Как защитить печень при приеме лекарств от туберкулеза

Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике. Поэтому для детей, больных туберкулезом или входящих в группу риска, чрезвычайно важно проведение наряду с химиотерапией и химиопрофилактикой и комплексного этиопатогенетического лечения [2, 5, 7].

Среди многообразных нарушений физиологических процессов при туберкулезе — нарушение функции печени. При туберкулезе печень работает с большей перегрузкой, вследствие массового уничтожения микобактерий туберкулеза (МБТ) и нейтрализации продуктов их обмена. Под влиянием токсинов МБТ в большей или меньшей степени выявляются нарушения белкового, углеводного и ферментативного обмена.

Одним из грозных осложнений химиотерапии туберкулеза являются медикаментозные поражения печени. Известно, что основные противотуберкулезные препараты (ПТП) (изониазид, пиразинамид и рифампицин) обладают гепатотоксическим действием и приводят к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении усиливается токсический эффект, который наиболее часто возникает при сочетании препаратов с рифампицином или его аналогами. Значительный рост остропрогрессирующих и распространенных форм туберкулеза у детей, а также увеличение числа случаев полирезистентных форм МБТ вынуждают использовать в химиотерапии комбинацию из 5–6 препаратов, что также ведет к развитию токсического гепатита [1, 2, 3].

Под воздействием этих препаратов часто развиваются токсические реакции, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови.

Между тем по литературным и статистическим данным известно, что более 30% детей до начала терапии ПТП уже имеют сопутствующую патологию со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, желчевыводящих путей или имеют в анамнезе перенесенные вирусные гепатиты. В патогенезе острых и хронических вирусных гепатитов лежит синдром цитолиза, который приводит к повышению проницаемости печеночно-клеточных мембран, к потере биологически активных веществ, к потере ферментов и, как следствие, к нарушению всех видов обмена. Все это приводит к нарушению внешнесекреторной функции печени, изменению нормального процесса пищеварения, нарушению желчеобразующей и желчевыделяющей функции [2, 4, 6].

Вышеизложенные данные создают определенные трудности при назначении ПТП. В связи с этим весьма актуальным является поиск методов профилактики гепатотоксических реакций у детей, получающих ПТП. Одним из способов защиты печени от токсических реакций является включение гепатопротекторов (Эссенциале, Сирепар, Карсил, Урсосан, ЛИВ.52) и желчегонных средств.

ЛИВ.52 оказывает достаточно выраженный гепатопротективный эффект: снижает застойные явления и устраняет воспаление печени, стимулирует процесс регенерации гепатоцитов, усиливает внутриклеточный обмен, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов, благодаря повышению уровня токоферолов (антиоксидантов) печеночной клетки. Защищает эндоплазматический ретикулюм клеток печени, активизирует активность печеночных микросомальных ферментативных систем, повышает уровень цитохрома Р-450, играющего важную роль в метаболизме лекарственных средств и детоксикации ядов [5].

Актуально использование данного препарата как в лечении сопутствующей патологии печени, такой как острый и хронический вирусный гепатит, дискинезии желчного пузыря, так и при медикаментозных поражениях печени. ЛИВ.52 — это комплексный лекарственный препарат, в состав которого входит тысячелистник обыкновенный, паслен черный, цикорий обыкновенный, дымянка лекарственная, кассия западная, терминалия арджуна, тамарикс гальский, тиноспора сердцелистная, оксид железа [1, 8].

Материалы и методы исследования

Целью данной работы была оценка эффективности препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом как с поражением, так и без патологии печени, получающих противотуберкулезную терапию.

Нами были поставлены следующие задачи:

Под наблюдением находилось 150 детей, которые были разделены на 2 группы: 1 группа из 100 детей, получающих специфическую терапию и ЛИВ.52 (из них — 18 детей с поражением печени и 82 ребенка без патологии печени); контрольная группа из 50 детей без патологии печени, получающих специфические химиопрепараты, без назначения ЛИВ.52.

Все дети, больные туберкулезом, до назначения ЛИВ.52 подвергались тщательному клиническому обследованию, включающему в себя сбор жалоб, сбор данных анамнеза жизни, заболевания; объективному осмотру и общеклиническим и лабораторным методам исследования: общие анализы крови, мочи, биохимические исследования крови. У детей с сопутствующей патологией печени и желчевыводящих путей с особым вниманием наблюдали за аппетитом ребенка, режимом и характером питания, переносимостью тех или иных продуктов питания и аллергическими реакциями, болями в животе, частыми запорами или поносами.

Продолжительность курса лечения составила 3 месяца, все данные фиксировались в истории болезни. Для оценки эффективности препарата ЛИВ.52 в динамике лечения проводились комплексные наблюдения за объективным статусом ребенка среди детей обеих групп (оценка общего состояния, состояния кожных покровов, размеров печени), общеклинические исследования крови, мочи (стандартными методами), изучались состояния ЖКТ (тошнота, рвота, горечь во рту, тяжесть и боль в правом подреберье, анорексия). Также в динамике проводилось биохимическое исследование крови с определением содержания белка (альбумина и глобулиновых фракций) билирубина, холестерина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тимоловой пробы 1 раз в месяц. При возникновении гепатотоксической реакции контроль над сроком ее исчезновения проводили 1 раз в 10 дней.

Несомненно, основным методом обследования детей для изучения состояния печени в процессе лечения в настоящее время стал ультразвуковой метод исследования (УЗИ), который по сравнению с другими методиками имеет определенные преимущества — отсутствие лучевой нагрузки, высокая информативность, неинвазивный метод обследования. УЗИ отражает в основном анатомическую структуру органа (форму, контур, размер, эхогенность, посторонние включения, новообразования и т. д.). Поэтому всем детям, больным туберкулезом с поражением и без патологии печени, получающим лечение химиопрепаратами, проводилось УЗИ органов брюшной полости и печени 1 раз в 3 месяца, при выявлении патологии — по показаниям.

В 1 группе из 100 детей под наблюдением находилось 18 детей с патологией печени в анамнезе; у всех наблюдались выраженные симптомы интоксикации, как по основному процессу, так и в связи с сопутствующей патологией печени. У 6 детей в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит (ВГ): ВГА — у 2 детей, ВГВ — у 3 детей, ВГС — у 1 ребенка; также у этих детей наблюдалось наличие в крови НВsAg антигена. У 12 детей (ранее получивших лечение до поступления в институт) отмечались явления токсического гепатита. Из всех 18 детей с активным туберкулезом легких в сочетании с патологией печени — у 11 детей (в 61,1% случаев) отмечалось увеличение размеров печени на 2–3 см, с умеренной или выраженной болезненностью при пальпации в области правого подреберья. Жалобы были на снижение аппетита, тошноту, иногда на рвоту после приема пищи и химиопрепаратов.

Несмотря на поражение печени, всем больным детям назначалось полноценное специфическое химиотерапевтическое лечение 4 антибактериальными препаратами в сочетании с гепатопротектором ЛИВ.52. Особое внимание нами было уделено диетотерапии с содержанием достаточного количества растительной клетчатки, растительных жиров с содержанием в них полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для обменных процессов в печени, и продуктов, стимулирующих отток желчи.

На фоне комплексного лечения отмечалось улучшение общего состояния, уменьшение симптомов как туберкулезной, так и печеночной интоксикации, повышение аппетита. Нормализация размеров печени отмечена: через 1 мес в 16% случаев, через 2 мес — 41%, через 3 мес — у 100% детей.

Патологические изменения в биохимических показателях крови до начала лечения ЛИВ.52 (повышение общего билирубина, трансаминаз, тимоловой проб, повышение уровня щелочной и кислой фосфатаз) отмечались в 72,2% случаев.

Нормализация биохимических показателей крови отмечена через 1 мес — в 23% случаев, через 2 мес — в 67% случаев, к концу 3-го мес — достигнута в 100% случаев. Дополнительным подтверждением эффективности препарата ЛИВ.52 является и более быстрая нормализация аминотрансфераз на 3–4 неделе лечения, т. е. купирование синдрома цитолиза, характерного для токсического гепатита. Это обусловлено его стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Отмечалось снижение активности щелочной и кислой фосфатаз, что свидетельствует о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

По данным УЗИ детей с патологией печени, особенно после перенесенных вирусных гепатитов, у 4 детей (22,2% случаев) — усиление эхогенности печени за счет внутриклеточного холестаза, а также густой осадок в желчном пузыре. Ликвидация этих явлений зафиксирована у всех детей, получивших ЛИВ.52, на 5–6 неделе лечения. Также у 11 детей с увеличением печени отмечались изменения ультразвуковой картины печени в виде повышения плотности, увеличения размеров и выраженности стенок желчных протоков. При контроле за исчезновением изменений в области печени УЗИ проводилось 1 раз в 10 дней, нормализация показателей отмечалась через 3–4 недели лечения.

Таким образом, у детей с туберкулезом в сочетании с патологией печени включение в комплексную химиотерапию и гепатопротектора ЛИВ.52 приводило к более быстрой и благоприятной динамике клинико-лабораторных показателей и позволяло проводить полноценное лечение туберкулезного процесса.

В 1 группе детей с туберкулезом легких, но без патологии печени (82 ребенка), дети также получали наряду с химиопрепаратами гепатопротектор ЛИВ.52 с целью профилактики токсических реакций со стороны печени. Более половины детей переносили специфическое лечение удовлетворительно, и никаких нарушений со стороны функционального состояния печени у них не отмечено. В процессе лечения только у 2 детей наблюдались жалобы на рвоту, тошноту, расстройство стула, связанные с погрешностью в диете.

Функциональные нарушения со стороны печени в процессе лечения отмечены у 18 (21,5%) детей. Эти нарушения характеризовались невыраженными симптомами печеночной интоксикации, жалобами на подташнивание после приема препаратов и незначительным снижением аппетита. Общее состояние ребенка при этом не страдало и оставалось удовлетворительным, увеличения печени не отмечалось. В биохимических показателях крови были выявлены незначительные повышения общего билирубина или трансаминаз. Одной из причин таких нарушений со стороны печени явился длительный прием рифампицина или одновременный прием изониазида, рифампицина и пиразинамида, при такой комбинации гепатотоксические реакции развивались достоверно чаще. Другой причиной был одновременный прием 5–6 ПТП с включением как основных (изониазид, пиразинамид и рифампицин), так и резервных препаратов (протионамид, аминосалициловая кислота, капреомицин и т. д.) у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом, особенно с высоким уровнем полирезистентности МБТ к ПТП (к 3–4-м и более препаратам).

В контрольной группе больных (50 детей), с активным туберкулезным процессом и не получающих ЛИВ.52 на фоне приема специфических антибактериальных препаратов, у детей в 30,0% случаев наблюдались расстройства со стороны ЖКТ в виде тошноты, рвоты, расстройства стула и снижения аппетита. В 26,0% случаев к окончанию лечения специфическими препаратами была выявлена патология со стороны желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящх путей, острый холецистит) и у 2 детей были выявлены признаки реактивного панкреатита.

Заключение

Вышеизложенное позволяет заключить, что своевременное выявление заболеваний печени и оптимальный подбор противотуберкулезных препаратов позволяют обеспечивать непрерывность терапии туберкулеза и достигать положительного эффекта в легких, а также стойкого восстановления функции печени при ее изменениях в анамнезе в течение от 1,5 до 2 месяцев. У детей с сопутствующей патологией печени гепатотоксические реакции развиваются чаще, чем у больных без таковых, однако проведение превентивной коррекции функции печени путем введения гепатопротектора ЛИВ.52 позволяет снизить частоту гепатотоксических реакций.

Гепатопротектор ЛИВ.52 способствует ускорению нормализации биохимических показателей крови (снижение показателей билирубина, трансаминаз и тимоловых проб до нормальных величин). Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз приводит к нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

ЛИВ.52 хорошо переносится детьми, не вызывает неприятных ощущений. Его защитное (антиоксидантное) действие при применении ПТП является благоприятным фоном для проведения адекватной химиотерапии у детей как с патологией печени, так и без патологии.

Таким образом, химиотерапия туберкулеза в комплексе с гепатопротекторами позволяет добиться желаемого эффекта при лечении туберкулеза у детей без токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат ЛИВ.52 не проявляет токсичности, не оказывает побочных эффектов и способствует как профилактике, так и лечению гепатотоксических реакций и дает возможность проводить полноценное (без перерыва) специфическое лечение туберкулезного процесса.

Литература

В. А. Аксенова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Мадасова
НИИ фтизиопульмонологии, ММА им И. М. Сеченова, Москва

Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,

Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем в гепатологии. В настоящее время насчитывается более 800 лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с острым токсическим лекарственным поражением.

Поражения печени (15-20%) у больных туберкулезом свидетельствуют о высокой частоте патологии печени при туберкулезе, обусловленной различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации; длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов).

Печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов. Особенно важна детоксикационная и клиренсная функции печени, так как 80% токсических веществ из организма выводится именно ею.

В целом, согласно МКБ X пересмотра, гепатопатии классифицируются на 2 большие группы:

1-я - поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза (поражения специфическими гепатотропными вирусами; поражения неспецифическими инфекционными агентами (герпес, энтеровирус, цитомегаловирус);

2-я группа - токсические поражения печени (алкогольная болезнь; хронический гепатит, включая аутоиммунный).

Гепатопатии являются одной из ведущих видов патологии, не только в России, но и в мире. При этом, разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Одной из таких групп больных, для которых поражения печени являются весьма актуальными, считаются больные туберкулезом.

В зависимости от структуры и состава лекарственных веществ может наблюдаться избыточное образование свободных радикалов, активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функции митохондрий, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, мембранными рецепторами, блокада транспортной РНК, разрушение клеточного цитоскелета, обуславливая различные подходы к терапии этих состояний.

ЛПП принято подразделять на 3 группы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Мишенью токсического действия являются гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП повреждают паренхиму, приводят к некрозу или апоптозу, стеатозу, холестазу, образованию гранулем, сосудистым расстройствам, злокачественному перерождению и др. [Farwell G.S., (1994)].

Важную роль в подобных повреждениях играет генетический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков(CYP450, NAT2). Риск развития гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительней степени определяется генным полиморфизмом изофермента СУР2Е1. У пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 cl/cl риск гепатотоксичности высок (20%), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (СYP2E1 с1/с2 или с2/с2; (9,0%) [Huang YS, (2003)]. Восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться [Nagayama N et al, (2003)]. Так, в период 1980-2000 гг. прошлого столетия частота развития гепатитов (при комбинированном применении изониазида и рифампицина) составляла от 9,0% до 27,4%, что связано с повышением частоты гепатотоксических реакций и неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды.

Лекарственные поражения при применении пиразинамида развиваются по тому же типу, что и при использовании изониазида. Осложнения редки при дозе менее 30 мг/кг, а в высоких дозах пиразинамид тормозит окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов (ПОЛ), истощая антиоксидантные резервы, повреждая клеточные структуры, потенцируя гепатотоксическое действие рифампицина.

Аминогликозиды вызывают субклинические неспецифические реактивные гепатиты с умеренной гипераминотрансфераземией [Логинов А.С. и соавт., (1987)], в единичных случаях развивается острый цитолитический гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом. В основе цитолитического гепатита лежат некрозы или стеатоз печени. Под действием лекарственного препарата наблюдается диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах ОВГ. Развитие распространенного массивного некроза печени описано при применении противотуберкулезных средств (изониазида, рифампицина, аминогликозидов). Лекарственные препараты вызывают диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах острого вирусного гепатита.

К развитию цирроза печени может вести длительное применение противотуберкулезных препаратов, вызывающих острый или хронический гепатит. По мнению В.Т.Ивашкина (2006) цирроз - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов, являясь конечной стадией хронического поражения печени. Его тяжесть и прогноз зависит от объема сохранившейся функциональной паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению ее функций. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии.

Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема противотуберкулезных препаратов, улучшая функциональное состояние печени, но эволюция гистологических изменений в печени происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию ХГ с исходом в цирроз печени, формируя печеночную недостаточность.

Побочные явления непереносимости антибактериальных препаратов наблюдаются в клинике туберкулеза в 7,9-32% случаев. Их частота и характер в значительной мере обусловлены давностью и формой процесса, а так же наличием сопутствующих заболеваний, в частности ВГ. Токсическое действие наступает через 2 месяца после начала приема препаратов, в 19,7% связано с поражением печени. У половины пациентов с биохимическими нарушениями отсутствуют клинические признаки патологии печени.

Ассортимент лекарственных средств патогенетической терапии, применяемых при заболеваниях печени, насчитывает более 1000 наименований, но среди такого многообразия препаратов, выделяют сравнительно небольшую группу лекарственных средств [гепатопротекторов], оказывающих избирательное действие на печень. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.

Современным подходом для улучшения эффективности патогенетической терапии является применение препаратов, восстанавливающих не только митохондриальную мембрану клеток, не только липидный слой мембран, но нормализующих окислительное фосфорилирование и модифицирующих клеточный обмен.

Это возможно за счет применения гепатопротекторов (реамберин, цитофлавин, ремаксол), обладающих антигипоксическим/антиоксидантным эффектом поскольку, печень является основным местом метаболизма и мишенью токсического действия с первичным нарушением функции мембран.

Указанные препараты являются метаболическими протекторами, в составе которых несколько активных компонентов, одним из основных является янтарная кислота. В основе нарушений функций организма лежат структурные изменения, обусловленные метаболическими расстройствами. Сложная динамика развития гипоксии в организме, вовлеченность в нее широкого спектра функционально-метаболических систем объясняет сложность решения вопросов, связанных с антигипоксической защитой организма. Повышение устойчивости к гипоксии обеспечивают интермедиаты цикла Кребса - фумаровая, лимонная и янтарная кислота, включаясь в энергетический обмен как субстраты, направляя процесс окисления по наиболее экономичному пути. При гипоксии происходит функционально-метаболическое нарушение, в котором ведущую роль играет снижение уровня макроэргов. Высокая биологическая активность янтарной кислоты послужила предпосылкой создания на ее основе эффективных лекарственных препаратов (реамберин, цитофлавин). Разработанная новая метаболическая композиция ремаксол (препарат завершает клинические исследования), ориентирована на патологические состояния, сопровождающиеся нарушением метаболизма и энергетического обмена, обладает выраженным гепатопротекторным эффектом за счет стимуляции распада жировых включений в паренхиматозных органах до ацетил-КоА, поступающего в цикл трикарбоновых кислот. В экспериментальных исследованиях установлен антитоксический и гепатопротекторный эффект ремаксола на моделях экспериментального токсического и аденовирусного гепатитов с активацией тканевого дыхания, уменьшением недоокисленных метаболитов, снижением уровня цитолитических ферментов, нормализацией перекисного окисления липидов. За счет купирования изменений в системе глутатиона установлена выраженная антиоксидантная активность препарата.

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Для цитирования: Старшинова А. А., Беляева Е. Н., Пантелеев А. М., Павлова М. В. Применение гепатопротекторов на фоне химиотерапии туберкулеза: обзор отечественных и зарубежных исследований // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2018. - Т. 96, № 10. - С.
DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-_-_

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

For citations: Starshinova А.А., Belyaeva E.N., Panteleev A.M., Pavlova M.V Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the Russian and international studies. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, Vol. 96, no. 10, P_-_. (In Russ.) DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-10-

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

В исследовании, проведенном в Англии, изучали сроки повреждения печени на фоне противотуберкулезной терапии, а также были установлены факторы риска и сроки развития лекарственного повреждения печени. Токсическое поражение печени зарегистрировано в 6,9% (105) случаев среди 1 529 пациентов с диагнозом активного туберкулеза. Факторами риска для токсического поражения печени были низкая масса тела пациента, положительный ВИЧ-статус, высокий базовый уровень АЛТ и потребление алкоголя [22].

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В когортном ретроспективном исследовании Д. А. Ивановой (2018) проведено сравнение эффективности гепатотропной терапии у впервые выявленных больных туберкулезом, где представлены результаты лечения с применением адеметионина, эссенциальных фосфолипидов и фосфоглива в сравнении с контрольной группой больных туберкулезом, которым гепатотропная терапия не проводилась. Доказано, что применение адеметионина при лекарственном поражении печени у больных туберкулезом в 2,25 раза повышало вероятность снижения АЛТ до уровня удвоенной нормы к 14-му дню применения по сравнению с контрольной группой (95%-ный ДИ 1,18-4,29), что позволяло возобновить химиотерапию [4, 5].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

Читайте также: