Базисная терапия при гриппе

Автореферат диссертации по медицине на тему Современные особенности течения, рациональная вакцинопрофилактика и терапия гриппа A у военнослужащих

На правах рукописи

ГРИШИН Игорь Станиславович

СОВРЕМЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, РАЦИОНАЛЬНАЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ ГРИППА А У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

14.01.09 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. По частоте и количеству случаев грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают первое место среди инфекционных заболеваний [Литвинова О.М., 2001; Лобзин Ю.В. 2003; Рахманова А.Г. 2004; Лусс Л.В., 2007]. Заболеваемость гриппом до настоящего времени не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено широкой распространенностью и быстрой изменчивостью возбудителя гриппа А с тенденцией к формированию более вирулентных штаммов. Ежегодно в мире гриппом и ОРВИ заболевают до 500 млн человек, в 3-5 млн случаев инфекция протекает в тяжелой форме с сотнями тысяч летальных исходов [Осидак Л.В., 2009; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011]. В Российской Федерации, заболеваемость гриппом за последние 10 лет в различные эпидемические сезоны у взрослого населения варьировала от 4,4 до 14,0 % от общей численности населения, а ежегодный экономический ущерб составлял 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями в целом [Онищенко Г.Г., 2006].

Отличительной особенностью вируса гриппа А является его высокая антигенная изменчивость, что ведет к регулярному обновлению штаммов и развитию пандемий заболевания. Наиболее известны пандемии гриппа А вызванные вирусами подтипа A(H1N1) в 1918-1920 гг. (испанка), A(H2N2) в 1957-1958 гг. (азиатский грипп) и A(H3N2) в 1968-1969 гг. (гонконгский грипп), которые послужили причиной смерти примерно 30 млн., 1 млн. и 800 тыс. человек соответственно [Щелканов М.Ю., 2010; 2011]. Последняя пандемия гриппа A(HlNl)pdm09 (2009-2010 гг.) показала, какую опасность представляет эта инфекция для здоровья и жизни людей любого возраста (18,5 тыс. летальных случаев по официальным данным ВОЗ) [Яковлев A.A. и др., 2010].

Высокий уровень заболеваемости гриппом отмечается и в Вооруженных Сил Российской Федерации, где в условиях организованного коллектива активно реализуется воздушно-капельный механизм передачи инфекции [Недоборский К.В. и др., 2001]. По данным медицинской службы Министерства обороны Российской Федерации именно эпидемические подъемы заболеваемости гриппом определяют высокий показатель пневмоний у военнослужащих [Гучев И.А., 2003; Богомолов А.Б., 2010]. Грипп и связанные с ним осложнения - одна из причин временной негодности к военной службе, снижения боеготовности [Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011].

Вариабельность эпидемических процессов при гриппе А с преобладанием различных его подтипов определяет неоходимость мониторинга циркулирующих респираторных вирусов, как основы планирования лечебно-профилактических мероприятий в организованных коллективах. Более того, проведение эффективной специфической профилактики гриппозными вакцинами возможно только при совпадении их штаммового состава с циркулирующими штаммами вируса. [Григорьева Е.П. и др., 2005; Nekrasova L.S. et al., 2007; Некрасов A.B. и др., 2008; Брико Н.И., 2011; Костинов М.П. и др., 2011].

Степень разработанности темы исследования

Изучению различных аспектов гриппа А в нашей стране посвящены исследования JI.B. Осидак, В.П. Дриневского, Ю.В. Лобзина, К.В. Жданова, Н.И. Львова, В.П. Лихопоенко, Е.И. Бурцевой, И.А. Леневой, О.И. Киселева, О.И. Афанасьевой, Л.В. Колобухиной, A.A. Смородцева и множеством других авторов. В зарубежной литературе грипп А описан R.A. Brigth, F.S. Dawood, J. Hsu, S.M. Zimmer, A. Moeller. Однако имеющиеся исследования не позволяют сделать однозначные выводы на ряд особенностей клинических проявлений и течения заболевания [Киселев О.И. и др., 2007; Бондаренко А.Л. и др., 2012]. Несомненный интерес представляет выявление таких особенностей у военнослужащих с учетом влияния процессов адаптации к различным условиям военной службы [Рахманов P.C., 2000].

Существенной проблемой является повышения эффективности профилактики и терапии в связи с постоянной сменой возбудителя и резистентности вирусов гриппа А к ряду противовирусных химиопрепаратов [Бектемиров Т.А., 2003; Ленева И.А. и др., 2004; Brigth R.A. et al., 2005; 2006].

Попытка решения некоторых вышеуказанных проблем гриппа А послужило стимулом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить современные особенности течения, эффективность вакцинопрофилактики и противовирусной терапии гриппа А у военнослужащих.

1. Изучить этиологическую структуру гриппа А у военнослужащих за 2001-2013 гг.

