Циклоспорин и гепатит в

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние циклоспорина "А" на функциональную активность печени у больных после аллотрансплантации трупной почки

РОССИЙСКАЯ АКАДШИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

На правах рукописи-УКД 616-089.843:611.6:615.275.2

ЕГОРОВ Сергей Васильевич

ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОСПОРИНА "А" НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ' ПОСЛЕ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ТРУПНОЙ

14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в НИИТиИО Российской АМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук Л.Б.Баева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук В.М.Ермоленко

доктор медицинских наук С.Н.Игнатенко

Ведущее учреждение: Всесоюзный научный центр хирургии

Защита диссертации состоится "_ "_1992 г.

в _ часов на заседании Специализированного Совета

Д074.34.01 в НИИТиИО Российской АМН /123436, Москва, ул.Щукинская, I/.

С диссертацией можно ознакомиться в- библиотеке НИИТиИО Автореферат разослан " _ "_1992 г.

Ученый секретарь Специлизированного Совета Заслуженный деятель науки РФ

Проблема поражения печени у больных ХПН терминальной стадии до и после аллотрансплантации трупной почки является актуальной, ввиду того, что поражение печени есть важный фактор, определяющий тактику иммуносупрессивной^терапии. Одни авторы /5м1вмАии,А?1ел, 1984; Ермоленко В.М.,1984/ основной причиной поражения печени считают гепатит В, "ни А ни В", другие /Свидпер А.Ю., 1985/ - уремическую интоксикацию. Однако значительное влияние уремии на развитие гепатитов трицается рядом исследователей /Щулутко Б.И., 1976, Ратнер H.A., ■1948/. Среди факторов, нарушающих функцию печени, особенно в посттрансплантационном периоде, указывается на применение различных гепатотоксичных препаратов /Лопаткин А.Н., Бучинский И.Н., 1972 г./ и таких иммуносуппрессоров как азатиоприн и циклоспорин "А", особенно при сочетании с НВ5 А^- носительством /Рысс Е.С., 1981 г./. Противоречивость данных литературы в вопросе об оценке поражения печени при ХПН до и после аллотрансп-лантации трупной почки связана с тем, что в подавляющем большинстве работ используются исключительно функциональные тесты, которые, в основном, не являются органоспецифическими. Также исключительно большие компенсаторные возможности печени снижают научную достоверность трактовки отклонений показателей, по которым обычно'оценивают состояние печени. • Постмортальные морфологические исследования также не могут быть критерием повревдения печеночной клетки, так как на

морфологическую картину в этом случае оказывают влинияе

различные процессы; да и если изменения не носят специфический характер. Пункционная биопсия печени с последущщим элект-ронноскопическим исследованием может уточнить характер поражения органа, однако, она может быть проведена в ограниченном числе' случаев и лишь по строгим показаниям /Щулутко Б.И., 1976 г./. Сложность трактовки рассматриваемой проблемы признается большинством авторов, изучающих этот вопрос, поэтому возможность использования современных методик в изучении 'характера поражения печени у больных, принимающих иммуносуппрессивные препараты является актуальной. Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы - выявить гепа-тотоксичность циклоспорина "А" после аллотрансплантации .трупной почки в зависимости от НВ^А^ -емии, гепатита В и определить по-

для аллотранплантации трупной почки у данной категории больных. Конкретными' задачами настоящей работы явились:

1. Определение спектра наиболее информативных методов оценки функционального состояния печени у больных с терминальной стадией ХПН, получающих активные методы лечения.

2. Выяснение информативности радиоизотопных методов в оценке функ-' ционального состояния печени.

3. Изучение влияния циклоспорина "А" на изменение параметров сцинтчграфии у больных с НВ^ А^ -ешей и без нее.

4. Определение информативной значимости биохимических паказате-лей, характеризующих функциональное состояние печени у наблюдаемых больных.

Научная новизна результатов исследования. По.данным параметра 2_ радиоизотопной сцинтиграфии возможно оценивать функциональную активность печени. При оценке влияния циклоспорина 'л"на изменение параметров радиоизотопной сцинтиграфии печени в группах (Зольных с положительными и отрицательными значениями НВ^ А^ выяснили факт максимального отклонения средних величин всех трех'параметров гепатограм от нормальных величин во время приема циклоспорина "А" и спустя короткий срок после его назначения /до 1-го месяца/.

На фоне приема циклоспорина "А" у больных с НВ^ А^ -емией и без нее функциональная активность печени понижается. Практическая ценность.

1. При определении показаний к аллотрансплантации трупной почки у больных с ЛШ терминальной стадии, находящихся на лечении гемодиализом, необходимо оценивать функциональную

. активность печени по данным радиоизотопной сцинтиграфии с целью выбора иммуносуппрессивной терапии.

