образующихся вирионов

- К вирусам с негативным РНК-геномом относятся

а) вирусы гриппа,

г) желтой карликовости картофеля и др.

- схема вируса гриппа

Третью группу составляют двунитевые геномы, (±) РНК-геномы.

- Известные двунитевые геномы всегда сегментированы (т.е. состоят из нескольких разных молекул).

- Сюда относятся реовирусы. Их размножение проходит по варианту, близкому к предыдущему. Вместе с вирусной РНК в клетку попадает и вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза, которая обеспечивает синтез молекул (+) РНК. В свою очередь (+) РНК обеспечивает производство вирусных белков на рибосомах хозяйской клетки и служит матрицей для синтеза новых (-) РНК-цепочек вирусной РНК-полимеразой

Цепочки (+) и (-) РНК, комплексируясь друг с другом, образуют двунитевый (±) РНК-геном, который упаковывается в белковую оболочку.

- Реовирусы птиц (от англ. respiratory респираторный, enteric кишечный, orphan сиротский) – это икосаэдрические вирусы без оболочки, белковый капсид которых состоит из двух слоев – наружнего и внутреннего. Внутри капсида находятся 10 или 11 сегментов двухцепочечной РНК.

Реовирусы поражают респираторные и кишечные пути теплокровных животных (человека, обезьян, крупного и мелкого рогатого скота, летучих мышей,

Инфекционный процесс начинается с проникновения в клетку РНК и затем протекает в соответствии со схемой (прозрачка 2 - внизу). После частичного разрушения наружнего капсида ферментами лизосом РНК в образовавшейся таким образом субвирусной частице транскрибируется, ее копии покидают частицу и соединяются с рибосомами. Затем в клетке-хозяине продуцируются белки, необходимые для формирования новых вирусных цастиц.

Репликация РНК вирусов происходит по консервативному механизму. Одна из цепей каждого сегмента РНК служит матрицей для синтеза большого числа новых + цепей. На этих + цепях образуются затем как на матрице – цепи , + и – цепи при этом не расходятся, а остаются вместе в виде двухцепочечных молекул. сборка новых вирусных частиц из новообразованных + и -–сегментови капсидных белков связана каким-то образом с миотическим веретеном клетки-хозяина.

- Сюда относятся вирусы, у которых цикл репликации генома можно разбить на две главные реакции: синтез РНК на матрице ДНК и синтез ДНК на матрице РНК.

- При этом в состав вирусной частицы в качестве генома может входить либо РНК (ретровирусы ( Retroviridae – от REversed TRanscription)), либо ДНК (ретроидные вирусы).

- Вирусная частица содержит две молекулы геномной одноцепочечной (+) РНК.

- В вирусном геноме закодирован необычный фермент (обратная транскриптаза, или ревертаза), который обладает свойствами как РНК-зависимой, так и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы.

Только в 1970 г. американские ученые Г. Темин и Мицутани и независимо от них Д.Балтимор разрешили эту загадку. Они доказали возможность передачи генетической информации от РНК к ДНК. Это открытие перевернуло центральную догму молекулярной биологии о том, что генетическая информация может переноситься только в направлении ДНК–РНК–белок. Пять лет понадобилось Г. Темину для обнаружения фермента, осуществляющего перенос информации от РНК к ДНК, – РНК-зависимой ДНК-полимеразы. Этот фермент получил название обратной транскриптазы. Г. Темину удалось не только получить фрагменты ДНК, комплементарные заданной цепи РНК, но и доказать что ДНК-копии могут встраиваться в ДНК клеток и передаваться потомству.

- Этот фермент попадает в заражаемую клетку вместе с вирусной РНК и обеспечивает синтез ее ДНК-копии сначала в одноцепочечной форме [(-) ДНК], а затем в двуцепочечной [(±) ДНК]:

- Вирусный геном в форме нормального дуплекса ДНК (так называемая провирусная ДНК) встраивается в хромосому клетки хозяина.

- В результате двуцепочечная ДНК вируса представляет собой в сущности дополнительный набор генов клетки, который реплицируется вместе с ДНК хозяина при делении.

- Для образования новых ретровирусных частиц провирусные гены (гены вируса в хромосомах хозяина) транскрибируются в ядре клетки транскрипционным аппаратом хозяина в (+) РНК-транскрипты.

В эту группу входят

а) вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

- информация о СПИДе есть в Ветхом Завете

- в нашем ганоме есть генетические метки прежних пандемий СПИДа