2. Определить клинические особенности гриппа А, вызванного различными серотипами вируса у военнослужащих.

3. Выявить влияние специфической профилактики на характер течения гриппа А у военнослужащих.

4. Дать сравнительную оценку клинической эффективности современных противовирусных препаратов в терапии гриппа А.

Особенности военной службы и широкое внедрение специфической профилактики военнослужащих изменяют этиологическую структуру гриппа А у лиц молодого возраста из организованных коллективов.

Клинические особенности гриппа A(HlNl)pdm09 характеризуются высокой частотой развития среднетяжелых и тяжелых форм (90,3%), меньшей продолжительностью основных респираторных синдромов (ринита 4,6+0,24 дней, р 0,05). При гриппе А(НЗК2) доля пациентов с легкой степенью тяжести составила 18,5%, средней степени тяжести

— 78,5%, тяжелой степени тяжести — 2,7% пациентов. Отмеченные различия были статистически не достоверны, однако при гриппе А(НШ1)рёш09 доля больных со средней степенью тяжести и тяжелой степенью тяжести была больше по сравнению с гриппом А(НШ1) сезонным и гриппом.

Для выявление клинических особенностей течение гриппа А, вызванных различными серотипами вируса, было проведено сравнение частоты и продолжительности основных синдромов и симптомов у наблюдаемых лиц.

Частота развития фебрильиой лихорадки была сопоставима при гриппе А(НШ1)рс1т09, А(НШ1) и A(HЗN2) (85,0% против 76,3% и 81,5%, соответственно, р>0,05), частота СОИИ достоверно не различались.

Продолжительность фебрильной лихорадки и синдрома ОИИ были сопоставимы в исследуемых группах. Более длительная лихорадка зарегистрирована при гриппе А(Н1Ш)р(1т09, что может свидетельствовать о замедленной элиминации вируса ввиду отсутствия перекрестного иммунитета.

При сравнении частоты возникновения синдромов и симптомов поражения респираторного тракта при гриппе А, вызванном различными серотипами вируса, можно отметить, что при гриппе А(НШ1)рс1т09 по сравнению с сезонным гриппом А(НШ1) частота встречаемости фарингита была 84,8% против 74,6% (р>0,05), трахеита - 31,5% против 26,4% (р>0,05), ларингита -9,8% против 17,3% (р>0,05), а при гриппе А(НЗЫ2) по сравнению с гриппом А(Н1Ш)р 0,05), бронхита - 31% против 21,7% (р>0,05). Различие частоты развития респираторных синдромов была не достоверной.

При гриппе А(НШ1)рбш09 в отличие от сезонного гриппа А(Н1Ш) отмечается меньшая продолжительность ринита (4,6+0,24 и 7,0+0,36 дней, р 0,05), ларингита (8,5+2,50 дней против 0,0 дней, р>0,05), трахеита (7,5+2,50 дней против 5,0+1,53 дней, р>0,05), кашля (15,6+3,10 дней против 12,4+2,34 дней, р>0,05).

Частота развития пневмоний при гриппе А(Н1Ш)рс1т09 была меньше (6,5%), чем при сезонном гриппе А(НШ1) (8,1%, р>0,05) и гриппе А(НЗШ) (9,8%, р>0,05). Частота возникновения острых гнойных синуситов при гриппе А(НШ1)рс1т09 составила 4,3% и была меньше, чем при сезонном гриппе А(НШ1) и гриппе А(НЗЫ2) (9,1% и 9,5%, соответственно, р>0,05).

Меньшее количество осложнений при гриппе A(HlNl)pdm09 указывает на то, что у преморбидно здоровых военнослужащих грипп A(HlNl)pdm09 протекал легче сезонного гриппа A(H1N1) и гриппа A(H3N2). При гриппе A(HlNl)pdm09 общая частота осложненного течения была меньше, чем при сезонном гриппе A(H1N1) и гриппе A(H3N2), и составило 10,8%, 17,2% и 19,3%, соответственно (р>0,05).

Несмотря на меньшую частоту осложнений при гриппе A(HlNl)pdm09 по данным многих авторов было зарегистрировано большое количество летальных исходов от пневмоний при гриппе A(HlNl)pdm09.

В этой связи в исследовании проанализирована зависимость частоты развития полисегментарных и двусторонних пневмоний в зависимости от серотипа вируса гриппа А.

Для сезонного гриппа A(H1N1) и гриппа A(H3N2) было отмечено более раннее развитие пневмоний (81,3% и 83,3%), а для гриппа A(HlNl)pdm09 более позднее развитие пневмоний (33,3%). Односторонние пневмонии были характерны для гриппа A(H3N2) и сезонного гриппа A(H1N1) (100% и 93,6%), в то время как одно- и двухсторонние пневмонии при гриппе A(HlNl)pdm09 развивались с одинаковой частотой (по 50%).