2. При изменении функциональной активности печени у больных

с НВ$ А-емией аллотрансплантация трупной почки не показана. о

Апробация'работы. Основные положения диссертации доложены на межотделенческой научной конференции НИИТиИО Минздрава СССР /март,1987г./.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы. I. Вирусный гепатит "В" и "ни А ни В" в отделении хронического гемодиализа/ Вирусные гепатиты. Сборник научных трудов АШ СССР - Москва,1983.-с.145-150./соавт.М.И.Михайлов, Ы.О.Фаворов Д.М..Брагинский, И.С.Ярмолинский,В.А.Ананьев/

2. Поражение печени у больных с ШН."//Научная конференция молодых ученых-медиков-Таллин, 1985-с.20-22./соавт.М.И.Михайлов/.

3. Этиологические факторы поражения печени до и после аллотранс-плантации трущой почки у больных с хронической почечной недостаточностью, находящейся на лечении гемодиализом //Актуальные вопросы специализированной медицинской помоги. -Москва:" Военное издательство М.О.СССР,. 1988. -.93-94.

Работа состоит из введения, рех глав, выводов, заключения, практических рекомендаций. Список использованной литературы содержит 100 названий/ 28 на русском языке, 72 на иностранных/. Диссертация изложена на 88 страницах машинописного текста, содержит 5 рисунков и 14 таблиц.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

В этой главе представлены теоретические основы работы..Анали- • зируются литературные данные по проблеме поражения печени у больных ХПН терминальной стадии до и после аллотрансплаптации трупной почки. В настоящее, время в качестве иммуносуппрессора . широко применяется.циклоспорин "А". Ввиду того, что-циклоспорин "А" метаболизируется на цитохрсм Р-450 'микросомных биэ-трансформационных системах печени,.он может кокурировать с другими лекарственными препаратами в этом метаболическом процессе. Особенно это приобретает большое значение у болльных с НВ^- Алешей, ввиду вирусного поражения печени. Этот феномен описан в отношении таких лекарств как: циметидин, стероиды, рифампин и

барбитураты. Причем эти препараты могут как усиливать действие циклоспорина, так и ослаблять. Ввиду отсутствия гепатоспецифи-

ческих функциональных тестов, применение радиоизотопной сцинтиг-рафии печени обладает рядом преимуществ.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика наблюдаемых больных. В течение трех лет проводилось регулярное обследование 132 больных. Из них 72 ^ з отделениях гемодиализа и оперативной нефрологии I КГБ г.Москвы в возрасте от 16 до 64 лет с хронической недостаточностью терманальной стадии /27 женщин и 45 мужчин/. Из них находился на лечении гемодиализом 41 до четырех лет и 31 после аллотрансплантации трупной почки - от одного месяца до десяти лет. Все больные в качестве иммуносуппрессивной терапии получали пред-низолон и азатиоприн. Суточная доза преднизолона сразу же после операции составляла 100-150 мг/сут., к концу первого месяца снижалась до 60-50 мг., к концу третьего - до 25-20 мг. Далее на протяжении 1-года вводилось 20 мг/сут., а позднее доза сохранялась такой же ш понижалась до 15 мг. Суточная доза азатиоприна колебалась от 0,5 до 2,5 мг/кг.веса, как правило, составляла 1,2-2,0 мг/кг.веса.

У 14 больных, что составило 13,4/2, был выявлен НВ5 Ад , у 8 из "них был зарегистрирован гепатит "В", у 6 остальных - НВ^. А^-но-ситёльство. Гепатит "В" у больных протекал с незначительными клиническими проявлениями. Лишь в одном случае была зарегистрирована среднетяжелая форма течения. 3 7 случаях из 8 гепатит был в без-яелтушной форме.

У 25 больных, что составило 34,7%, при отсутствии НВ ^ А^-наблю-дался подъем уровня трансаминаз. В одном случае был выявлен гепатит

"ни А ни В". У 19 больных из этой группы подъем уровня ферментов был вызван острой гнойной интоксикацией. У одного больного из этой группы был диагностирован токсический лекарственный гепатит. У 4 больных диагностирован хронический агрессивный гепатит. & двух случаях подтвержден с помощью пункци-ональной биопсии печени с последующим электронно-микроскопическим исследованием. У остальных 33 больных /45,9%/ из 72 обследованных уровень ферментов оставался в пределах нормы на•протяжении всего срока наблюдения при отрицательных реакциях на Aj . При ультразвуковом сканировании печени только у 8, перенесших острый гепатит "В", выявлены мелкоочаговые структурные изменения. У одной больной, перенесшей гепатит "ни А, ни В",помимо мелкоочаговых изменений определились выраженные изменения вокруг внутрипеченоч-ных триад, т.е. структурные изменения печени наблюдались у больных, перенесших вирусный гепатит. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что основными этиологическими факторами поражения печени у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении гемодиализом, до и помпе аллотрансплантации трупной почки являются вирус гепатита "В"/Н,1%/ ■ и гнойная интоксикация/26,4$/.

