Полный текст:

Резюме. Впервые проведено рандомизированное клиническое исследование и изучена сравнительная эффективность индивидуального (IIБ – феназид, рифампицин / рифабутин, пиразинамид, этамбутол, амикацин и левофлоксацин) и стандартного (I) режимов химиотерапии (ХТ) в интенсивной фазе лечения в гражданских и пенитенциарных противотуберкулезных учреждениях у 240 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией III и IV стадии, и наличием первичной множественной лекарственной устойчивости в 27,5–39,1 % случаев. Впервые обосновано и доказано, что наиболее оптимальным, эффективным и безопасным является индивидуальный (IIБ) режим ХТ с использованием феназида и левофлоксацина, в т. ч. в сочетании с антиретровирусными препаратами, что позволяет в течение 3 мес. интенсивной фазы лечения как у больных с количеством CD4+-лимфоцитов в периферической крови 500–200 кл. / мкл, так и

ассистент кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (910) 459-18-90.

д. м. н., профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (910) 436-56-88.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (916) 217-59-31.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (910) 766-74-63.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии, врач-фтизиатр

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (83361) 4-60-39.

д. м. н., профессор, академик РАМН, зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (495) 631-24-44.

1. Приказ МЗ РФ № 109 от 21.03.03 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации". М.; 2003.

2. Перельман М.И. (ред.). Фтизиатрия. Национальное руководство. М.; 2007.

3. Богородская Е М., Чернов М.И., Стерликов С.А., Смердин С.В. Модификация стандартных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом: распространение, причины назначения, исходы. Туб. и бол. легких 2012; 4: 9–18.

4. Сон И.М., Скачкова Е.И., Стерликов С.А. и др. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2008–2009 гг.: статистические материалы. М.; 2010.

5. Сон И.М., Нечаева О.Б., Стерлигов С.А. и др. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2009–2010 гг.: статистические материалы. М.; 2011.

6. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Мякишева Т.В. и др. Сравнительная эффективность IIБ и I режимов химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в гражданских и пенитенциарных противотуберкулезных учреждениях. Туб. и бол. Легких 2012; 4: 18–26.

7. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Б.Д. Казеозная пневмония. М.; 2008.

8. Кононец А.С. Эффективность лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2009.

9. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. М.; 2007.

10. Мишин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. М.; 2009.

11. Алексеева Л.И. Особенности выявления, клинического течения и лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2008.

12. Бабаева И.Ю. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в новых эпидемиологических условиях: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2007.

13. Бабаева И.Ю., Демихова О.В., Кравченко А.В. Диссемированный туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией. М.; 2010.

14. Данилова Т.И., Васильева Т.В. Эффективность лечения туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в Ленинградской области. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Бюллетень № 11. М.–Тверь; 2011; 38–40.

15. Зайцева Е.В. Туберкулез органов дыхания у ВИЧ-инфицированных осужденных больных в пенитенциарных учреждениях: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2009.

16. Кононец А.С., Сидорова С.В. Туберкулез и ВИЧ-инфекция в учреждениях уголовно-исполнительной системы России. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией". Бюллетень № 7. М.–Тверь; 2009; 52–53.

17. Конончук О.Н., Копылова И.Ф. Оценка эффективности и ранних исходов лечения у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией. Бюллетень № 7. М.–Тверь; 2009; 41–44.

18. Кузьмин О.А. Туберкулез органов дыхания в сочетании с ВИЧ-инфекцией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.

19. Никитина Л.В., Сельцовский П.П., Кочеткова Е. Я. и др. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных: выявление, диспансерное наблюдение, лечение (по данным Москвы). Пробл. туб. 2007; 10: 31–36.

20. Никифорова Ю.А. Особенности течения туберкулеза и эффективность его лечения у больных ВИЧ-инфекцией В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией". Бюллетень № 7. М.–Тверь; 2009; 75–76.

21. Оглоблина Л.И., Репина Э.С., Петрова Т.А. и др. Туберкулез и ВИЧ-инфекция – роковая синергия. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией". Бюллетень № 11. М.–Тверь; 2011; 15–16.

22. Романцева Н.Э. Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2009.

23. Туринцев Б.Б., Шерстнев С.В. Особенности лекарственной устойчивости микобактерий при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией". Бюллетень № 7. М.–Тверь; 2009; 70–71.

24. Фролова О.П., Шинкарева И.Г., Новоселова О.А. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в Российской Федерации. В кн.: О.П.Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией. Бюллетень № 11; М.–Тверь.; 2011; 8–12.

25. Щелканова А.И. Особенности клинического течения и эффективности химиотерапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2003.