При сезонном гриппе А (H1N1) поражение 1 сегмента отмечалось в 50% случаев, 2 сегментов - в 31,3%, при гриппе A(H3N2) - в 41,7% и 55,6%, соответственно. При гриппе A(HlNl)pdm09 в 66,6% регистрировалось поражение 3 и более сегментов легкого.

Таким образом, при сезонных гриппах A(H1N1) и A(H3N2) поражением легких затрагивало 1-2 сегмента, а при пандемическом гриппе A(HlNl)pdm09 поражение легких затрагивало чаще две стороны, пневмонии были полисегментарными и их развитие было более поздним.

Приведенные результаты исследований свидетельствуют о том, что клиническими особенностями гриппа A(HlNl)pdm09 у молодых лиц из числа военнослужащих в отличие от сезонного гриппа A(H1N1), A(H3N2) являются: высокая частота среднетяжелых и тяжелых форм, меньшая продолжительность ринита, бронхита, кашля, более низкая частота осложнений, однако развивающиеся пневмонии были двухсторонними, полисегментарными и их развитие было более поздним.

Влняние вакцинопрофилактикн на клиническое течение гриппа А у военнослужащих. В качестве критериев клинической эффективности приняли продолжительности основных синдромов гриппа, а также уменьшение частоты развития осложнений и критических состояний у больных гриппом, ранее привитых гриппозными вакцинами. Контролем приняли продолжительность основных синдромов гриппа, частоту развития осложнений и критических состояний у больных гриппом, которые в преддверии эпидемического сезона небыли привиты, гриппозными вакцинами.

Продолжительность основных синдромов заболевания

(общеинфекционных, поражения респираторного тракта) у привитых достоверно не отличалась от продолжительности подобных синдромов у не привитых военнослужащих, хотя и была несколько меньше. У привитых военнослужащих

по сравнению с не привитыми достоверно меньшей были продолжительность бронхита (5,4+0,52 дня против 7,6+0,43 дня, р 38,0°С) 2,4+0,14 2,4+0,12 1,9+0,20 1,6±0,20* 2,5+0,20

Общая продолжительность лихорадки в группах пациентов, получавших базисную терапию, составила 3,7+0,18 дня, ремантадин - 3,8+0,17 дня (р>0,05), умифеновир - 3,6+0,27 дня (р>0,05), рибавирин -3,5+0,28 дня (р>0,05). При приеме озельтамивира (2,6+0,30 дня, р 0,05), умифеновира (1,9±0,20 дня, р>0,05), рибавирин (2,5+0,20 дня, р>0,05) по сравнению с базисной терапией (2,4+0,14 дня) не выявлено, за исключением озельтамивира (1,6+0,20 дня, р 0,05), рибавирин -5,9+1,10 дня (р>0,05). Меньшая длительность кашля отмечена при назначении ремантадин (4,9+0,64 дня, р 0,05), озельтамивир -5,0+2,00 дня (р>0,05), рибавирина - 6,3+0,45 дня (р>0,05). достоверно меньшая длительность ринита была при приеме ремантадин (6,1+0,43 дня, р 0,05), ИФФ - 6,2+0 95 дня (р>0,05).

При оценке влияние ИФ и ИИФ, назначенных с 3-5 дня болезни, на продолжительность синдрома ОИИ и длительность лихорадки достоверно значимых различий не выявлено.

Продолжительность ринита у группы больных, получавших базисную терапию, составила 7,9+0,42 дня, ИФ - 7,4+1,24 дня (р>0,05) и - ИИФ (8,3+1,15 дня, р>0,05).

Длительность фарингита у пациентов, получавших базисную терапию, составила - 5,5+0,40 дня, ИФ - 4,9+0,85 дня (р>0,05) и ИИФ - 6,9+1,00 дня (р>0,05). Так же можно отметить большую продолжительность трахеита при применении ИИФ (5,9+1,00 дня, р>0,05) и большую продолжительность кашля при применении ИФ (8,6+1,51 дня, р>0,05) и ИИФ (8,4+1,21 дня, р>0,05). Частота осложнений в группе пациентов, получавших базисную терапию, составила 25,5%, ИФ - 13%, что меньше (в 2 раза), ИФФ - 5,8% (в 3 раза). Достоверно значимых различий в частоте возникновения осложнений при приеме ИФ и ИИФ на 1-2 день болезни не выявлено. Значимых различий нет в связи меньшим количеством осложнений в сравниваемых группах.

Достоверно значимых различий в частоте возникновения осложнений при приеме ИФ и ИИФ на 3-5 день болезни не выявлено. Частота осложнений в группе больных, получавших базисную терапию, составила 24,6%, ИФ - 14,2%, что меньше (в 2 раза), ИФФ - 2,9% (в 4,5 раза).

При сравнительной оценке влияния противовирусных препаратов на течение гриппа А, наиболее эффективными оказались противовирусные препараты прямого действия, которые назначали как с 1-2 дня так и на 3-5 день болезни. Среди противовирусных препаратов прямого действия наибольшую эффективность по сравнению с базисной терапией оказал препарат группы

ингибиторов нейраминидазы - озельтамивир. При этом при назначении озельтамивира с 1-2 дня болезни, отмечено уменьшение общей продолжительности лихорадки и продолжительность фебрильной лихорадки (2,6+0,30 дня, 1,6+0,20 дня, р 0,05), меньшая продолжительность ринита (4,6+0,24 дня против 7,0+0,36 и 6,3±0,19 дня, соответственно, р 0,05), пневмонии были двухсторонними (50%), полисегментарными (66,6%) и их развитие было более поздним (33,3%).

3. Вакцинация при полном совпадении вакцинальных штаммов с циркулирующими уменьшала продолжительность лихорадки (2,6+0,31 дней, р 0,05), при назначении на 3-5 день болезни (5,8% против 24,6%, р>0,05), индукторы раннего интерферона при назначении с 1-2 дня заболевания (14,2% против 25,5%, р>0,05), при назначении на 3-5 день болезни (2,9% против 24,6%, р>0,05).

1. Всех военнослужащих следует вакцинировать от гриппа А, вакцины должны содержать штаммы вируса гриппа А, совпадающие с циркулирующими штаммами вируса гриппа А на данной территории и в данный период.

2. В случаях развития двухсторонней, субтотальной пневмонии, рекомендуется проводить диагностику на пандемический штамм гриппа А методом иммуноферментного анализа (ИФА) или полимеразной цепной реакция (ПЦР) мазков-отпечатков со слизистой оболочки носа и задней стенки глотки, назофарингиальных аспиратов (НФА), бронхоальвиолярного лаважа (БАЛ) или мокроты.

3. Для лечения больных гриппом А целесообразно назначать препарат прямого противовирусного действия - озельтамивир 75 мг в капсулах внутрь по 1 капсуле 2 раза в сутки, курсом - 5 дней, независимо от сроков поступления.

4. При отсутствии препаратов прямого противовирусного действия для лечения больных гриппом А следует назначать препараты интерферона или индукторов интерферона (Тилорон 125 мг в таблетках внутрь по 1 таблетки в течение первого и второго дня лечения, затем по 1 таблетки через 48 часов -на 4, 6 и 7 день назначения. Меглумина акридонацетат в таблетках внутрь по 4 таблетки на прием первый и второй дни, затем по 2 таблетки на 4, б, 8 сутки. Курс 1,5-3 г (10-20 таблеток). Кагоцел 12 мг в таблетках внутрь по 2 таблетки 3 раза в сутки. Курс 4 дня).

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Требуют дальнейшего изучения динамшси распространения гриппа А у военнослужащих, закономерности его появления в различные эпидемические сезоны, циркуляции разновидностей гриппа А и возможные профилактические мероприятия, с разработкой вакцин, содержащих штаммы вируса гриппа А, совпадающие с циркулирующими штаммами вируса гриппа А.

2. Для более детального анализа связи между различными серотипами гриппа А и их клиническими проявлениями требуется тщательно изучить данные о природе вирулентности и патогенности вирусов гриппа А, особенность течения заболевания и возникающих осложнений в зависимости от выделяемых в различные эпидемические сезоны вирусов гриппа А у военнослужащих.

3. Полученные данные о клинической эффективности противовирусных препаратов с прямым и опосредованным действием, большое количество препаратов для лечения больных с гриппом А, не имеющих достаточной доказательной базы, требуют в дальнейшем проведения рандомизированных исследований, направленных на уточнение спектра применяемых в настоящие время противовирусных препаратов для лечения больных гриппом А.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гришин, И.С. Этиология аденовирусных заболеваний в организованных коллективах / К.В. Жданов, Н.И. Львов, И.С. Гришин, О.В. Мальцев, С.С.' Жабров, А.К. Голованова, М.М. Писарева, A.B. Задонска // Инфекционные болезни.-2012.-Т. Ю.-№ 1.-С. 228.

2. Гришин, И.С. Клинические и иммунологические особенности гриппа, вызванного вирусным штаммом В/Виктория/2/87 / Н.И. Львов, О.В. Мальцев,

С.С. Жабров, И.С. Гришин, Е.В. Передельский // Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины: Материалы Научно-практической конференции с международным участием. -СПб.: Издательство "Человек и здоровье", 2012 - С.64.

3. Гришин, И.С. Дифференциально-диагностические критерии первично вирусных и вторично бактериальных пневмоний / Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский // Инфекционные болезни / Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2527 мата2013 г.)-2013, Т. 11.-№ 1.-С. 240-241.

4. Гришин, И.С. Специфическая лабораторная диагностика острых респираторных вирусных заболеваний у военнослужащих в эпидемический сезон 2012-2013 годов / Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский // Микробиология: от микроскопа до нанотехнологий: материалы юбилейной научно-практической конференции. - СПб., ВМедА, 2013. - С. 5152.

5. Гришин, И.С. Организация оказания медицинской помощи больным ОРЗ в эпидемический период в условиях многопрофильного медицинского учреждения / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Переделький, Д.М. Шахманов, С.С. Жабров, И.С. Дамбаев, E.H. Куделка, Т.М. Зубик // Многопрофильная клиника XXI века. Современные технологии в эндовидеохирургии: тезисы Международной научно-практической конференции / Под ред. С.С. Алексанина - СПб., 2013. - С. 85-88.

6. Гришин, И.С. Грипп В: Особенности клинической картины и этиотропной терапии / О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский, Н.И. Львов, К.В. Жданов // Журнал инфектологии. - 2013. - Т.5. - №3. - С. 28 -34.

7. Гришин, И.С. Клинико-эпидемиологическое значение аденовирусной инфекции у военнослужащих / Н.И. Львов, К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, И.С. Гришин, О.В. Мальцев, Е.В. Передельский //Военно-медицинский журнал. - 2013. - № 8. - С. 19 - 25.

Подписано в печать 03.07., 15

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ №549

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ежегодно вРоссии регистрируется 27,3–41,2млн случаев острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Результаты мировых исследований демонстрируют, что доля вируса гриппа как возбудителя ОРЗ составляла впервом десятилетии XXIв. около 6,2–12,6%.

Расходы на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно составляют около 14,6 млрд долларов. В России экономические потери от гриппа в год оцениваются в 10 млрд рублей [1].

В структуре смертности от гриппа ведущее место занимают больные старше 65 лет (80–90%), а среди пациентов 45–64 лет без сопутствующей патологии смертность составляет 2 случая на 100 тыс. человек. Среди больных с хроническими заболеваниями риск смертности распределяется следующим образом. Наибольший риск — при сочетании патологии сердца и легких, показатель смертности составляет 870 случаев на 100 тыс.; при сочетании сахарного диабета и болезней сердца — смертность 481 случай на 100 тыс.; при заболеваниях легких — 240 случаев на 100 тыс.; при заболеваниях сердца — 104 случая на 100 тыс. Смертность среди здоровых взрослых составляет всего 2 случая на 100 тыс. человек [2, 5].

Исследования 02.02– по выделению вирусов гриппа были проведены в 17 базовых лабораториях ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, ) и 5 базовых лабораториях ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. , Москва). По результатам тестирования клинических материалов от 561 больного гриппом и ОРЗ было выделено 45 вирусов гриппа, 18 (3,2%) штаммов подтипа A(H1N1): в г. Москве — 1 штамм, г. — 1 штамм, в г. Хабаровске — 3 штамма и г. Владивостоке — 13 штаммов; 26 (4,6%) вирусов гриппа подтипа A(H3N2): в г. Калининграде — 8 штаммов, г. Москве — 15 штаммов, г. — 1 штамм и в г. Липецке — 2 штамма. В г. Калининграде был выделен 1 вирус гриппа типа В. В остальных случаях результаты исследований были отрицательными. Средняя частота выделения вирусов гриппа A(H1N1) в целом по всем городам составила 3,2%, вирусов гриппа A(H3N2) — 4,6%, вирусов гриппа В — 0,2%, суммарно всех типов — 8%. Результаты диагностики гриппа всеми методами (выделение вирусов, иммуноферментный анализ и метод полимеразной цепной реакции) поступили из 17 базовых лабораторий ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, ) и 10 лабораторий ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. , Москва). В результате анализа клинических материалов от 1114 больных суммарная частота диагностирования гриппа составила 12,6%, гриппа A(H1N1), A(H3N2), гриппа, А и В — 2,9, 5,7, 1,4, 2,5% соответственно [3].

Коэффициент инфицирования вирусом сезонного гриппа колеблется в пределах 5–15%. Вспышки заболевания, вызванные вирусом парагриппа, могут охватывать до 20% населения. Удельный вес инфекции среди ОРВИ у взрослых может составлять до 10%, а у детей — до 12,5–25% [22].

Вакцинопрофилактика гриппа была введена в Национальный календарь прививок в России в 2006 г. По данным зарубежных исследований, показана экономическая эффективность вакцинации при гриппе, особенно для взрослых лиц трудоспособного возраста [4]. Профилактика и лечение гриппа — одна из актуальных проблем современной медицины. Проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группах риска: у детей, людей старше 60 лет, пациентов с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями. Для групп риска характерны более тяжелое течение инфекции, развитие осложнений и смертельные исходы. У лиц преклонного возраста, пациентов с иммунодефицитом эффективность вакцинации снижается до 30–40%. Для развития пандемии необходимо появление нового вируса, против которого в организме нет иммунологической памяти, вирус должен обладать высокой контагиозностью и передаваться от человека к человеку [12]. Известно более 200 респираторных вирусов, формирование при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Перечисленные факты делают необходимой постановку ряда задач перед исследователями и клиницистами и стимулируют получение новых противовирусных препаратов и проведение неспецифической профилактики респираторных инфекций.

Одним из направлений лечения и профилактики ОРЗ является применение противовирусных препаратов, что определяется клиническими проявлениями, началом острого периода заболевания и известными данными, что 95% ОРЗ имеют вирусную этиологию.

Противовирусные препараты подразделяют на [22]:

1) блокаторы — римантадин, амантадин;

2) ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир;

3) другие препараты.

Белок М2 играет важную роль на ранних этапах вирусной инфекции, нарушает процесс сборки вирусных частиц и их репликацию. Римантадин обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, А, уменьшает токсическое влияние вируса гриппа В. К сожалению, штаммы вируса гриппа, А подтипов Н1N1 и H3N2 перестали быть чувствительными к римантадину, происходит развитие резистентности к препарату [7]. Назначение препарата в острый период снижает клинические проявления ОРЗ у детей, особенно при гриппе, А и В. Основные противопоказания к назначению римантадина: гепатит, нефрит, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, кормление грудью. Побочные действия: аллергические реакции, боли в животе.

Осельтамивир, ингибитор нейраминидазы, активен по отношению ко всем вирусам гриппа. Показана его эффективность в отношении штаммов вируса гриппа птиц Н7 и Н9, а также H5N1. Препарат проникает во все органы и ткани, где происходит размножение вируса. Он подавляет синтез нейраминидазы — вирус не может покинуть и погибает. Осельтамивир назначают для профилактики и лечения гриппа [8, 10]. Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ и метаболизируется в осельтамивира карбоксилат. В кровоток попадает 75% принятой дозы в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде.

Применение препарата разрешено у взрослых и детей с 1 года жизни, у вакцинированных против гриппа людей, которые заболели, а также у представителей групп риска: пожилых лиц; пациентов, страдающих хроническими заболеваниями; людей, одновременно принимающих несколько лекарственных препаратов.

Лечение должно начинаться в первые 40 ч после появления симптомов. Прием препарата в первые 12 ч сокращает продолжительность заболевания более чем на 3 дня по сравнению с приемом через 48 ч. У детей прием осельтамивира в первые сутки заболевания сокращает длительность симптомов на 36 ч. Препарат взрослым и детям с 8 лет назначают по 75 мг 2 р./сут в течение 5 дней. Детям 1–3 лет осельтамивир назначают в виде суспензии. С целью профилактики достаточно приема препарата по 75 мг 1 р./сут [9, 10].

При использовании для профилактики осельтамивир эффективен в отношении вирусов гриппа, А и В. После контакта с больным назначение препарата снижает вероятность заболевания на 60–90%; предсезонная профилактика приводит к сходным результатам [10]. В профилактических целях прием осельтамивира следует начинать в первые 2 дня после контакта с инфицированным.

Назначение осельтамивира может приводить к развитию резистентности. Изоляты вируса гриппа типа, А при снижении чувствительности к осельтамивиру были исследованы в культуре in vitro с увеличением дозы осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ показал, что снижение чувствительности к осельтамивиру связано с мутациями и изменением аминокислот нейраминидазы и гемагглютинина. В частности, наблюдались мутации I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа, А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа, А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа, А H3N2 — мутации А28Т и R124 М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 (геном состоит из геномов вирусов человека и птиц) — мутация Н154Q [11].

Осельтамивир получали более 40 млн пациентов в 80 странах мира: в США, Японии, Канаде, Австралии, Швейцарии, странах Европы и Латинской Америки. Длительность симптомов гриппа, таких как кашель, миалгия, головные боли и лихорадка, после лечения осельтамивиром уменьшается по сравнению с их длительностью при применении плацебо на 40% [10]. Частота осложнений у больных гриппом при лечении данным препаратом снижается на 50% по сравнению с таковой при использовании плацебо.

Занамивир — противовирусный препарат, высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа), действие которого направлено против вирусов, А и В. Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки, ускоряет проникновение вируса через слизистый барьер и инфицирование клеток дыхательных путей. Активность занамивира показана in vitro и in vivo и направлена против всех 9 подтипов нейраминидаз вирусов гриппа. Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано. Препарат выпускается в виде порошка для ингаляций через дискхалер, биодоступность низкая (в среднем 2%). Показания — лечение и профилактика гриппа, А и В у детей старше 5 лет и взрослых. При лечении гриппа, А и В взрослым и детям старше 5 лет рекомендуется назначать по 2 ингаляции (по 5 мг) 2 р./сут (суточная доза 20 мг) в течение 5 дней. Для профилактики — по 2 ингаляции (по 5 мг) 1 р./сут (суточная доза 10 мг) в течение 10 дней; курс может быть продлен до 1 мес. при опасности инфицирования.

Аллергические реакции, включая отек лица и гортани, бронхоспазм, затруднение дыхания, высыпания, крапивницу, при приеме занамивира отмечаются очень редко. В постмаркетинговых исследованиях (преимущественно дети в Японии) отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов, инфицированных вирусом гриппа и принимающих занамивир. Явления наблюдались на ранних стадиях заболевания, часто имели внезапное начало и быстрое наступление исхода. связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была доказана [11].

Благодаря химической структуре занамивира резистентность к нему развивается в меньшей степени, чем к осельтамивиру [11, 13].

Из других противовирусных препаратов следует отметить человеческий рекомбинантный интерферон (ИФН)-α2, обладающий противовирусным (в отношении вирусов гриппа, герпеса), иммуномодулирующим и антипролиферативным действием; выпускается в виде мази, геля, ректальных суппозиториев в дозах 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ.

Применение ИФН-α2 снижает частоту ОРЗ в 2–5 раз, сокращает длительность острого периода, уменьшает выраженность клинических симптомов и частоту осложнений. Его иммуномодулирующее действие связано с влиянием на Т- и , повышением уровня иммуноглобулина (Ig) класса A в крови, синтеза ИФН-γ клетками, фагоцитоза нейтрофильных лейкоцитов, восстановлением . Описан эффект ИФН-α2 при пневмонии, хламидийной этиологии, менингите [20, 21]. Отмечены профилактическая эффективность, иммуномодулирующее действие мази ИФН-α2, включая повышение синтеза ИФН-γ клетками, уменьшение циркуляции раннего ИФН, снижение частоты ОРВИ [21].

ИФН-α2 в виде геля может применяться для профилактики ОРВИ и стенозирующего ларинготрахеобронхита (миндалины смазываются в течение 3 нед., в острый период ОРВИ — в течение 5 дней, 2 курса в год).

ИФН-α2 хорошо переносится, совместим со всеми лекарственными средствами, разрешен к применению у беременных и кормящих женщин, новорожденных и доношенных детей, но возможна индивидуальная непереносимость [20].

Среди новых (появился в 2008 г.) препаратов можно отметить имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) — аналог эндогенного пептидоамина, выделенного из тканей морского моллюска. Антивирусное действие ИПК связано с влиянием на конформационное созревание одного из основных белков вируса гриппа — NP, задерживает миграцию белка из цитоплазмы инфицированной клетки в ядро, что приводит к нарушению синтеза вируса гриппа. Противовоспалительное действие ИПК связано с подавлением синтеза провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин (ИЛ) -1β, -6), снижением активности миелопероксидазы. В исследованиях показано, что назначение ИПК в первые 40 ч инфицирования сокращает длительность острого периода при респираторной инфекции. Препарат снижает вирусную нагрузку, уменьшает время элиминации вируса, препятствует активации бактериальной инфекции, имеет хороший профиль безопасности [22, 23].

В исследовании участвовало 100 больных гриппом, получавших ИПК или арбидол, или плацебо. Оценивали время нормализации температуры тела, уменьшения или исчезновения симптомов интоксикации, обратного развития катаральных симптомов. Через 1–1,5 сут температура тела снижалась до нормальной у 5,6%, получавших плацебо, у 35,5%, получавших арбидол, и у 66,7% больных, получавших ИПК, разница была достоверной. В течение 3 сут у всех больных, получавших ИПК, температура тела стойко нормализовалась, среди получавших арбидол температура тела нормализовалась у всех больных на сут, среди получавших плацебо нормализацию наблюдали у 25% больных на сут наблюдения. Средняя продолжительность периода лихорадки у больных, получавших ИПК, составляла 34,5 ч, среди получавших арбидол — 48,4 ч и у больных, получавших плацебо, — 72 ч. Средняя продолжительность симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость) была короче у больных, получавших ИПК [25].

К новым противовирусным препаратам относится Амизон. Энисамиум йодид — действующее вещество является производным изоникотиновой кислоты (N- карбамидопиридиния йодид). Кроме противовирусного действия Амизон индуцирует синтез ИФН, лизоцима.

При гриппе и респираторных инфекциях (ОРВИ) Амизон принимают после еды, не разжевывая, по 0,5 г 3 р./сут в течение 5–7 дней, максимальная разовая доза — 1,0 г, суточная доза — 2,0 г. Стоит упомянуть о том, что профилактика по инструкции не предусмотрена, но уже более 10 лет Амизон с успехом применяется и по профилактической схеме. Для профилактики ОРЗ Амизон назначают по 0,25 г/сут в течение 3–5 дней, в дальнейшем по 0,25 г/сут 1 раз через 2–3 сут в течение 2–3 нед.

Среди побочных действий отмечают: ощущение горького вкуса во рту, возможно развитие отека слизистой оболочки ротовой полости, что не требует отмены препарата.

Противопоказания: беременность, возраст до 18 лет, период лактации, непереносимость компонентов препарата, йода, недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция.

Первые упоминания об Амизоне появились в 1998 г. Препарат выпускается [16]. Показаны анальгезирующий, жаропонижающий, антиоксидантный эффекты Амизона. По противоспалительной активности Амизон превосходит ибупрофен и не оказывает раздражающего действия на слизистую ЖКТ, что позволяет назначать препарат при сочетанной патологии желудка [17]. Амизон обладает антиэкссудативным действием, что позволяет уменьшить отек тканей и выраженность сосудистых воспалительных реакций за счет стабилизации мембран клеток и лизосом, торможения дегрануляции базофилов и тучных клеток и снижения выброса и регуляции медиаторов воспаления [18]. Препарат Амизон в последнее время активно используется для профилактики ОРВИ и гриппа. При его приеме максимальная концентрация в крови достигается через 2,5 ч, период полувыведения — 14 ч, 90–95% его метаболитов выводится с мочой [25, 26].

В различных исследованиях отмечена интерфероногенная активность Амизона, не уступающая таковой у тилорона. Уровень ИФН-α и -γ повышается в 2–3 раза после приема препарата [15]. Введение Амизона здоровым мышам приводило к активации экспрессии генов цитокинов β, -2, -12. У пациентов с ОРВИ при назначении Амизона на день приема отмечалось повышение продукции ИФН-α и -γ по сравнению с исходным уровнем и группой, получавшей плацебо [25–27]. В России зарегистрированы противовирусный и интерфероногенный эффекты Амизона.

В эксперименте на мышах, инфицированных вирусом А/Aichi 1/68 (H3N2), Амизон вводили животным за 24 ч до заражения вирусом, в момент заражения и через 24 ч после него. Контрольная группа мышей, зараженных вирусом гриппа, получала плацебо. Амизон при введении профилактически защищал 40% мышей от гибели. Введение препарата в момент заражения и после него сдерживало развитие пневмонии у 20% мышей. Увеличивалась продолжительность жизни животных [28].

D. Boltz et al. в США (Research Institute, Chicago, IL, USA; 2St. Jude Children Research Hospital, Memphis, TN) показали чувствительность вируса гриппа, А к Амизону, который в культуре in vitro в 100 раз угнетал синтез подтипов вируса (H1N1, H1N1pdm09 и H3N2). Добавление к терапии Амизона в течение первых 4–8 ч после инфицирования приводит к снижению титра вируса более чем в 100 раз, препарат действует на начальных этапах синтеза вирусных частиц. Амизон угнетает синтез вируса в культуре NHBE (normal human bronchial epithelial cells), снижая титр вируса более чем в 100 раз, что коррелирует со снижением уровня вирусной РНК. Получены результаты об активности Амизона против аденовирусов и коронавирусов. Поглощение Амизона бронхоэпителиальными клетками человека in vitro в культуре NHBE было довольно высоким. Клетки культуры были инкубированы с вирусом гриппа, А и осельтамивиром (контроль) или Амизоном. Амизон снижает синтез подтипов вирусов гриппа, А, включая H1N1, имевшего мутацию H275YNA ( вирус). Полной блокировки синтеза вирусных частиц не наблюдалось. Противовирусный эффект Амизона выражен при низких дозах, в первые 8 ч после инфицирования культуры. Увеличение дозы Амизона не приводит к усилению эффекта [14]. Таким образом, в клинике Амизон может быть эффективен при аденовирусной инфекции, инфекции вирусом, инфицировании вирусом гриппа, А, включая вирус, резистентный к осельтамивиру, но окончательные выводы будут получены после клинических исследований. Возможность снижения дозы препарата у больных должна быть подтверждена.

При респираторных инфекциях Амизон хорошо переносится, не вызывает аллергических реакций, снижает интоксикацию при ОРВИ, развитие бактериальных осложнений. Показана эффективность препарата при пневмококковой пневмонии, обострениях хронического бронхита, инфекциях [15, 25].

По данным и соавт., Амизон может быть использован для профилактики гриппа и ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости. Данный препарат получали 1869 взрослых и 625 детей и подростков в возрасте от 7 до 16 лет. Отмечено снижение заболеваемости ОРВИ в 3–6 раз по сравнению с таковой в контрольных группах. При возникновении ОРВИ инфекция протекала менее тяжело, отмечалось уменьшение числа осложнений (пневмонии, бронхиты, гаймориты). Для профилактики гриппа и ОРВИ 323 взрослых и 116 подростков (военнослужащие и учащиеся с военной подготовкой) получали Амизон и аскорбиновую кислоту. Группа контроля (384 взрослых и 105 подростков) получала бендазол и аскорбиновую кислоту. Уровень заболеваемости был достоверно ниже у получавших Амизон: у взрослых — в 3,6±0,2 раза, у подростков — в 4,2±0,15 раза (р Литература

Только для зарегистрированных пользователей