В отделении трансплантации почки НИИТ и ИО были обследованы 60 больных в течение двух лет в возрасте от 14 до 54 лет с хронической почечной-недостаточностью терминальной стадии /17 женщин и ■ 43 мужчины/. Из них 21 до и 39 после аллотрансплантации трупной почки. НВ^ А^-емия была выявлена у 15 больных", все они расценивались как НВ^ А^-носителя. У трех из них не была произведена алло-трансплантация. У остальных 45 - AHI была в 26 случаях. ■ ■. . Всем больным после аллотрансплантации трупной почки.'назначался циклоспори "А", концентрация которого в крови составляла в среднем 300-600 нг/ш /SandtmmuneKit/. Всей группе больных - 60

человек, обследуемых в НИИТ и ИО проводилась радиоизотопная сцинтиграфия печени с целью определения ее функциональной актив-

ности до и после приема циклоспорина А.

2.2. Методы исследования,-

Материал: кровь, сыворотка крови, биоптат печени, постмор-тальный морфологический материал печени.

1. Клинические исследования.

2. Определение иммунологических маркеров гепатита "В" и "А", Дельта, исследование на цитомегаловирус.

а/ реакция рассивной гемагглютинации /РИГА/ - по М.М.Михайлову, для определения ЕВ^А^'и анти-НВ^ .

б/ иммуноферментный анализ /ИФА/ - по методу фирмы ЭББОТТ/США/, для определения НВ^ А^ , НВеА| ,анти-НВ5 А^, анти-НВс А^ , .М.анти-НВ^ , анти-Дельта, цитомегаловируса /А^ ,Ат/. в/ радиоиммунный анализ в "твердой фазе" - по методу фирмы ЭББОТТ /США/, для определения НВ^ А^ , анти -НВ^ А^ . Исследования проводились в Институте вирусологии АМН РФ.

3. Исследования активности ферментов /АсАТ, АлАТ/- метод Райт-мана и Френкеля.

4. Исследование активности ферментов /АсАТ, АлАТ и ГШ/ по методу фирмы ЭББОТТ /США/ кинетическим методом на бихроматическом анализаторе АВА-ЮО.

5.а/, определение билирубина - по методу Ендрашкина, б/, определение холестерина - по методу Илька,

в/ определение в-липопротеидов - по методу Бурштейна. г/.тромбиновое время - по методу Бите.

д/. также определялись: общий белок й белковые фракции;тимоловая и сулёмовая пробы.

6. Радиоизотопная гепатография с 131 - У - бенгальским розовым, проводилась на радиоциркулаграфе"?7/л.с./ёС/?а.Л" 2К /СиМенс,ФРГ/ Расчет проводился- методом двойной экстраполяции восходящего сегмента гепатограммы.

7. Радиоизотопная гепатосцинтиграфия. Р ФП-ХВДА, меченная 99 т Тс

Для исследования используют препарат с общей активностью 185-370 МБк.

ХВДА изготавливается в виде специального набора реагентов, который непосредственно перед введением паценту смешавается с пертех-нетатом..Концентрация препарата составляет 10-25 мг. После в/в введения ХВДА достигает с током крови паренхиму печени, захватывается ее полигональными клетками и затем выделяется в желчные ходы, включаясь в ток желчи. Время прохождения ХИДА через гепатоцит - составляет 2-3 мин. Гепатосцинтиграфию выполняют обязательно натощак, ХВДА вместе с желчью проходит весь путь желчевыделения. Пациент укладывается на процедурный отол в положении лежа на спине. Детектор устанавливается так, чтобы центр коллиматора совмещался с мочевиднъш отростком, что возволяет- включить в поле виде-'ния всю печень и часть кишечника, Программа регистрации трансфера ХВДА на ЭВМ состоит из 45 непрерывно следующих друг' з;а другом кадров'с экспозицией каждую I мин. В норме накопления РФП в паренхиме печени происходит быстрыми темпами, так что максимум кривой /Т то_х/ достигается не позднее 12 мин. К 14-15 шш, ХИДА достигает вместе с желчью желчного протока и желчного пузыря. Выделение РСП.в кишечник начинается с 15 мин.

После окончания -обследования на дисплей из памяти ЭВМ вызывается первый кадр /I мин./: выбирается зона интереса -сердце; 2-3 кадр

/2-3 мин./: зона интереса- область паренхимы печени с наибольшим накоплением Ш1; 30-45 кадр: зона интерес'а-желчный пузырь. Размеры и форл^у зон интереса выбирают индивидуально для каждого ббльного, руководствуясь избирательным выделениеманатожческих областей. На основе кривых трансфера РШ производят анализ гепатосцинтигра-фии на ЭВМ до разработанной программе: Гамма-камера ЛЗЮВ фирмы "Нуклеар Чикаго", ФРГ. Компьютер ЩЩ 11/34. Нормы параметров сцинтиграфии печени:

Время макс,накопления печенью /мин/: Т та.х 8-12

Время полувыведения печенью /мин/: Т (1/2п) 16-20

Время полувыведения сердцем /мин/: Т (I/2c) 12-18

Индекс печень/сердце: ' . п 5-7

Индекс п/с = максимальная активность печени /фактически

Индекс - это отношение максимальной высоты накопления Р®1 над областью печени к высоте накопления Р мес.