26. Сельцовский П.П., Иртуганова О.А., Слогодская Н.С. и др. Комплексные научные исследования в изучении эффективности феназида. Пробл. туб.; 2001; 8: 29–31.

27. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Эффективность феназида в комбинированной химиотерапии впервые выявленного и рецидивного туберкулеза легких: Информ. письмо. М.: ЦНИИТ РАМН – МГМСУ; 2000.

28. Гладких С.П., Коваленко О.О., Мартынова Л.П. и др. Феназид – новое противотуберкулезное соединение (экспериментальное исследование). В кн.: Сборник трудов II Российского нац. конгресса "Человек и лекарство". М.; 1995; 249.

29. Стародубов В.И., Ступакова И.Н., Самородская И.В. Доказательная медицина и менеджмент в здравоохранении. М.; 2005.

30. Хенеган К., Баденоч Д. Доказательная медицина: Пер. с англ. М.; 2011.

31. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.; 1998.

32. Боровицкий В.С., Мишин В.Ю., Мишина А.В. Клинические проявления и характер лекарственной устойчивости у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких с ВИЧ-инфекцией. В кн.: Сборник трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.; 2010; 369–370.

33. Боровицкий В.С., Мишин В.Ю., Мишина А.В. Эффективность различных режимов химиотерапии впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных больных. Сборник трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.; 2010; 370.

34. Горовенко Л.И., Митрушкина В.И., Белякова Е.Ф. и др. ВИЧ-инфекция и туберкулез в Московской области. В кн.: О.П. Фролова (ред.). Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. "Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией". Бюллетень № 7. М.–Тверь; 2009; 7–9.

35. Мишина А.В., Мишин В.Ю. Химиотерапия впервые выявленного туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных больных. В кн.: Сборник трудов XVIII конгресса "Человек и лекарство". М.; 2011; 277.

36. Мишина А.В., Ющук Н.Д., Мишин В.Ю. Сравнительная эффективность модернизированного IIБ и стандартного I режима химиотерапии впервые выявленного туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных больных с позиций медицины доказательств. Бюл. Вост.-Сиб. НЦСО РАМН 2011; 2: 248–249.

37. Мишина А.В., Чернова И.П., Митрушкина В.И. и др. Эффективность различных режимов химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Практ. мед. 2012; 1 (56): 70–73.

38. Митрушкина В.И., Мишин В.Ю. Кожные аллергические реакции у больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией при комбинированной химиотерапии и антиретровирусном лечении. В кн.: Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.; 2012; 277–278.

39. Митрушкина В.И., Мишин В.Ю. Кожная патология у больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией при длительном комбинированном лечении. Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.; 2012; 278.

40. Мишин В.Ю., Дитятков А.Е., Мишина А.В., Романов В.Д. Эффективность феназида при химиотерапии впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких с ВИЧ-инфекцией. Информ. письмо. М.: МГМСУ им. А.И.Евдокимова; 2012.

41. Батыров Ф. А. Лечебно-диагностическая помощь больным туберкулезом с ВИЧ-инфекцией в условиях многопрофильной специализированной больницы: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.

42. Фролова О.П., Кравченко А.В., Мартынова А.А., Батыров Ф.А. Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией. Пособие для врачей. М.; 2006.

43. Хоффман К., Рокштро Ю. К. Лечение ВИЧ-инфекции: Пер. с англ. М.; 2012.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез является причиной наибольшего числа летальных исходов, вызванных одним микроорганизмом. Новая эра в лечении туберкулеза началась в 1946 г. с началом применения стрептомицина, а в 1952 г. и 1970 г. - изониазида и рифампицина, соответственно. В настоящее время наибольшую проблему в химиотерапии туберкулеза представляют множественнорезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, осбенно к изониазиду и рифампицину.

Этиология

Туберкулез могут вызывать два представителя семейства Mycobacteriaceae отряда Actinomycetales: M.tuberculosis и M.bovis. Кроме того, иногда упоминается M.africanum - микроорганизм, занимающий промежуточное положение между M.tuberculosis и M.bovis и в редких случаях являющийся причиной туберкулеза на африканском континенте. Вышеперечисленные микроорганизмы объединяют в комплекс M.tuberculosis, что фактически является синонимом M.tuberculosis, так как два других микроорганизма встречаются относительно редко.

Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.

Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.

Выбор режима терапии

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.

Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.

Схемы терапии

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е₃). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H₃R₃, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом

Группа больных	Начальная фаза			Фаза продолжения			Всего
	схема	месяцев	число доз	схема	месяцев	число доз	месяцев	число доз
I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза Тяжелый абациллярный туберкулез Тяжелый внелегочный туберкулез	HRZE

H₃R₃Z₃E₃ 2

24 HR

6 120

180 6

8 180

204 II. Продолжение бактериовыделения после лечения
Рецидив
Другие случаи повторного лечения HRZES+

HRZE
H₃R₃Z₃E₃ 2+

1
3 90

36 HRE

H₃R₃E₃
H₃R₃E₃ 5

5
5 150

60
60 8

8
8 240

150
96 III. Абациллярная форма туберкулеза (нетяжелая)
Внелегочный туберкулез (нетяжелый) HRZ

H₃R₃Z₃ 2

24 HE

H₃E₃ 6

6 180

8 240

96 IV. Хронические формы туберкулеза AZPEO 3 90 PZEO 5 150 8 240

H - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, S - стрептомицин, A - амикацин, P - протионамид, O - офлоксацин, H₃R₃ и т.д. - прием препаратов через день.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы основных противотуберкулезных препаратов

Препарат	Рекомендуемые дозы, мг/кг
	ежедневно	интермиттирующий прием
		3 раза в неделю	2 раза в неделю
Изониазид	4-6	8-12	13-17
Рифампицин	8-12	8-12	8-12
Пиразинамид	20-30	30-40	40-60
Стрептомицин	12-18	12-18	12-18
Этамбутол	15-20	25-35	40-50

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

• пациент с положительным результатом исследования мокроты- при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
• пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты- при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
• внелегочный туберкулез - когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
• новый случай - пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
• рецидив - пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
• неудача при лечении - вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
• излечение - для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
• лечение после перерыва - возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
• выполненный курс лечения - пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
• перерыв - перерыв в лечении 2 мес и более;
• хронический случай - пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволило говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес лечения применяют 4 основных препарата - изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или "бактерицидная фаза"), а в последующие 4 мес, как правило, 2 препарата - изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy - "DOT"). Так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 3.

Таблица 3. Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых)
под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Первые 2 нед (ежедневно)
Изониазид	0,3 г
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	1,5 г при массе тела менее 50 кг	2,0 г при массе тела 51-74 кг	2,5 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	0,75 г при массе тела менее 50 кг	1,0 г при массе тела 51-74 кг
3-8 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	3,0 г при массе тела менее 50 кг	3,5 г при массе тела 51-74 кг	4,0 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	1,0 г при массе тела менее 50 кг	1,25 г при массе тела 51-74 кг	1,5 г при массе тела более 75 кг
9-26 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Этамбутол	0,6 г

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ МЕНЕЕ 6 МЕС

Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее чем через 6 мес.

ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

В каждом конкретном случае желательно производить определение чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистентности к препаратам I ряда применяют альтернативные препараты, такие как фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин), аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, этионамид и циклосерин.

ПОВТОРНЫЙ КУРС ТЕРАПИИ

Подход к повторному курсу терапии зависит от следующих обстоятельств:

1. Рецидив после негативизации мокроты обычно свидетельствует о том, что предшествующее лечение было остановлено преждевременно. При этом в большинстве случаев чувствительность возбудителя сохраняется и наблюдается положительный эффект при назначении стандартной начальной терапии.
2. Рецидив обусловлен резистентностью к изониазиду. В этом случае назначается повторный курс химиотерапии рифампицином в комбинации с двумя другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена чувствительность, общей продолжительностью 2 года.
3. Рецидив после нерегулярного приема противотуберкулезных препаратов часто вызывается устойчивыми микобактерями. При этом необходимо скорейшее определение чувствительности и назначение препаратов, чувствительность к которым сохранена.
4. При предполагаемой резистентности производится изменение режима терапии с применением препаратов, чувствительность к которым предположительно сохранена.
5. Множественная резистентность к наиболее "мощным" препаратам - изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, фторхинолонам и пиразинамиду. При этом применяется комбинация 3-4 альтернативных препаратов (этионамид, циклосерин, ПАСК, капреомицин) с возможным одновременным использованием высоких доз (15 мг/кг) изониазида, так как иногда даже при резистентности к нему in vitro отмечается клинический эффект.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, то данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес (не менее 6 мес после исчезновения микобактерий в мокроте).

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И УРЕМИИ

При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозидов; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

В большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора противотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА

Кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед и полной отменой через 4-6 нед.

1. Химиотерапия (этиотропная терапия) пациентов, страдающих туберкулезом, проводится с целью подавления популяции микобактерий туберкулеза в организме и излечения больного.

2. Химиотерапия назначается врачом-фтизиатром и утверждается врачебной комиссией медицинской организации, оказывающей специализированную помощь по профилю "фтизиатрия".

3. Медицинская организация и организационная форма проведения химиотерапии определяется врачебной комиссией медицинской организации, оказывающей специализированную помощь больным туберкулезом, в зависимости от эпидемической опасности больного, тяжести течения заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и состояний, учета приоритета интересов пациента, экономической целесообразности организационной формы лечения.

4. Медицинская организация, в которой больной находится на лечении, организует контролируемый непрерывный ежедневный прием больным лекарственных препаратов в соответствии с назначенным режимом химиотерапии.

5. Для проведения химиотерапии применяются лекарственные препараты для медицинского применения 1 ряда, основные (препараты выбора для лечения туберкулеза с лекарственной чувствительностью микобактерий) - изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, лекарственные препараты 2 ряда, резервные (препараты выбора для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий) - канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин, и лекарственные препараты 3 ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя) - линезолид, меропенем, имипенем + циластатин, амоксициллин + клавулановая кислота. Решение о назначении лекарственных препаратов 3-го ряда принимается врачебной комиссией противотуберкулезного диспансера, являющегося самостоятельной медицинской организацией, туберкулезной больницы или центра фтизиопульмонологии.

6. Химиотерапия больных туберкулезом проводится в виде режимов химиотерапии. Выбор режима химиотерапии основывается на результатах определения лекарственной устойчивости возбудителя молекулярно- генетическими и культуральными методами, переносимости лекарственных препаратов, наличия фоновых и сопутствующих заболеваний.

В лечении больных туберкулезом могут использоваться комбинированные противотуберкулезные препараты, соответствующие режимам химиотерапии и суточным дозам лекарственных препаратов.

7. Назначение лекарственных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом осуществляется при наличии их полного набора в соответствии с назначенным режимом химиотерапии и (или) при условии гарантированного бесперебойного лекарственного обеспечения в течение всего срока лечения.

8. При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученных при использовании различных методов, для принятия клинических решений учитывается факт установления лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду и (или) рифампицину любым методом исследования, зарегистрированным в установленном порядке на территории Российской Федерации.

9. Выбор режима химиотерапии у больных туберкулезом с отрицательными результатами микробиологического и молекулярно-генетического исследования диагностического материала или при положительном результате молекулярно-генетического исследования, но недостаточном количестве материала для определения лекарственной чувствительности возбудителя основывается на данных анамнеза о риске множественной лекарственной устойчивости, который имеют:

- заболевшие из достоверного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (множественная лекарственная устойчивость возбудителя у вероятного источника заражения должна быть документирована);

- больные туберкулезом, ранее получивших два и более неэффективных курсов химиотерапии;

- больные с рецидивом туберкулеза и с другими случаями повторного лечения, если ранее у них была выявлена лекарственная устойчивость к изониазиду или рифампицину;

- больные туберкулезом с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса после контролируемого приема 90 доз препаратов;

- больные туберкулезом с сохраняющимся или появившимся вновь бактериовыделением после контролируемого приема не менее 60 суточных доз по I, II или III стандартным режимам химиотерапии и не имеющих результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя, при отсутствии других причин неэффективности лечения и обеспечении приверженности больного к лечению;

- больные туберкулезом и ВИЧ-инфекцией при отрицательной клинико-рентгенологической динамике контролируемого лечения по I, II или III режимам и при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам вне зависимости от количества принятых доз.

10. Назначение и индивидуализацию режима химиотерапии при использовании молекулярно-генетических методов определения лекарственной чувствительности возбудителя проводят в два этапа:

на основании результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза молекулярно-генетическим методом;

на основании результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза культуральным методом.

11. Перед назначением режима химиотерапии:

- проводится двукратное культуральное исследование диагностического материала с последующим определением лекарственной чувствительности возбудителя на жидких и плотных питательных средах;

- определяется лекарственная чувствительность возбудителя молекулярно-генетическим методом, при этом больным с риском множественной лекарственной устойчивости возбудителя, ВИЧ-инфекцией или с остропрогрессирующим течением туберкулеза не позднее семи суток после установления диагноза;

- определяется режим химиотерапии в соответствии с результатами о лекарственной чувствительности возбудителя или наличием риска множественной лекарственной устойчивости возбудителя при их отсутствии;

- оценивается риск возникновения побочных действий антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов у больного туберкулезом с сопутствующей патологией и функциональными нарушениями органов и систем;

- определяется сопутствующая терапия для предотвращения побочных действий антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов;

- определяется патогенетическая терапия при наличии показаний;

- определяются показания к применению коллапсотерапии (пневмоперитонеум и/или пневмоторакс);

- определяются показания к применению клапанной бронхоблокации;

- определяется необходимость хирургического лечения;

- определяются методы и сроки обследования больного туберкулезом для контроля эффективности лечения.