Устойчивый штамм при туберкулезе

Лекарственно устойчивые штаммы туберкулёза возникают естественным путём в ходе спонтанного мутагенеза как ответная реакция на введение антибиотиков. Они, как правило, обладают слабым фитнесом, т.е. они медленнее растут, слабее размножаются, у них нет других преимуществ, за исключением устойчивости к антибиотикам. И, соответственно, первоначальная стратегия при столкновении с лекарственно устойчивыми штаммами заключалась в том, чтобы, во-первых, антибиотики, направленные на лечение туберкулёза, были изъяты из широкой сети обращения и использовались только в специализированных учреждениях и, во-вторых, курс лечения проводился особым образом: сначала больного лечили антибиотиками, потом делали перерыв, за это время оставшиеся лекарственно чувствительные штаммы начинали доминировать, соответственно вытесняя лекарственно устойчивые варианты, затем опять проводили химиотерапию, достигали хороших результатов, что снова приводило к появлению лекарственно устойчивых штаммов, снова делали перерыв и так до полного излечения. Но потом оказалось, и обнаружили это, прежде всего в Африке, что такие проблемы как СПИД, который поражает иммунную систему, приводят к значительному росту числа лекарственно устойчивых штаммов. Причём если раньше эти штаммы были в основном в лечебных учреждениях, то теперь они стали обнаруживаться во всей популяции. И наиболее распространённая на сегодняшний день теория, для которой находится всё больше и больше подтверждений, заключается в том, что для того, чтобы лекарственно устойчивые штаммы вырвались в популяцию, они должны пройти несколько циклов размножения в организме со слабой иммунной системой, а именно такими объектами являются, прежде всего, больные СПИДом. Далее обнаружилось, что в странах, где происходят колоссальные социальные пертурбации, где всё рушится, возникает большая прослойка бедных, социально дезориентированных людей, у которых доходы ниже прожиточного реального минимума и иммунная система ослаблена, и такие люди тоже становятся тем резервуаром, в котором лекарственно устойчивые штаммы могут адаптироваться и приобрести такие преимущества, которые позволяют им конкурировать с лекарственно чувствительными штаммами. Таким образом с появлением и распространением СПИДа в мире, а также с началом таких крупных социальных потрясений, как в бывших странах СНГ, появились две большие зоны, включающие Африку, Азию, страны СНГ, где лекарственно устойчивые штаммы стали стремительно распространяться.

И тогда первыми забеспокоились международные организации, потому что эпидемия любого заболевания, в том числе и туберкулёза, в одной стране, является проблемой многих. В данном случае это было связано и усугублялось миграцией, поскольку открылись все ворота, люди стали эмигрировать из бывшего Советского Союза, и в Западной Европе вдруг стали обнаруживать те генотипы туберкулёза, которые раньше там не регистрировались.

Несмотря на то, что со дня открытия туберкулёза прошло уже больше ста лет, микобактерия хорошо изучена, известен и расшифрован её геном, но, тем не менее, мы пока не имеем надёжных средств вакцинации от туберкулёза. Спектр имеющихся лекарственных препаратов из-за проблемы лекарственной устойчивости приходится постоянно расширять и модифицировать, и ещё одна большая проблема – это проблема ранней диагностики туберкулёза.