Рис. 2. Изменение средних; значений параметров гепатограммы от момента назначения ■ циклоснорина ■ (масштаб для И до ординатам увеличен в 10 раз)

как дои наблюдений с НВ^А^/-/, так и с на 10-20%. Внутри э

этих групп - преобладание по величине для НВ^А^/-/. Однако, как показал дисперсионный аализ данных, критерий АсАТ/АлАТ в качестве показателя степени повреждения печени и прогнозирования в связи с этим продолжительности нормального функционирования почечного аллотрансплантата может иметь место только, как вспомогательный критерий, в силу высокой вариабильности его, зависящей от целого•комплекса внешних и внутренних факторов. Соответственно с учетом этих факторов информативность этого показателя весьма повышается.

Наибольшее практическое значение.безусловно имели оценки сроков функционирования почечного аллотрансплантата при наличии НВуА^-емии.Было

определено, что при прочих равных условиях, в случаях лечением цикло-

спорином "А" отторжение аллотрансплантата более вероятно у больных'*с НВ^ А^-емцей.

1. Выявлено, что при прочих равных условиях в случаях лечения циклоспорином "А" отторжение■ аллотрансплантата трупной почки более вероятно -у больных с НВ^ ^-емией.

2. Наибольшей информативностью в оценке функциннального состояния печени по данным радаоизогопной сцинтиграфии обладал параметр п/с.

3. Циклоспорин "А" является гепатотоксичным по данным сцинтиграфии.

4. При НВ^.А^—емии диапазон функциональной защищенности реакции печени на ввеление циклоспорина "А" уменьшен, что может являться косвенным доказательством ее функционального истощения.

1. Больным с НВ^ А^ -емией иммуносуппрессия циклоспорином "А" не показана.

2. При определении показаний к аллотрансплантации трупной почки необходимо учитывать данные гепатосцинтиграфии.

Результаты диссертационной работы внедрены р практику работы отделений трансплантации почки и гемодиализа НИИТиИО.

Регистрационный номер: П N008552 от 29.06.2010.

Торговое название: Сандиммун ® .

Международное непатентованное название (МНН): циклоспорин.

Лекарственная форма:концентрат для приготовления раствора для инфузий.

1 мл концентрата для инфузий содержит: активное вещество - циклоспорин 50 мг,
вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло, этанол 96%.

Фармакотерапевтическая группа.Иммунодепрессивное средство.

Код ATX: L04AA01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика. Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной пероральной дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится менее 1 %).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20.4 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью после внутривенного введения препарата в дозе 3,5 мг/кг в течение 4 часов средние пиковые концентрации циклоспорина в крови составляли около 1800 нг/мл (от 1536 до 2331 нг/мл). Средний объем распределения составлял 3,49 л/кг, системный клиренс - 0,369 л/ч/кг, что составляет примерно две трети среднего системного клиренса (0,56 л/ч/кг) у пациентов с нормальной функцией почек. Нарушения функции почек не оказывает существенного влияния на элиминацию циклоспорина, поскольку циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с подтвержденным биопсией циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени период полувыведения препарата составил в среднем 20,4 часов (от 10,8 до 48,0 часов) по сравнению с 7,4-11,0 часов у здоровых людей.

Показания к применению.

Трансплантация солидных органов:

• профилактика отторжения аллотрансплантов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));

• предотвращение отторжение трансплантата у пациентов, ранее получавших другую иммуносупрессивную терапию.

Трансплантация костного мозга:

• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

• профилактика и лечение болезни трансплантат против хозяина (БТПХ) (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний ЖКТ).

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата, включая полиоксиэтилированное касторовое масло.

Следует с осторожностью назначать препарат Сандиммун® пациентам в возрасте > 65 лет, больным с гиперлипидемией, гиперкалиемией, гипомагниемией и гиперурикемией, с нарушениями функции печени, с артериальной гипертензией, а также с эпилепсией, алкоголизмом.

Применение в периоды беременности, грудного вскармливания и у женщин детородного возраста.

Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста не разработано.Количество данных о влиянии препарата на фертильность ограничено. В экспериментальных исследованиях патологического воздействия препарата

на фертильность не обнаружено. В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Существует небольшое количество данных о применении препарата Сандиммун® у беременных женщин. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 недель). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Однако, так как достаточного количества достоверных данных о применении препарата у беременных женщин нет, не следует применять препарат Сандиммун® при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. У беременных женщин также необходимо учитывать содержание в препарате этанола.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие препарат Сандиммун®, не должны кормить грудью. Из-за риска развития тяжелых побочных реакций у новорожденных, матери которых принимают препарат Сандиммун®, необходимо либо воздержаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата, принимая во внимание, насколько терапия препаратом важна для матери. Необходимо также помнить о содержании в препарате этанола.

Способ применения и дозы.
Препарат вводят внутривенно (в/в) капельно.

Режим дозирования устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови, определяемых ежедневно.

Взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке, Сандиммун вводят в/в капельно в дозе 3-5 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают во время непосредственного посттрансплантационного периода в течение сроков до 2-х недель; затем переходят на поддерживающую терапию пероральными формами циклоспорина. В случаях, когда нарушено всасывание препарата, может потребоваться продолжать в/в введения. У некоторых пациентов после отмены терапии циклоспорином возможно развитие БТПХ, проявления которой обычно хорошо купируются при возобновлении приема препарата. В таких случаях назначается начальная нагрузочная доза препарата, принимаемого через рот равная 10-12,5 мг/кг массы тела, с последующим ее снижением до поддерживающей, ранее эффективной дозы. Низкие дозы циклоспорина должны применяться для лечения умеренных проявлений хронической формы БТПХ.
При пересадке солидных органов Сандиммун® концентрат для внутривенной инфузии назначают за 12 ч до операции, однократно в дозе 3-5 мг/кг массы тела. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей дозы 0,7-2 мг/кг массы тела в 2 приема.

При назначении Сандиммуна в комбинации с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессантами можно применять меньшие дозы Сандиммуна.

Применение у особых групп пациентов.
Применение у пациентов с нарушением функции почек.

Препарат почти не выводится почками и его фармакокинетика не зависит от функции почек. Однако, учитывая нефротоксичность циклоспорина, функцию почек необходимо контролировать.

Применение у пациентов с нарушением функции печени.

Препарат активно метаболизируется в печени. Период полувыведения варьирует от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 12,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Для поддержания рекомендованной концентрации циклоспорина в крови у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата.

Применение у детей.

Опыт применения у детей ограничен. Дети, старше 1 года, получавшие стандартные дозы препарата, переносили терапию хорошо. По данным нескольких исследований дети хорошо переносили и более высокие, чем показанные взрослым, дозы из расчета мг/кг/сут. В педиатрической практике Сандиммун применяется в дозе 3-5 мг/кг/сут; режим дозирования тот же, что и у взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста(> 65 лет).
Опыт применения Сандиммуна у пожилых пациентов ограничен. пожилых пациентов ограничен, однако применение стандартных для взрослых доз препарата, как правило, переносится хорошо.

В клинических исследованиях, изучающих применение препарата Сандиммун® у пациентов с ревматоидным артритом, было отмечено, что у пациентов старше 65 лет чаще фиксировали эпизоды систолической артериальной гипертензии, кроме того у них чаще выявляли повышение концентрации креатинина в плазме крови (>50%) после 3-4 месяцев приема препарата.

По данным других исследований переносимость циклоспорина у пожилых и более молодых пациентов не различается.

У пожилых пациентов рекомендуется, применять препарат Сандиммун® с осторожностью, избирая нижнюю границу диапазона дозирования, учитывая более высокий риск развития у этих пациентов нарушений функции печени, почек, сердечной недостаточности, а также более высокую вероятность сопутствующих заболеваний и соответственной сопутствующей терапии.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора.
Концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20-1:100 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы и вводить в течение примерно 2-6 ч. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 ч следует выбрасывать. Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы можно применять только в том случае, когда они соответствуют требованиям для "пластиковых контейнеров для крови" Европейской Фармакопеи. Полиоксиэтилированное касторовое масло, содержащееся в концентрате, может вызвать выделение фталата из поливинилхлорида. Контейнеры и их пробки не должны содержать силиконовое масло и жировые компоненты.

Основными нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата и наблюдаемыми в клинических исследованиях, являются нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, повышение артериального давления, диарея, анорексия, тошнота и рвота.
Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота) и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний и реактивация полиомавирусной инфекции, приводящей к развитию полиомавирусной нефропатии или JCвируса, способствующего развитию мультифокальной лейкоэнцефелапатии. Сообщалось о тяжелых и / или фатальных исходах.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100;

Основные факты

Гепатит В — это вирусная инфекция, которая поражает печень и может вызывать как острое, так и хроническое заболевание.
Передача вируса чаще всего происходит перинатальным путем от матери ребенку, а также при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями.
По оценкам ВОЗ, в 2015 г. в мире насчитывалось 257 млн человек, живущих с хронической инфекцией гепатита В (т.е. с положительным результатом тестирования на поверхностный антиген гепатита В).
По оценкам, в 2015 г. от гепатита В умерло 887 000 человек, главным образом от вызванных гепатитом цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
В 2017 г. число новых инфицированных составило 1,1 млн человек.
По состоянию на 2016 г. о наличии у них инфекции знали 27 млн человек (10% людей, предположительно живущих с гепатитом В), и 4,5 млн (16,7%) диагностированных лиц проходили лечение.
Гепатит В можно предотвратить с помощью безопасных, доступных и эффективных вакцин.

Гепатит В — потенциально опасная для жизни инфекция печени, вызываемая вирусом гепатита В (ВГВ). Эта инфекция представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Вирус может вызывать хроническую инфекцию с высоким риском летального исхода от цирроза и рака печени. Существует безопасная и эффективная вакцина, обеспечивающая защиту от гепатита В на 98–100%. Профилактика инфекции гепатита В предотвращает развитие осложнений, в том числе развитие хронических заболеваний и рака печени.

Эпидемиологическая ситуация

Распространенность гепатита В выше всего в Регионе Западной части Тихого океана и в Африканском регионе, в которых инфицировано соответственно 6,2% и 6,1% взрослого населения. В Регионе Восточного Средиземноморья, Регионе Юго-Восточной Азии и Европейском регионе инфицировано соответственно 3,3%, 2,0% и 1,6% населения. В Регионе стран Америки инфицировано 0,7% населения.

Передача вируса

В высокоэндемичных районах гепатит В наиболее часто передается либо от матери ребенку при родах (перинатальная передача), либо в результате горизонтальной передачи (контакта с зараженной кровью), особенно от инфицированного ребенка неинфицированному ребенку в течение первых 5 лет жизни. У детей, инфицированных от матери или заразившихся возрасте до 5 лет очень часто развивается хроническая инфекция.

Гепатит B также передается в результате случайного укола иглой, нанесения татуировок, пирсинга и контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, включая слюну, менструальные и вагинальные выделения, а также семенную жидкость. Заражение гепатитом В может происходить при половых контактах, в частности у непривитых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и гетеросексуальных лиц, имеющих несколько половых партнеров или половые контакты с работниками секс-индустрии.

Заражение в зрелом возрасте приводит к развитию хронического гепатита менее чем в 5% случаев, в то время как инфекция в младенческом возрасте и раннем детстве приводит к хроническому гепатиту примерно в 95% случаев. Передача вируса может также произойти при повторном использовании игл и шприцев в медицинских учреждениях или среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Кроме того, заражение может иметь место во время медицинских, хирургических и стоматологических процедур, нанесения татуировок, а также в результате использования бритвенных лезвий и аналогичных приспособлений, контаминированных инфицированной кровью.

Вирус гепатита В способен выживать вне организма человека по меньшей мере в течение семи дней. На протяжении этого периода времени вирус сохраняет способность вызывать инфекцию при попадании в организм лиц, не защищенных вакциной. Инкубационный период инфекции гепатита В составляет в среднем 75 дней, но может колебаться от 30 до 180 дней. Вирус может обнаруживаться в крови в течение 30–60 дней после инфицирования и способен персистировать в организме, вызывая хронический гепатит В.

Симптомы

В большинстве случаев инфекция имеет бессимптомное течение. Тем не менее, у некоторых пациентов возникают острые состояния с выраженными симптомами, которые сохраняются несколько недель и включают в себя желтушное окрашивание кожи и склер глаз (желтуху), потемнение мочи, сильную слабость, тошноту, рвоту и боли в брюшной полости. У небольшого числа людей острый гепатит может привести к развитию острой печеночной недостаточности с риском летального исхода.

В некоторых случаях вирус гепатита В также вызывает хроническую инфекцию печени, которая в дальнейшем может развиться в цирроз (рубцевание печени) или рак печени.

Кто подвержен риску хронических заболеваний?

Вероятность развития хронической инфекции зависит от возраста, в котором человек заразился вирусом гепатита. Наибольшая вероятность развития хронических инфекций наблюдается у инфицированных вирусом гепатита В детей в возрасте до шести лет.

Дети грудного и раннего возраста:

хронические инфекции развиваются у 80–90% детей грудного возраста, инфицированных в первый год жизни;
хронические инфекции развиваются у 30–40% детей, инфицированных в возрасте до шести лет.

при отсутствии других сопутствующих заболеваний хронические инфекции развиваются менее чем у 5% людей, инфицированных гепатитом В во взрослом возрасте;
у 20–30% взрослых с хронической инфекцией развивает цирроз и/или рак печени.

Коинфекция ВИЧ-ВГВ

Около 1% людей, живущих с ВГВ-инфекцией (2,7 млн человек) коинфицированы ВИЧ. Средняя распространенность ВГВ-инфекции среди ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%. С 2015 г. ВОЗ рекомендует показывать лечение всем пациентам с диагнозом ВИЧ-инфекции, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в состав лечебных комбинаций, рекомендованных в качестве терапии первой линии при ВИЧ-инфекции, также активен против ВГВ.

Диагностика

На основании только клинической картины провести дифференциацию между гепатитом В и вирусными гепатитами других типов невозможно; поэтому крайне важным является лабораторное подтверждение диагноза. Для диагностики и мониторинга пациентов с гепатитом В существует несколько методов лабораторного исследования крови. Их можно использовать для дифференциальной диагностики острых и хронических инфекций.

Методы лабораторной диагностики инфекции заключаются в выявлении поверхностного антигена гепатита В (HbsAg). Для обеспечения безопасности крови и предотвращения случайной передачи вируса реципиентам продуктов крови ВОЗ рекомендует проводить систематическое тестирование донорской крови на гепатит В.

Острая инфекция ВГВ характеризуется наличием HBsAg и иммуноглобулина класса M (IgM) к ядерному антигену (HBсAg). В течение начальной фазы инфекции у пациентов также обнаруживается серопозитивная реакция на е-антиген вируса гепатита B (HbeAg). HBeAg обычно является маркером высокого уровня репликации вируса. Наличие HBeAg указывает на высокую контагиозность крови и биологических жидкостей инфицированного пациента.
Хроническая инфекция характеризуется персистенцией HBsAg в течение не менее шести месяцев (при одновременном наличии HBeAg или без него). Постоянство наличия HBsAg является главным маркером риска развития хронического заболевания печени и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) в течение жизни.

Лечение

Специфического лечения при остром гепатите В не существует. Поэтому медицинская помощь заключается в поддержании физического комфорта и нутритивного баланса, включая восполнение потерь жидкости, вызванных рвотой и диареей. Очень важно избегать неоправданного медикаментозного лечения. Так, категорически не показаны ацетаминофен/парацетамол и противорвотные средства.

При хронической инфекции гепатита В может назначаться медикаментозное лечение, в том числе пероральными противовирусными средствами. Лечение замедляет прогрессирование цирроза печени, снижает заболеваемость раком печени и повышает долгосрочную выживаемость. Терапия показана лишь части пациентов с хроническим гепатитом В (по оценкам, от 10% до 40% в зависимости от условий и критериев отбора).

ВОЗ рекомендует использовать пероральные препараты тенофовир или энтекавир — наиболее эффективные препараты для подавления вируса гепатита B. По сравнению с другими лекарственными средствами они редко вызывают формирование лекарственной устойчивости, просты в употреблении (одна таблетка в день) и вызывают мало побочных эффектов, поэтому их назначение не требует тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Энтекавир не является патентованным лекарственным средством. В 2017 г. все страны с низким и средним уровнем дохода имели возможность на законных основаниях закупать генерический энтекавир, однако его стоимость и доступность значительно разнились. Тенофовир больше не защищен патентом нигде в мире. На международном рынке медианная цена прошедшего преквалификацию ВОЗ генерического тенофовира снизилась с 208 долл. США в год в 2004 г. до 32 долл. США в год в 2016 г.

Вместе с тем в большинстве случаев терапия не позволяет добиться полного излечения гепатита В, а только подавляет репликацию вируса. Поэтому большинство пациентов, которые начинают лечение от гепатита В, должны продолжать его на протяжении всей жизни.

Во многих регионах с ограниченными ресурсами доступ к диагностике и лечению гепатита В по-прежнему затруднен. В 2016 г. из 257 млн ВГВ-инфицированных, о своем диагнозе знали 10,5% (27 млн). У диагностированных лиц глобальный охват лечением составил 16,7% (4,5 млн). Многим пациентам диагноз ставится уже при наличии прогрессирующего заболевания печени.

Среди долгосрочных осложнений серьезное бремя болезни обусловлено циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. Рак печени прогрессирует быстро, и при ограниченных возможностях лечения исход болезни, как правило, неблагоприятный. В странах с низким уровнем дохода большинство пациентов с раком печени умирают в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. В странах с высоким уровнем дохода хирургия и химиотерапия могут продлить жизнь на несколько лет. Иногда в странах с высоким уровнем дохода больным циррозом проводят трансплантацию печени (с переменным успехом).

Профилактика

Основным методом профилактики гепатита В является вакцинация. ВОЗ рекомендует прививать от гепатита В всех детей грудного возраста как можно скорее после рождения, желательно в течение 24 часов. Охват плановой иммунизацией детей грудного возраста против гепатита В вырос во всем мире (3) и по оценкам в 2017 г. составил 84% (охват третьей дозой вакцины). Низкая распространенность хронической ВГВ-инфекции у детей в возрасте до пяти лет (по оценкам, в 2015 г. этот показатель составил 1,3%) может быть объяснена широким применением вакцины против гепатита В. В большинстве случаев рекомендуется придерживаться одной из следующих двух схем вакцинации:

трехдозовая схема вакцинации от гепатита В, при которой первая доза (моновалентной) вакцины вводится при рождении, а вторая и третья дозы (моновалентной или комбинированной вакцины) вводятся одновременно с первой и третьей дозами вакцины от дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС);
четырехдозовая схема, при которой первая доза моновалентной вакцины вводится при рождении, после чего вводятся три дозы моновалентной или комбинированной вакцины, обычно вместе с другими плановыми прививками грудного возраста.

Полный курс вакцинации вызывает повышение уровня защитных антител у более чем 95% младенцев, детей и молодых людей. Защита сохраняется на протяжении как минимум 20 лет и, вероятно, в течение всей жизни. В связи с этим ВОЗ не рекомендует проводить повторные прививки лицам, прошедшим трехдозовую вакцинацию.

В странах с низкой или средней эндемичностью вакцинация показана всем непривитым детям и подросткам в возрасте до 18 лет. В этих странах вероятность заражения среди представителей групп повышенного риска является более высокой, и им также следует пройти вакцинацию. К этим группам риска относятся:

лица, которым часто требуются кровь или продукты крови, пациенты, находящиеся на диализе, и реципиенты трансплантации солидных органов;
заключенные в местах лишения свободы;
потребители инъекционных наркотиков;
лица, имеющие бытовые и половые контакты с людьми с хронической ВГВ-инфекцией;
лица, имеющие несколько половых партнеров;
медицинские работники и другие лица, которые могут иметь контакты с кровью и продуктами крови при исполнении служебных обязанностей;
не прошедшие полный курс прививок от гепатита В лица, совершающие поездки в районы, эндемичные по гепатиту В (этой категории лиц рекомендуется перед поездкой пройти вакцинацию).

Вакцина имеет чрезвычайно высокие показатели безопасности и эффективности. Начиная с 1982 г. во всем мире было использовано более 1 млрд доз вакцины против гепатита B. Во многих странах, в которых доля детей с хронической инфекцией гепатита В составляла 8 15%, вакцинация позволила снизить уровень хронической инфекции у привитых детей до менее 1%.

В дополнение к вакцинации детей грудного возраста передачу ВГВ можно предотвратить в результате реализации мер по обеспечению безопасности крови, включая скрининг, который гарантирует безопасность всей донорской крови и ее продуктов, используемых для переливания. Во всем мире в 2013 г. контроль качества прошли 97% доз донорской крови, однако остаются некоторые пробелы. Эффективной стратегией защиты от передачи ВГВ может быть принятие мер по обеспечению безопасности инъекций, в частности отказ от неоправданных и выполняемых в небезопасных условиях инъекций. Во всем мире доля небезопасных инъекций снизилась с 39% в 2000 г. до 3% в 2010 г. Кроме того, защита от передачи инфекции также достигается посредством повышения безопасности половых отношений, в том числе сведения к минимуму числа половых партнеров и использования барьерной контрацепции (презервативов).

Деятельность ВОЗ

оказывать содействие применению простых неинвазивных диагностических тестов для оценки стадии заболевания печени и соответствия критериям назначения лечения;
назначать лечение в первую очередь лицам с наиболее тяжелыми стадиями болезни печени и лицам, входящим в группу наибольшего риска смертности;
рекомендовать в качестве терапии первой и второй линии использование аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с высоким барьером формирования лекарственной устойчивости (тенофовир и энтекавир, и энтекавир для детей в возрасте 2 11 лет) .

Руководство также рекомендует назначать пожизненное лечение лицам с циррозом и лицам с высоким уровнем ДНК ВГВ и признаками воспалительного процесса в печени и проводить регулярный мониторинг лиц, проходящих лечение, а также лиц, еще не проходящих лечение, для оценки прогрессирования заболевания, определения показаний для лечения и раннего выявления рака печени.

В стратегии представлена концепция элиминации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это нашло отражение в глобальных задачах по снижению к 2030 г. числа новых случаев инфицирования на 90% и смертности от вирусного гепатита на 65%. В стратегии изложены меры, которые должны быть приняты странами и Секретариатом ВОЗ для реализации этих задач.

Для оказания странам поддержки в реализации глобальных задач по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ ведет работу в следующих областях:

повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
формулирование политики, основанной на фактических данных, и получение данных для практических действий;
профилактика передачи инфекции; и
расширение охвата услугами по скринингу, оказанию помощи и лечению.

Начиная с 2011 г. ВОЗ совместно с национальными правительствами, гражданским обществом и партнерами проводит ежегодные мероприятия, приуроченные к проведению Всемирного дня борьбы с гепатитом (одной из девяти основных ежегодных кампаний в области здравоохранения) в целях повышения осведомленности и лучшего понимания проблемы вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана в честь дня рождения ученого, лауреата Нобелевской премии доктора Баруха Блумберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину против этого вируса.

Читайте также: