Изониазид (Н) — препарат из группы ГИНК, активен в отноше­нии МВТ. Хотя изониазид был синтезирован в 1912 г. Meyer, Mally, его противотуберкулезная активность была обнаружена только через 40 лет одновременно тремя группами исследовате­лей: Bernstein и соавт. (1952), Fox и соавт. (1952) и Offe и соавт. (1952). Изониазид получен при исследовании различных ана­логов никотинамида, предшественника витамина ВЗ, который оказывает слабое антибактериальное действие на МВТ. К ана­логам никотинамида также относится пиразинамид и этионамид.

Изониазид является пролекарством, которое не действует на МВТ, пока внутриклеточно он не окислится каталазой/пероксидазой. Полученное химическое вещество ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим структурным компо­нентом клеточной стенки, и вызывает гибель МВТ. Кроме того, он нарушает синтез фосфолипидов, образует интра- и экстрацеллюлярные хелатные комплексы с двухвалентными ионами, тормозя окислительные процессы и синтез ДНК и РНК.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерии, расположенные вне- и внут­риклеточно. В микобактерии его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Возмож­но формирование устойчивости МВТ к препарату. Изониазид проникает во все физиологические жидкости: спинномозговую, плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с желчью. Около 30 % дозы экскретируется с мочой.

Показаниями для назначения изониазида в комбинации с другими препаратами являются впервые выявленный тубер­кулез легких и его рецидивы. Изониазид также применяется для первичной и вторичной химиопрофилактики инфициро­ванных или контактирующих с МВТ лиц.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее воз­никавшие токсические гепатиты во время приема препарата, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выра­женный атеросклероз. Изониазид в дозе более 10 мг/кг проти­вопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни II—III стадии, легочно-сердечной недостаточности III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом возможны токсические пораже­ния центральной и периферической нервной системы (перифе­рические невропатии, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушение чувствительности, неврит зрительных нервов), поражение мотонейронов с последующим снижени­ем функции дыхательной мускулатуры. У больных эпилепсией изониазид может провоцировать развитие судорожных припад­ков. Токсический гепатит чаще встречается у лиц с быстрым типом ацетилирования.

Возможно раздражение ЖКТ. Стимуляция коры надпо­чечников приводит к развитию гинекомастии, дисменореи, кушингоида, увеличению содержания глюкозы в крови, подъ­ему системного и легочного АД, ишемии миокарда у пожилых больных. В то же время изониазид снижает эффективность эк­зогенных глюкокортикоидов, уменьшает их концентрацию в крови. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

В последнее время получены данные, что при лечении ВИЧ-инфицированных больных с туберкулезом ряд антиретровирусных препаратов (зерит, видекс, хивид) в сочетании с изониази­дом взаимно усиливают нейротоксичность.

Побочные эффекты обычно возникают, если есть такие факторы риска, как диабет, алкоголизм, ХПН, плохое питание и ВИЧ-инфекция. В этом случае необходимо профилактически назначать пиридоксин в дозе 10 мг ежедневно в интенсивную фазу лечения.

При передозировке препарата возникают тошнота, рвота, нарушения зрения и речи, а позднее — угнетение дыхания, кома, судороги. При этом возможен смертельный исход.

У больных с низкой скоростью ацетилирования высокие дозы изониазида вызывают периферические невропатии, т. к. препарат нарушает метаболизм пиридоксина. Необходимо про­филактически назначать пиридоксин и регулярно контролиро­вать функцию печени.

Изониазид применяется внутрь после еды в суточной дозе 5-8 мг/кг массы тела ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю в дозе 10-15 мг/кг, но не более 750 мг в сутки. Длительность курса не ограничена.

Внутримышечное введение показано при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больного от приема внутрь и контролируемой химиотерапии на амбулаторном этапе.

При внутривенном введении используют 10 % раствор изониазида из расчета 10 мг/кг и через 30 мин внутримышечно вво­дят 2 мл пиридоксина. Растворяют изониазид только в воде для инъекций.

Изониазид также используется в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преиму­щество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку ми­нимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч. У детей доза изониазида составляет 10 мг/кг массы тела.

Феназид (F) — синтезирован в 90-е годы прошлого столе­тия С. П. Гладких и соавт., относится к производным ГИНК и представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида.

Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. Изучение физико-химических свойств феназида показало, что при окислении он образует быстро растворимое соединение — изоникотиновую кислоту и нетоксичные про­дукты (азот, железо, протоны и ионы), не образует гидразинового компонента, но обладает достаточно высокой константой устойчивости (К=6,59) и оптимальным коэффициентом рас­пределения (Кр=1,48). В отличие от изониазида, метаболизм феназида происходит независимо от типа ацетилирования, т. к. он не является субстратом N-ацетилтрансферазы и основным путем метаболизма феназида является окисление. В отличие от изониазида в суточной моче отсутствуют изониазид и ацетил-изониазид — основные соединения, ответственные за развитие побочных эффектов при длительном лечении больных туберку­лезом препаратами ГИНК.

Показанием для назначения феназида в комбинации с дру­гими препаратами является туберкулез легких, при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат при непереносимости изониазида.

Феназид применяется также для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактирующих с МВТ лиц без сочетания с другими препаратами.

Побочные эффекты связаны в основном с гиперчувстви­тельностью к препаратам железа.

Средняя суточная доза для взрослого больного составляет 0,5 г.

Фтивазид (Ft) — по химиотерапевтическим свойствам и по­казаниям к применению близок к изониазиду. Синтезирован М. Н. Щукиной и соавт. в 50-е годы прошлого столетия.

По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из ЖКТ, при его применении создается несколько меньшая кон­центрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Фтивазид применяется при туберкулезе легких в комбина­ции с другими препаратами, в т. ч. при непереносимости изо­ниазида как альтернативный препарат. Используется также для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Побочные эффекты аналогичны тем, которые наблюдаются при применении изониазида. Для их предупреждения рекомендуется применять пиридоксин.

Средняя суточная доза составляет 1—1,5 г, для детей — 0,02— 0,03—0,04 г/кг массы тела, но не более 1,5 г в сутки.

Метазид (Mt) — по противотуберкулезной активности бли­зок к фтивазиду.

Метазид применяется при туберкулезе легких в комбинации с другими препаратами и при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и вторичной химиопрофилактики. Побочные эффекты аналогичны таковым изониазида.

Метазид назначается в суточной дозе 1 г, детям — из расчета 0,02—0,03 г/кг массы тела, суточную дозу дают в 2—3 приема.

P N 001200/02 от 16.01.2008
Изоникотиноилгидразин железа сульфат
Таблетки 250 мг, № 50
Противотуберкулезное средство
Код АТХ: J04AK

ФЕНАЗИД ® – первый комплексный препарат гидразида изоникотиновой кислоты и двухвалентного железа для лечения туберкулеза.

Препарат обладает активностью в отношении всех изученных видов микобактерий туберкулеза. При этом экспериментальные данные свидетельствуют о высокой видоспецифичности лекарственный препарата Феназид ® : препарат подавляет рост микобактерий туберкулеза, не оказывая влияния на другие микроорганизмы.

За счет комплексообразования ГИНК с железом в молекуле лекарственного препарата Феназид ® значительно снижается полярность молекулы, что облегчает проникновение препарата в микобактерию туберкулеза.

В ходе изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата Феназид ® было проведено 5 циклов клинических исследований. Исследования проводились на базе клинических центров: ММСИ им. Н. А. Семашко (2 цикла исследования), Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, ЦНИИ туберкулеза РАМН. В общей сложности в исследованиях приняли участие пациенты с различными формами туберкулеза легких. Ни в одном из клинических центров не были отмечены тяжелые или необрати¬мые негативные явления, характерные для препаратов группы ГИНК (гепатотоксическое и диспептическое действие, неврологические расстройства, кожные аллергические реакции). Было сделано заключение, что при применении лекарственного препарата Феназид ® блокировка хелатного узла ГИНК железом препятствует проявлению побочных эффектов. Метаболизм препарата Феназид ® , в отличие от изониазида, идет путем окисления, а не ацетилирования, в результате чего токсичные метаболиты не образуются. Железо, введенное в организм в виде хелатного комплекса ГИНК, не вступает ни в синергические, ни в антагонистические взаимодействия с металлами переходной группы и щелочноземельными металлами.

Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы:

• схемы лечения туберкулеза, включающие лекарственный препарат Феназид ® , демонстрируют высокую терапевтическую эффективность;
• Применение лекарственного препарата Феназид ® в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами в большинстве случаев сопровождается положительной динамикой туберкулезного процесса;
• Феназид ® хорошо переносится больными, для лекарственного препарата Феназид ® не характерны побочные эффекты, свойственные препаратам группы ГИНК;
• Феназид ® является препаратом выбора у больных, имеющих побочные реакции на изониазид;
• Хорошая переносимость Феназида ® расширяет возможности его использования при амбулаторном лечении больных туберкулезом;
• Феназид ® показан при комплексной терапии больных туберкулезом различной локализации, в том числе имеющих сопутствующие заболевания центральной нервной системы и печени, а также при плохой переносимости препаратов ГИНК.

Регистрационный номер: P N 001200/02 от 16.01.2008
Торговое название: Феназид ®
Химическое название: (Изоникотиноилгидразино-О,N’) железа(II)сульфат, дигидрат
Лекарственная форма: таблетки.
Состав: одна таблетка содержит:
Действующее вещество:
Изоникотиноилгидразин железа сульфат (Феназид ® ) – 250 мг
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный – 57 мг, кальция стеарата моногидрат – 3 мг.
Описание: Таблетки круглой, плоскоцилиндрической формы c фаской и риской желтовато-коричневого цвета
Фармакотерапевтическая группа: противотуберкулезное средство
Код АТХ: J04AK

Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Феназид ® – противотуберкулезный препарат. Активен в отношении микобактерий туберкулеза. В основе фармакологического действия препарата Феназид ® лежит модификация молекулы изониазида путем комплексообразования с железом. Это обеспечивает химиотерапию туберкулеза, поскольку блокированный железом хелатный узел молекулы гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) теряет способность к взаимодействию с активными центрами металлосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы гидразина в хелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N-ацетилтрансферазой.
Фармакокинетика:
Препарат Феназид ® медленно всасывается, время достижения максимальной концентрации препарата в крови 5-6 часов, период полувыведения составляет 7,2 час.

Показания к применению
Туберкулез различной локализации (в составе комбинированной терапии), в том числе при сопутствующих заболеваниях центральной нервной системы, печени и плохой переносимости препаратов гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к изоникотиноилгидразин железа сульфату, какому-либо вспомогательному веществу препарата, легочно-сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушение свертываемости крови, нарушение функции щитовидной железы, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, одновременный прием с изониазидом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Безопасность применения препарата Феназид ® при беременности и в период грудного вскармливания не изучена, поэтому препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
Внутрь, через 30-40 мин после еды. В первый день принимают 250 мг (1 табл.) утром (для уточнения индивидуальной переносимости), далее, при хорошей переносимости, по 250 мг утром и вечером, в течение 6 месяцев.

Побочное действие
Кардиотоксичность (в том числе миокардит), ускорение тромбообразования, миокардит, головная боль, диспептические расстройства, гипофункция щитовидной железы, гемосидероз паренхиматозных органов.

Особые указания
В период лечения необходим систематический (не реже 1 раза в месяц) контроль электрокардиограммы (ЭКГ) и коагулограммы.

Передозировка
Симптомы: усиление выраженности побочных реакций.
Лечение: отмена препарата, промывание желудка, симптоматическая терапия. Специфический антидот не установлен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Феназид ® является производным ГИНК (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа), совместное применение препарата Феназид ® и изониазида противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Отсутствует информация относительно влияния препарата Феназид ® на скорость реакции при управлении автотранспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска
Таблетки 250 мг. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке или по 50 таблеток в банке из полиэтилена с амортизатором или без него и крышкой с контролем первого вскрытия. Каждую банку или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 о С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

• Туберкулез (ТБ) является второй по значимости причиной смерти от какого-либо одного инфекционного агента, уступая лишь ВИЧ/СПИДу.
• В 2013 году 9 миллионов человек заболели туберкулезом и 1,5 миллиона человек умерли от этой болезни.
• Более 95% случаев смерти от туберкулеза происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, и эта болезнь является одной из трех основных причин смерти женщин в возрасте от 15 до 44 лет.
• В 2013 году около 550 000 детей заболели туберкулезом и 80 000 ВИЧ-негативных детей умерли от него.
• Туберкулез является одной из основных причин смерти людей с ВИЧ: он приводит к четверти всех случаев смерти.
• По оценкам 2013 года, у 480 000 людей в мире развился туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Число людей, ежегодно заболевающих туберкулезом, уменьшается, хоть и очень медленно. Это означает, что мир продвигается к достижению намеченной на 2015 год Цели тысячелетия в области развития по обращению вспять тенденции распространения туберкулеза.
• За период с 1990 по 2013 год смертность от туберкулеза снизилась на 45%.
• По оценкам, 37 миллионов человеческих жизней было спасено с 2000 по 2013 год благодаря диагностике и лечению туберкулеза.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные) (табл. 9).

Таблица 9. Классификация противотуберкулёзных препаратов

Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Свойства отдельных препаратов, включенных в данную классификацию (рифампицин, аминогликозиды, фторхинолоны), описаны выше в соответствующих главах и поэтому в данном разделе не рассматриваются.

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов, в силу особенностей спектра активности, применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра и др.).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД

Нидразид, Тубазид

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Спектр активности

Высокоактивен против M.tuberculosis, причем на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя - бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак - 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек.

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Изониазид повышает концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибируя их метаболизм в печени.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида, тормозя его метаболизм (особенно у "медленных" инактиваторов).

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, красное вино).

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) - обязательно в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами.
• Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, - в виде монотерапии.

Дозировка

Взрослые

Внутрь: стандартный режим - 4-6 мг/кг/сут в один прием, при туберкулёзном менингите - 10 мг/кг/сут; прерывистый режим - 15 мг/кг в неделю в два приёма. Назначается за 1 ч до еды. Курс - 6-9 месяцев. Парентерально - 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Внутрь - 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один прием; новорожденные - 3-5 мг/кг/сут. Парентерально - 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

Применяющиеся в России аналоги изониазида, такие как фтивазид, метазид и опиниазид (салюзид), практически не отличаются от него по антимикробным свойствам и характеру нежелательных реакций, но создают меньшие концентрации в крови и тканях. Эти препараты изучены гораздо меньше, чем изониазид.

ПИРАЗИНАМИД

Тизамид

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками. Т_1/2 - 9-12 ч, удлиняется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления - чаще всего тошнота и рвота.
• Гепатотоксичность - повышение активности трансаминаз; тяжёлые реакции при использовании обычных доз (даже при сочетании с изониазидом и рифампицином) отмечаются редко, как правило, у лиц с предшествующей печеночной патологией.
• Нефротоксичность - интерстициальный нефрит, в редких случаях миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
• Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит - пиразиноевая кислота - ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.
• Гематотоксичность - тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Показания

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 20-40 мг/кг/сут в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

ЭТАМБУТОЛ

Микобутол

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% - в активном состоянии. Т_1/2 - 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

• Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) - проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
  Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.
• Периферические нейропатии (редко).
• Реакции гиперчувствительности - дерматит, артралгия, лихорадка.
• Металлический вкус во рту.
• Диспептические расстройства.

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) - в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.
• Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией - в сочетании с другими препаратами.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

К противотуберкулёзным препаратам I ряда относятся также рифампицин и стрептомицин.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На основе противотуберкулёзных средств I ряда - изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола - создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам (табл. 10). Главная цель разработки и применения этих препаратов - сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Таблица 10. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Препараты I ряда	Препараты II ряда

Число компонентов	Торговое название	Компоненты
2-компонентные	Рифинаг	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г
		рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
	Фтизоэтам	изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
	Фтизопирам	изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные	Рифакомб	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
	Рифатер	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
	Майрин	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные	Майрин П	рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г + этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Русское название

Латинское название вещества Изониазид

Химическое название

Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Изониазид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Изониазид

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В₆. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС , с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B₆ и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС , оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В₆ (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В₆ в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Пути введения

Внутрь, в/м , в/в , внутрикавернозно, ингаляционно.

Меры предосторожности вещества Изониазид

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени ( в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В₆ (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В₁ (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.