Кох, открыватель туберкулёза, получивший за это Нобелевскую премию, был уверен, что можно быстро справиться с этой инфекцией. Но оказалось, что вакцина Коха защиты не даёт. Тогда появилась другая вакцина, БЦЖ, но она защищает только детей, а после 14 лет – что её вводи, что ни вводи – защиты нет. Кроме того, эффективность использования этой вакцины значительно меняется в зависимости от географического региона. В некоторых странах она обеспечивает высокую защиту детей – до 80%, а в других – 0%. К этому могли привести очень многие факторы. БЦЖ отличается от диких штаммов туберкулёза, у неё отсутствует фрагмент генома, и соответственно, несколько десятков генов у БЦЖ нет. В каждой стране штаммы для производства вакцины свои, единого мирового стандарта нет. По утверждениям специалистов-фтизиатров, наблюдается неуклонный рост осложнений при вакцинации БЦЖ. В чём причины? Они могут быть разнообразными. Может быть, сам ребёнок и его состояние, потому что в последнее время возросло число патологий среди новорождённых. Может быть, вакцинный штамм. Вакцинные штаммы строго контролируют по всем стандартным микробиологическим параметрам, но эти параметры не позволяют учитывать генотипические варианты. Так, во Франции на сегодняшний день идентифицировано не менее четырех штаммов БЦЖ, которые используют для вакцинации, в России – около двадцати. Поскольку при производстве штамм контролируется не на генетическом уровне, то не исключено, что на генетическом уровне могут происходить изменения и некоторые из них могут привести к не очень хорошим свойствам, которые, в свою очередь, и приводят к осложнениям. Возможно. Этого никто не проверял. Мы готовы принять участие в таких исследованиях, и мы могли бы найти те нуклеотидные замены, которые не должны присутствовать в исходном штамме, и создать устройство, с помощью которого можно было бы контролировать штаммы в ходе производства. Это позволяло бы проводить более глубокий независимый внутренний производственный контроль. Это в любом случае необходимо делать и, безусловно, это будет сделано, потому что любые живые вакцины требуют такого контроля. Всё в этом мире меняется, хотим мы или нет, это естественный, неизбежный процесс, возникают мутации, приобретаются какие-то селективные преимущества, иногда эти селективные преимущества срабатывают в организме, и это может привести к осложнениям. Такие работы – составление генетических портретов вакцинных штаммов - необходимы для практического здравоохранения и весьма интересны с научной точки зрения.

Следующая проблема – диагностика. Для детей это – реакция Манту, для взрослых – флюорография или томография. В ходе наших исследований и в ходе общения с коллегами, мы поняли, что реакция Манту имеет весьма условное диагностическое значение. Во-первых, реакция Манту не однозначна и существенно зависит от иммунного статуса человека. Во-вторых, она не всегда обладает высокой специфичностью и чувствительностью и не может отличить иммунитет, полученный при вакцинации БЦЖ, от дикой бактерии. Ведь реакция Манту – это суммарные белки от БЦЖ, и если вы вакцинированы БЦЖ, то они пересекаются с белками, полученными при прививке, появляется папула, на основании чего возникает подозрение, и надо проводить исследования дальше, тщательно проверять, что же происходит в организме. Чувствительность реакции Манту очень высока, а специфичность очень низкая, по оценкам некоторых специалистов она составляет всего 8-20%. Если же ещё накладывается коассоциированная инфекция – ВИЧ, или гепатит, или респираторные заболевания, то это вносит ещё большую путаницу. Поэтому в случае положительной реакции Манту необходимо провести подтверждающие диагностические анализы с помощью более совершенных методов. Если же говорить о флюорографии или результатах томографических исследований, то они выдают уже патологию. Т.е. это, безусловно, очень нужная, но уже не ранняя диагностика.

В России Т-клеточные технологии пока не внедрены. А в мире эти технологии уже внедрены в Германии и США, в специализированных крупных центрах, что надо делать и нам. Там не только есть центры, но действует система иммунологического мониторинга и система мониторинга генотипов микобактерии туберкулёза. Это позволяет реально оценивать эффективность всех противотуберкулёзных мероприятий, позволяет изучать процессы, которые реально происходят с микобактерией туберкулёза, вовремя выявлять эпидемические очаги, а не работать, как это делали раньше, по территориям в целом.

Клинический ординатор 1-ого года обучения

Абасов Тарлан Мамед Рагим оглы

Лекарственная резистентность МБТ……………………………………. 3

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости… 4

Методы диагностики лекарственной устойчивости…………………… 8

Профилактика развития лекарственной устойчивости……………….. 22

Лекарственная резистентность МБТ.

Появление множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза стало серьезной угрозой эффективности противотуберкулезных программ во многих странах мира. В Российской Федерации распространение микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам, является одной из главных проблем фтизиатрической службы. В 2007 г в Российской Федерации у 13% больных с вновь выявленным туберкулезом до лечения была диагностирована множественная лекарственная устойчивость микобактерий. Приобретенная множественная лекарственная устойчивость в ряде регионов страны достигает 50-60% среди повторных случаев лечения туберкулеза. Излечение больных туберкулезом является главным компонентом национальной противотуберкулезной программы. Больной, который излечивается от туберкулеза, обрывает цепочку передачи инфекции. В тех случаях, когда пациенты не получают необходимого лечения и продолжают выделять микобактерий туберкулеза, происходит распространение инфекции в обществе в течение нескольких лет. У большинства больных туберкулезом можно достигнуть излечения, несмотря на наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), сопутствующих заболеваний и развития побочных эффектов от приема лекарственных средств. Своевременно диагностированные больные с МБТ, чувствительными к основным противотуберкулезным препаратам, получают лечение в течение не менее 6 месяцев и практически всегда излечиваются от туберкулеза. Наиболее сложная ситуация возникает, когда у МБТ определяется устойчивость к основным противотуберкулезным препаратам. Больные с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза - те, у которых диагностирована устойчивость МБТ к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим противотуберкулезным препаратам. Организация диагностики и лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ требует значительных финансовых затрат в лабораторной диагностике, организации специализированного отделения для лечения данной категории больных, покупке противотуберкулезных препаратов второго ряда и лекарственных средств, для купирования побочных эффектов. Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью. По определению экспертов ВОЗ, лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН в 2008г. у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-устойчивых МБТ возрастает до 95,5%. Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких.

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости .

Развитие лекарственной устойчивости у МБТ является результатом случайных генетических мутаций. В любой достаточно большой популяции МБТ существуют возникшие естественным путем микобактерии-мутанты. Подвижного фактора устойчивости, подобного плазмидам грамотрицательных палочек, в данном случае нет. Мутации не связаны между собой и происходят с низкой, но предсказуемой частотой в пределах 1-2 делений на 106- 108 МБТ. В Таблице 1 показаны коэффициенты и распространенность мутаций, обусловливающих устойчивость к четырем противотуберкулезным препаратам первого ряда.

Таблица 1. Коэффициенты и распространенность мутаций

ШЛУ-ТБ — это сокращенное название туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью, формы, устойчивой по меньшей мере к четырем основным противотуберкулезным препаратам. ШЛУ-ТБ предполагает устойчивость к обоим наиболее действенным противотуберкулезным препаратам, изониазиду и рифампицину, которая известна также как множественная лекарственная устойчивость (МЛУ-ТБ), в сочетании с устойчивостью к любому из фторхинолонов (таких как левофлоксацин или моксифлоксацин) и по меньшей мере к одному из трех инъекционных препаратов второй линии (амикацин, капреомицин или канамицин).

Лечение как МЛУ-ТБ, так и ШЛУ-ТБ занимает значительно больше времени, чем лечение обычного (лекарственно-чувствительного) туберкулеза, и требует использования противотуберкулезных препаратов второй линии, которые отличаются более высокой стоимостью и влекут за собой больше побочных эффектов, чем препараты первой линии, используемые для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза.

Заболевание ШЛУ-ТБ может происходить одним из двух способов. ШЛУ-ТБ может развиться у пациента, получающего лечение от активной формы туберкулеза, при неправильном применении или назначении противотуберкулезных препаратов и обычно свидетельствует о ненадлежащей клинической помощи или лекарственной терапии. Он может возникнуть, если пациенты не получают надлежащей поддержки для проведения полного курса лечения; если поставщики медико-санитарной помощи назначают неправильное лечение или неправильную дозу лекарства, либо назначают его на слишком короткий период времени; при нерегулярном снабжении лекарствами клиник, распределяющих препараты, или при плохом качестве лекарств.

Второй способ, которым люди могут заболеть ШЛУ-ТБ, заключается в инфицировании от пациента, уже страдающего этой болезнью. Пациенты с легочным туберкулезом могут распространять болезнь при кашле, чихании или просто при разговоре. Для инфицирования достаточно вдохнуть лишь небольшое количество этих бактерий. Однако болезнь развивается лишь у незначительной доли людей, инфицированных бактериями туберкулеза. Человек может быть инфицирован бактериями ШЛУ-ТБ, но при этом у него может не развиться активная форма болезни, как и в случае с лекарственно-чувствительным туберкулезом.

Исследования позволяют предположить, что, по всей вероятности, не существует разницы между риском распространения ШЛУ-ТБ и других форм туберкулеза. Распространение бактерий туберкулеза зависит от таких факторов, как количество и концентрация инфицированных людей в каком-либо месте, а также присутствие людей, подвергающихся более высокому риску заражения (например, люди с ВИЧ/СПИД).

Вероятность заражения возрастает с увеличением времени, которое ранее не инфицированный человек проводит в одном помещении с источником инфекции. Риск распространения возрастает при высокой концентрации бактерий туберкулеза, что может произойти, например, в плохо вентилируемых помещениях, таких как перенаселенные дома, больницы или тюрьмы. Риск распространения сокращается, если пациенты с заразной формой туберкулеза своевременно получают надлежащее лечение.

Хотя пациенты, страдающие ШЛУ-ТБ, могут быть столь же заразны, как и те, кто болен обычным туберкулезом, вероятность заразиться именно туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью ниже в связи с тем, что речь идет о редкой форме болезни. Необходимо принимать те же меры предосторожности, что и для профилактики обычного туберкулеза.

Следует избегать тесного контакта с пациентом, страдающим заразной формой туберкулеза, особенно в плохо вентилируемых помещениях. Риск заражения туберкулезом вне помещения, на открытом воздухе очень низок. Необходимо содействовать тому, чтобы пациенты с туберкулезом соблюдали надлежащую гигиену кашля, например, при кашле закрывали рот платком или на ранних стадиях лечения даже носили хирургическую маску, особенно в закрытых помещениях с недостаточной вентиляцией.

Важнее всего, чтобы работники здравоохранения и общины предоставляли все средства (информацию, рекомендации и материальную поддержку), позволяющие пациентам продолжать лечение в полном объеме в соответствии с предписаниями.

Нельзя пропускать ни одной дозы, и, что важнее всего, лечение необходимо довести до самого конца. Если пациент страдает от побочных эффектов (например, плохо переносит принимаемые таблетки), он должен сообщить об этом своему врачу или медицинской сестре, так как часто возникшая проблема легко решается. Если же пациенту по какой-либо причине необходимо уехать, он должен убедиться в том, что взятых с собой таблеток ему хватит на все время поездки.

Пациентов с ШЛУ-ТБ можно вылечить, но с учетом того, какие лекарства доступны в настоящее время, вероятность успешного лечения значительно ниже, чем у пациентов с обычным туберкулезом и даже с МЛУ-ТБ. Выздоровление зависит от того, насколько высока лекарственная устойчивость, от тяжести болезни и от того, насколько ослаблена иммунная система пациента.

Среди пациентов с ВИЧ наблюдается более высокая смертность. Для того, чтобы как можно скорее обеспечить эффективное лечение, важна ранняя и точная диагностика. Эффективное лечение требует, чтобы в распоряжении медиков, имеющих специальную подготовку в ведении таких случаев, был надлежащий ассортимент препаратов второй линии.

ШЛУ-ТБ встречается редко, однако к концу 2013 году 100 стран по всему миру сообщили по меньшей мере об одном случае заболевания. 15 из этих стран сообщили о 10 или более случаях заболевания ШЛУ-ТБ за последний год. Информация из стран, основанная на надежных данных, позволяет предположить, что порядка 9% случаев МЛУ-ТБ по всему миру являются ШЛУ-ТБ.

В 2013 году в мире насчитывалось порядка 480 000 новых случаев заболевания МЛУ-ТБ. Лишь небольшая доля этих случаев выявляется и получает надлежащее лечение, поскольку многие страны с низким доходом и доходом низшего среднего уровня все еще не обладают достаточным диагностическим потенциалом для выявления МЛУ/ШЛУ-ТБ.

В этом документе подчеркивается важность постановки правильного диагноза и проведения надлежащего лечения всех пациентов с туберкулезом, включая туберкулез с лекарственной устойчивостью; обеспечения регулярных, своевременных поставок всех противотуберкулезных препаратов; надлежащего назначения противотуберкулезных препаратов и оказания поддержки пациентам с целью максимально точного выполнения предписанной схемы приема лекарств; ухода за пациентами с МЛУ/ШЛУ-ТБ в центрах с надлежащей вентиляцией и максимального ограничения их контактов с другими пациентами, в частности с ВИЧ-инфицированными, особенно на ранних стадиях лечения, когда уровень инфекционности еще не успел снизиться.

Вакцина БЦЖ предотвращает тяжелые формы туберкулеза у детей, такие как туберкулезный менингит, но менее эффективна для профилактики легочного туберкулеза у взрослых, самой распространенной и самой заразной формы туберкулеза. Предполагается, что эффективность БЦЖ против ШЛУ-ТБ сопоставима с ее эффективностью в отношении обычного туберкулеза. Однако существует срочная потребность в новых вакцинах, и ВОЗ активно выступает за разработку новых вакцин.

Люди, живущие с ВИЧ, подвергаются более высокому риску заболеть туберкулезом, а также ШЛУ-ТБ, чем люди, не имеющие ВИЧ, поскольку их иммунитет ослаблен. В тех немногих районах, где штаммы ШЛУ-ТБ циркулируют чаще, люди с ВИЧ с большей вероятностью могут заразиться ШЛУ-ТБ, чем в любом другом месте. На сегодняшний день в большинстве районов с высокими показателями инфицирования ВИЧ не наблюдается широкого распространения ШЛУ-ТБ.

В этой связи большинство людей с ВИЧ, у которых развился туберкулез, заболевают обычным туберкулезом и могут получать лечение стандартными противотуберкулезными препаратами первой линии. Для людей с ВИЧ-инфекцией лечение антиретровирусными препаратами, по всей вероятности, снижает риск инфицирования ШЛУ-ТБ таким же образом, как такое лечение снижает риск инфицирования обычным туберкулезом. У пациентов, инфицированных одновременно ШЛУ-ТБ и ВИЧ и не получающих антиретровирусных препаратов, очень высок риск смерти.

ШЛУ-ТБ может быть диагностирован только в хорошо оборудованной лаборатории. Симптомы ШЛУ-ТБ не отличаются от симптомов обычного туберкулеза: кашель с отделением густой, мутной слизи (или мокроты), иногда с кровью, на протяжении более 2 недель; повышенная температура, озноб и ночной пот; усталость и мышечная слабость; потеря веса, а также в некоторых случаях одышка и боль в груди. Если у вас наблюдаются эти симптомы, это не значит, что у вас ШЛУ-ТБ.

Однако это значит, что вы должны обратиться к врачу и пройти обследование. Если вы уже получаете лечение от туберкулеза и по крайней мере некоторые из этих симптомов не улучшатся после нескольких недель медикаментозного лечения, вам следует поставить в известность своего врача или медицинскую сестру.

При обнаружении в мокроте бактерий туберкулеза диагноз может быть поставлен через один или два дня. Тем не менее подтверждение наличия ШЛУ-ТБ может занять от 6 до 16 недель.

ШЛУ-ТБ все еще встречается крайне редко, но случаи заболевания им были зарегистрированы во многих странах. Наибольшему риску при контакте с теми, кто инфицирован ШЛУ-ТБ, подвергаются люди с ослабленным иммунитетом к инфекционным болезням, например, люди с ВИЧ-инфекцией или какими-либо другими болезнями, ослабляющими иммунитет человека.

Рекомендуется также, чтобы такие люди избегали районов, где не принимается никаких мер инфекционного контроля. Авиаперелеты сопряжены лишь с очень незначительным риском инфицирования туберкулеза в любой его форме. Путешественникам, которые испытывают беспокойство по этому поводу, следует перед поездкой обратиться за советом к своему врачу, в национальные инстанции или к веб-сайтам для путешественников.

Каждый, кто имел контакт с человеком, который болен или у которого подозревается ШЛУ-ТБ, должен проконсультироваться со своим врачом или в местной клинике и пройти обследование, чтобы выяснить, есть ли у него туберкулез. Это особенно важно при наличии каких-либо симптомов. Если человек кашляет, его попросят предоставить образец мокроты для тестирования на наличие туберкулеза.

В случае обнаружения туберкулеза будет начато лечение теми препаратами, которые с наибольшей вероятностью подходят для данной конкретной формы болезни. Если будет получено какое-либо подтверждение инфицирования бактериями туберкулеза, но не о заболевании, может быть назначено превентивное лечение, или же такого человека могут просто попросить регулярно проходить обследование в учреждениях здравоохранения.

В целях диагностики пациенты с подозрением на туберкулез или ШЛУ-ТБ иногда госпитализируются. В больничных условиях для защиты других пациентов и медицинских работников изоляция таких пациентов является составляющей высококачественного ухода. После постановки диагноза и с началом лечения изоляция пациентов, готовых проходить лечение, как правило, не требуется и не является уместной.

Изоляции отводится очень ограниченная роль в отношении пациентов, лечение которых не принесло результатов. Исследования показали, что лечение пациентов с туберкулезом в домашних условиях с надлежащими противоинфекционными мерами, как правило, не влечет за собой существенного риска для других членов семьи. К моменту постановки диагноза члены семьи уже находились в контакте с инфекцией пациента.

Тем не менее, если варианты радикального лечения отсутствуют, должны быть усилены все меры инфекционного контроля в домашних условиях. Везде, где это невозможно, пациенту должны быть предоставлены возможности для добровольной изоляции и обеспечения паллиативного ухода и помощи в заключительный период жизни.

Для защиты работников здравоохранения, которые могут контактировать с пациентами, страдающими инфекционным туберкулезом, в медицинских учреждениях необходимо постоянно принимать надлежащие строгие меры инфекционного контроля. Работникам здравоохранения также рекомендуется убедиться в том, что они знают свой ВИЧ-статус, чтобы не подвергать себя риску инфицирования.

Во-первых, ВОЗ обеспечивает получение органами здравоохранения, ответственными за лечение и контроль туберкулеза, точной информации о ШЛУ-ТБ. На веб-сайте Глобальной программы по туберкулезу публикуется самая актуальная информация о ШЛУ-ТБ и по соответствующим вопросам, касающимся этой болезни.

Во-вторых, ВОЗ привлекает внимание к тому факту, что появление лекарственной устойчивости в первую очередь предотвращается надлежащей профилактикой, лечением и контролем туберкулеза, а надлежащее лечение МЛУ-ТБ служит для предотвращения ШЛУ-ТБ.

В-третьих, ВОЗ регулярно обновляет свои руководящие указания для министерств здравоохранения по ведению пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом и политике в отношении диагностики.

Данные о воспроизводимости и надежности тестирования на лекарственную чувствительность в отношении остальных препаратов второй линии либо присутствуют в гораздо более ограниченном количестве, либо не установлены, или же отсутствует методика тестирования.

Но важнее всего то, что корреляция между результатами ТЛЧ и клинической реакцией на лечение пока не установлена надлежащим образом. Так, штамм туберкулеза, о лекарственной устойчивости которого свидетельствуют результаты ТЛЧ in vitro, может на практике у конкретного пациента оказаться чувствительным к этим препаратам.

Поэтому прогностическая значимость устойчивости к лекарствам in vitro в отсутствие признанного на международном уровне стандартизированного теста на лекарственную чувствительность остается невыясненной, и на данный момент ВОЗ не рекомендует руководствоваться этими результатами при назначении лечения. [10]

ВОЗ определяет эти случаи заболевания в Индии как туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), являющийся тяжелой формой лекарственно-устойчивого туберкулеза. Другие термины, используемые в последних новостных сообщениях или научных журналах, не были определены глобальными экспертами по туберкулезу.

В 2006 году стали появляться первые сообщения о туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), еще более тяжелой форме лекарственно-устойчивого туберкулеза, чем форма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). [1, 2].

МЛУ-ТБ определяется как форма, устойчивая к изониазиду и рифампицину, сопровождаемая или не сопровождаемая устойчивостью к другим препаратам первой линии (ППЛ). ШЛУ-ТБ определяется как форма с устойчивостью по меньшей мере к изониазиду и рифампицину, а также к любому фторхинолону и любому из трех инъекционных препаратов второй линии (амикацину, капреомицину и канамицину). На протяжении года после первых сообщений о ШЛУ-ТБ в Европе регистрировались отдельные случаи с устойчивостью ко всем протестированным противотуберкулезным препаратам первой линии (ППЛ) и противотуберкулезным препаратам второй линии (ПВЛ). [3, 4, 5] В 2009 году в Иране была зарегистрирована когорта из 15 пациентов с устойчивостью ко всем протестированным противотуберкулезным препаратам. [6]

Бациллы туберкулеза с разным уровнем лекарственной устойчивости распространяются таким же путем и с таким же риском инфицирования, как и штаммы, в полной мере чувствительные к лекарствам.

Появление пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ ясно свидетельствует о том, как важно в целях предотвращения лекарственной устойчивости обеспечить, чтобы все лечение туберкулеза как в государственном, так и в частном секторе соответствовало международным стандартам [11]. В дополнение к этому почти все страны должны обеспечить надлежащую диагностику и лечение случаев МЛУ-ТБ. [11, 12] Необходимо строго следить за выполнением национальных нормативно-правовых положений в отношении качества и отпуска противотуберкулезных препаратов, особенно препаратов второй линии.

Для этого в большинстве стран необходимо одновременно наращивать масштабы оказания услуг в области диагностики и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и обеспечивать надлежащие и бесперебойные поставки ПВЛ гарантированного качества для лечения МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ в целях удовлетворения возрастающего спроса.

В связи с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ возникает много сложных вопросов в отношении ведения пациентов, например, вопрос о том, следует ли изолировать пациентов, вопросы, связанные с необходимостью ухода в лечебных учреждениях, паллиативной помощи или помощи в конце жизни, и с благотворительным использованием новых лекарств. Для получения дополнительной информации читателю предлагается обратиться к Руководящим принципам ВОЗ по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. [10]

При ШЛУ-ТБ число вариантов лечения существенно сокращается, но все же такие варианты существуют, хотя и не были изучены в больших когортах. Для лечения таких случаев необходимо обеспечивать поставки дополнительных препаратов из группы веществ, о которых известно, что они оказывают определенное воздействие на туберкулез, но не рекомендуются на регулярной основе для лечения МЛУ-ТБ. [10] К ним относятся клофазимин, линезолид, амоксициллин/клавуланат, тиоацетазон, имипенем/циластатин, кларитромицин и изониазид в больших дозах. Однако их эффективность не гарантируется, а некоторые из этих соединений отличаются высокой токсичностью и стоимостью. Потенциальные покупатели должны знать, что международный доступ к некоторым из этих веществ в настоящее время ограничен.

В настоящее время разрабатывается ряд новых лекарственных средств, относящихся к новым классам противомикобактериальных агентов, но до тех пор, пока их эффективность не будет доказана в ходе надлежащих клинических испытаний, ВОЗ не может рекомендовать их использование на регулярной основе. В частности, ВОЗ настоятельно не рекомендует ограничиваться добавлением какого-либо одного нового препарата к схеме лечения, не приносящей результатов. ВОЗ рассмотрела вопросы использования экспериментальных лекарственных средств за рамками клинических испытаний в благотворительных целях. [10].

В 2009 году Пекинский призыв к действиям [17] и Резолюция 62.15 Всемирной ассамблеи здравоохранения [17], одобренная 193 государствами–членами, знаменовали собой решительный шаг вперед с точки зрения готовности стран предпринимать усилия по лечению и контролю МЛУ-ТБ, а также осуществлять планирование в этой области.

Однако установленные промежуточные целевые ориентиры в области планирования, финансирования и осуществления не были соблюдены. В 2010 году лишь 20 из 36 стран с тяжелым бременем туберкулеза и МЛУ-ТБ располагали, по меньшей мере, одной лабораторией, способной осуществлять культивирование бактерии и тестирование на лекарственную чувствительность, из расчета на 5 миллионов человек. Значительная часть Африки и Индийский субконтинент по-прежнему крайне недостаточно охвачены такими услугами.
По сообщениям, в глобальных масштабах в 2010 годулишь 4% новых и 6% ранее получавших лечение больных туберкулезом были протестированы на чувствительность к изониазиду и рифампицину, тогда как намеченные в Глобальном плане показатели составляют 20% или более и 100% соответственно. Число зарегистрированных случаев МЛУ-ТБ составило лишь 18% от предположительного числа таких случаев среди пациентов с туберкулезом, зарегистрированных в 2010 году. И только примерно в одной четверти этих случаев пациенты получали лечение в соответствии с рекомендуемыми международными руководящими принципами. По неопубликованным данным, собранным ВОЗ, лишь немногим более половины пациентов с МЛУ-ТБ из недавних когорт успешно завершили лечение, а среди пациентов с ШЛУ-ТБ число смертельных исходов превышает число случаев успешного лечения. Высокими остаются и показатели неудачи и неэффективности лечения.

Чтобы способствовать обсуждению и придать последовательный характер эпиднадзору, ВОЗ и ее партнеры должны в качестве первого шага прийти к консенсусу в отношении того, есть ли необходимость в новом определении, и если да, то какой термин и какое определение должны использоваться в отношении таких пациентов с учетом технологических ограничений ТЧЛ, все еще существующих в 2011 году. Если под туберкулезом с абсолютной лекарственной устойчивостью понимается подгруппа ШЛУ-ТБ с особенностями, отличными от других случаев ШЛУ-ТБ, особенно в том, что касается исхода таких случаев заболевания, то определение, признанное на международном уровне, может оказаться необходимым. Это должно рассматриваться как призыв к национальным программам и исследовательским группам по туберкулезу предоставить данные об исходе всех случаев с высокой устойчивостью.

В марте 2012 года ВОЗ организовала совещание группы экспертов для оценки дополнительных данных о точности ТЛЧ, полученных за период с 2008 года. В продолжение этого совещания будет проведена консультация по возможным определениям туберкулеза с абсолютной лекарственной устойчивостью. Кроме того, в марте ВОЗ организует еще одно совещание группы экспертов, чтобы оценить последние фактические данные, лежащие в основе нового молекулярного типоспецифического зонда для выявления ШЛУ-ТБ.

Monica Dias Департамент "Остановить туберкулез" ВОЗ/Женева
Эл. почта: diash@who.int

1.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 301-305.

2.World Health Organization (WHO). Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR.TB): recommendations for prevention and control. Weekly Epidemiol Record 2006; 81: 430-432.

3.GB Migliori, R Loddenkemper, F Blasi and MC Raviglione. 125 years after Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is “science” enough to tackle the epidemic? Eur Respir J 2007; 29: 423-427.

4.Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveil. 2007; 12(20): pii=3194.

5.Migliori GB, Ortmann J, Girardi E et al. Extensively drug-resistant tuberculosis, Italy and Germany. Emerging Infectious Diseases, 2007;13: 780-782.

6.Velayati AA, Masjedi MR, Farnia P, et al. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis of totally drug-resistant strain in Iran. Chest 2009; 136: 420-425.

7.Zarir F Udwadia, Rohot A Amale, Kanchan K Ajbani, Camilla Rodrigues. Correspondence: Totally Drug-Resistant Tuberculosis in India. Clin Infect Dis, published online December 21, 2011 doi:10.1093/cid/cir889 8.Times of India. New deadlier form of TB hits India. Jan 7, 2012.

9.World Health Organization. Policy guidance on drug susceptibility testing (DST) of second-line anti-tuberculosis drugs. WHO/HTM/TB/2008.392

10.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency Update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.

12.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 Update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.

13.Raviglione MC, Uplekar MW. WHO’s new Stop TB Strategy. Lancet 2006; 367: 952-5.

14.Stop TB Partnership. The Global Plan to Stop TB 2011-2015: transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/STB/2010.2).

15.Nathanson E, Nunn P, Uplekar MW, Floyd K, Jaramillo E, Lönnroth K, Weil D, and Raviglione M. MDR Tuberculosis — Critical Steps for Prevention and Control. N Engl J Med 2010; 363: 1050-8.

16.WHO. A ministerial meeting of high M/XDR-TB burden countries. WHO/HTM/TB/2009.415. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. (Accessed 12 January 2012)

18. Global tuberculosis report 2014. Geneva, World Health Organization, 2014 (WHO/HTM/TB/2014.08)

19. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. (WHO/HTM/TB/2014.11). Geneva, World Health Organization. 2014. Available from: apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf

20. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision. Geneva, World Health Organization, 2013 (WHO/HTM/TB/2013.2)

21. WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6)