Ципрофлоксацин можно принимать при туберкулезе

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные) (табл. 9).

Таблица 9. Классификация противотуберкулёзных препаратов

Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Свойства отдельных препаратов, включенных в данную классификацию (рифампицин, аминогликозиды, фторхинолоны), описаны выше в соответствующих главах и поэтому в данном разделе не рассматриваются.

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов, в силу особенностей спектра активности, применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра и др.).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД

Нидразид, Тубазид

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Спектр активности

Высокоактивен против M.tuberculosis, причем на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя - бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак - 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек.

Нежелательные реакции
Лекарственные взаимодействия

Изониазид повышает концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибируя их метаболизм в печени.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида, тормозя его метаболизм (особенно у "медленных" инактиваторов).

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, красное вино).

Показания
  • Туберкулёз (легочный и внелегочный) - обязательно в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами.
  • Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, - в виде монотерапии.
Дозировка
Взрослые

Внутрь: стандартный режим - 4-6 мг/кг/сут в один прием, при туберкулёзном менингите - 10 мг/кг/сут; прерывистый режим - 15 мг/кг в неделю в два приёма. Назначается за 1 ч до еды. Курс - 6-9 месяцев. Парентерально - 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Внутрь - 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один прием; новорожденные - 3-5 мг/кг/сут. Парентерально - 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

Применяющиеся в России аналоги изониазида, такие как фтивазид, метазид и опиниазид (салюзид), практически не отличаются от него по антимикробным свойствам и характеру нежелательных реакций, но создают меньшие концентрации в крови и тканях. Эти препараты изучены гораздо меньше, чем изониазид.

ПИРАЗИНАМИД

Тизамид

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности
Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками. Т1/2 - 9-12 ч, удлиняется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции
  • Диспептические явления - чаще всего тошнота и рвота.
  • Гепатотоксичность - повышение активности трансаминаз; тяжёлые реакции при использовании обычных доз (даже при сочетании с изониазидом и рифампицином) отмечаются редко, как правило, у лиц с предшествующей печеночной патологией.
  • Нефротоксичность - интерстициальный нефрит, в редких случаях миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
  • Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит - пиразиноевая кислота - ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.
  • Гематотоксичность - тромбоцитопения, сидеробластная анемия.
Показания
Дозировка
Взрослые

Внутрь - по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 20-40 мг/кг/сут в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

ЭТАМБУТОЛ

Микобутол

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% - в активном состоянии. Т1/2 - 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции
  • Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) - проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
    Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.
  • Периферические нейропатии (редко).
  • Реакции гиперчувствительности - дерматит, артралгия, лихорадка.
  • Металлический вкус во рту.
  • Диспептические расстройства.
Показания
  • Туберкулёз (легочный и внелегочный) - в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.
  • Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией - в сочетании с другими препаратами.
Дозировка
Взрослые

Внутрь - по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

К противотуберкулёзным препаратам I ряда относятся также рифампицин и стрептомицин.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На основе противотуберкулёзных средств I ряда - изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола - создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам (табл. 10). Главная цель разработки и применения этих препаратов - сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Таблица 10. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Препараты I ряда Препараты II ряда
Число компонентов Торговое название Компоненты
2-компонентные Рифинаг рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г
рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
Фтизоэтам изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
Фтизопирам изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные Рифакомб рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
Рифатер рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
Майрин рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные Майрин П рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г +
этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

С.М. Манкеев Первые сообщения о возможности применения фторхинолонов для терапии туберкулеза стали появляться вскоре после введения в медицинскую практику этих препаратов на рынках ведущих стран.

Главным аспектом применения этих высокоактивных антибактериальных препаратов было не столько прямое антимикобактериальное действие, сколько терапия присоединившихся сопутствующих (вторичных бактериальных) инфекций. Например, наслоение на туберкулезный процесс пневмонии, вызванной грам-отрицательной флорой или стафилококком. Поэтому курсы применения фторхинолонов были сравнительно короткими (в отличии от классических схем терапии туберкулеза), побочные действия были редки, и практически не было заметной разницы по эффективности между ципрофлоксацином и офлоксацином, а позднее и с ломефлоксацином. Ломефлоксацин применялся для комплексной терапии туберкулеза только в России.

Но все резко изменилось с появлением мультирезистентных форм туберкулеза. Клиницисты сразу вспомнили все достоинства этой группы антибактериальных препаратов.

Кроме собственной антимикобактериальной активности (см. таблицу №1), им нравился высокий коэффициент проникновения внутрь клетки (важно и для микобактерии), отсутствие гепатотоксичности, отличная биодоступность пероральных форм, хорошая сочетаемость с другими противотуберкулезными препаратами, хорошая переносимость даже длительных курсов.

За последние несколько лет произошла резкая переоценка роли фторхинолонов в лечении туберкулеза (особенно мультирезистентного). Из препаратов эпизодической терапии осложнений (8-10 место по значению) они превратились в главный составляющий компонент этой терапии (одно из первых мест по значению среди препаратов второго ряда). Это очень хорошо видно из расчетов ВОЗ потребностей в противотуберкулезных препаратах (см. ниже).

Распространение резистентности к рифампицину заставило искать замену этой важнейшей составляющей комплексной терапии туберкулеза. Другие производные его (рифабутин и др.) не оправдали возлагавшихся на них надежд из-за высокой степени перекрестной резистентности (от 70 до 90%). Вообще, в инфекционной клинике рифампицин уже давно считается чемпионом по скорости развития устойчивости к нему бактерий. Ценно другое - по механизму действия есть много общих свойств у него и фторхинолонов. Рифампицин угнетает бактериальную РНК-полимеразу (ДНК-зависимую), а фторхинолоны подавляют ДНК-гиразу этой же бактериальной клетки. Таким образом, механизм действия обоих групп антибактериальных средств направлен на деструкцию хромосомного аппарата бактерии, и при определенных допусках первый препарат может быть заменен на представителя второй группы. Но возникает проблема возможного антагонизма при одновременном назначении обоих препаратов. В настоящее время доказан выраженный антагонизм с рифампицином только для ломефлоксацина (6). Для офлоксацина антагонизм отсутствует, поэтому в ряде схем ВОЗа (при сохраненной чувствительности к рифампицину и резистентности к изониазиду и этамбутолу) рекомендуется совместное применение его с рифампицином (10).

Из приведенных данных по МПК для микобактерий (см. таб. №1) нынешние фторхинолоны даже в удвоенных дозировках имеют лишь небольшой запас превышения своих концентраций в тканях и жидкостях организма над МПК. А, учитывая возможные длительные курсы этой терапии - до 12 месяцев и даже более, резко возрастает риск селекции резистентных форм к применяемому препарату (особенно при выборе неоптимального фторхинолона). Причем резистентность разовьется, скорее всего, ко всей группе фторхинолонов, и мы потеряем очень перспективную и жизненно важную группу препаратов для лечения туберкулеза.

Таблица 1. Активность фторхинолонов in vitro (МПК, мг/л) в отношении микобактерий [1]

Препараты М.tuberculosis М.bovis М.avium М.intracellularae М.kansassii М.fortuitum
Ципрофлоксацин 0,25-4 0,5-1 0,5-32 1-32 0,5-16 0,125-1
Офлоксацин 0,5-1 1 4-16 2-16 0,5-2 0,25-1
Пефлоксацин 2-8 8 16 16 2-8 1-4
Эноксацин 1-2 2-4 8-16 4-8 1-4 8
Ломефлоксацин 2 4-8 8 8 0,5 0,25
Спарфлоксацин 0,25-0,5 - 0,25-8 0,25-8 1 0,25
Темафлоксацин -6 для рифампицина и изониазида, 10 -8 для стрептомицина и 10 -9 для фторхинолонов (в 1000 раз реже, чем к препаратам первой группы) (7).

Учитывая жизненную важность проблемы контроля над туберкулезом и обеспокоенность быстрым ростом резистентных штаммов, врач все же должен резко ограничить назначение коротких (и низкодозированных) курсов фторхинолонов у больных туберкулезом. Если назначение короткого курса все же необходимо, целесообразно дозу препарата делать эквивалентной рекомендованной при лечении туберкулеза.

ВЫВОД №3. Поскольку речь идет о длительной терапии (до 12-18 месяцев в отдельных случаях и 3 месяца - минимум) выбирать нужно фторхинолон с хорошей переносимостью

Как видно из таблицы №2 офлоксацин заметно опережает ципрофлоксацин по этому показателю, а ломефлоксацин (дифторхинолон) переносится еще хуже: % побочных реакций более чем в 2 раза больше. Из-за наличия второго атома фтора риск фототоксичности у ломефлоксацина гораздо больше, чем у ципро- и офлоксацина.

Таблица 2. Частота побочных реакций (%) при применении фторхинолонов

Побочные эффекты ЦФЛ ОФЛ ПФЛ HOP ЭНО ЛФЛ СПФЛ ФЦН ТОФЛ ТЕФЛ
Всего, средние данные (число больных, у которых проведено лечение) 9,3 (9473) 4,5 (15641) 9,7 (1437) 9,1 (2206) 6,2 (2407) 10,1 (3238) 4,8 (2754) 21 (4234) 3,6 (3010) 31,5 (2602)
В том числе:
со стороны ЖКТ 2,1-5,0 3,0-3,2 4,2 1,8-2,8 3,8 3,9-5,1 2,0 11,0 2,3 13,4
со стороны ЦНС 0,4-1,6 0,9-1,0 1,1-1,2 0,8-4,4 1,2 2,3-5,5 0,6 9,0 0,4 7,4
кожные реакции (сыпь, зуд) 0,1-1,4 0,4-0,7 1,3-2,4 0,4-0,6 0,6-0,7 3,5 1,6 3,0 0,8 2,4
фоточувстви-
тельность		 0,04 0,8 2,1-2,4 0,6
Отклонения в лабораторных показателях:
гематологические 1,0 0,5 2,5 5,3 0,2-0,7 0,7 0,4-1,2 0,3 0,06-0,08 Описано развитие гемолитической анемии и тромбоцитопении
повышение трансаминаз 1,4 2,4 1,8 2,7 0,9 0,4 3,2 0,6 2,3
повышение креатинина 0,2 1,3 0,8 0,8 0,5 0,1 0,7 0,4
протеинурия 0,6 0,5 0,1 0,2
Примечание: ЦФЛ - ципрофлоксацин; ОФЛ - офлоксацин; ПФЛ - пефлоксацин; НОР - норфлоксацин; ЭНО - эноксацин; ЛФЛ - ломефлоксацин; СПФЛ - спарфлоксацин; ФЦН - флероксацин; ТОФЛ - тосуфлоксацин; ТЕФЛ - темафлоксацин

Лучшая переносимость офлоксацина, по-видимому, может быть связана с самой высокой избирательностью воздействия на ДНК-гиразу бактерий по сравнению с аналогичным ферментом млекопитающих (см. таб. №3).

Метаболизм офлоксацина в организме незначителен и до 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде (чего нельзя сказать о ципрофлоксацине, метаболизм которого в значительной мере связан с нагрузкой на печень). Это может влиять на переносимость всего курса антитуберкулезной терапии, поскольку метаболизм большинства других противотуберкулезных препаратов связан с печенью. У офлоксацина 98-100% биодоступность, что делает его более привлекательным по сравнению с ципрофлоксацином (70-75%). У офлоксацина разработана и активно применяется инфузионная форма (в отличии от ломефлоксацина), которая будет очень полезна в терапии острых и тяжелых состояний и при локальном и интракавернозном применении.

Таблица 3. Активность фторхинолонов в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих [4, 5]

Препараты Ингибирование фермента, ИД50 мг/л *
ДНК-гираза
Е.coli KL-16 		Топоизомераза тимуса
теленка (топоII) 		Индекс — ИД50 топоII:
ИД50 ДНК-гираза
Ципрофлоксацин 0,13 156 1200
Офлоксацин 0,76 1870 2640
Норфлоксацин 1,5 400 267
Спарфлоксацин 0,39 >200 >513
Ломефлоксацин 0,78 280 359
* ИД50 - концентрация ингибирующая на 50% активность фермента

ВЫВОД №4. Только хорошо клинически изученный фторхинолон с большим опытом применения и документированной эффективностью можно широко использовать для терапии туберкулеза

Офлоксацин полностью соответствует этим требованиям. В 1999-2000 годах уже на стадии клинического использования были выявлены существенные побочные действия у новых фторхинолонов: грепафлоксацина и тровафлоксацина (кардиотоксичность - удлинение интервала QТ и гепатотоксичность), что заставило врачей очень тщательно относиться к выбору препарата, особенно для такой длительной терапии. Грепафлоксацин был снят с рынка самой фирмой-производителем, показания для тровафлоксацина были резко сужены.

Есть претензии по фото- и кардиотоксичности к спарфлоксацину.

Офлоксацин широко используется в мировой практике с 1981 года и имеет хорошо документированный опыт безопасного применения на миллионах пациентов, в т.ч. и при длительных курсах терапии.

ВЫВОД №5. Только высококачественный фторхинолон от ведущего мирового производителя этой группы препаратов обеспечит гарантированно высокое качество и низкий процент побочных явлений для каждой серии лекарства

Тендерная комиссия экспертов ВОЗ остановила свой выбор для проведения программ по лечению мультирезистентного туберкулеза (DOTS - PLUS) на офлоксацине, который выпускает компания "РАНБАКСИ" под названием ЗАНОЦИН.

Компания "РАНБАКСИ" занимает второе место в мире по производству фторхинолонов, начиная с самой первой стадии производства. Она занимает второе место в мире и по производству офлоксацина. Ее офлоксацин под торговым наименованием ЗАНОЦИН уже хорошо зарекомендовал себя на европейском и российском рынках как высокоэффективный и качественный продукт. При тестировании офлоксацинов в ЦКВИ (Москва) на материалах лечения 46 пациентов, у ЗАНОЦИНа выявились некоторые фармакокинетические преимущества над ТАРИВИДОМ (см. рисунок №2), которые могут иметь значение при длительной терапии. Это более высокая концентрация в сыворотке крови, начиная с 4-го часа после приема (8).

Рисунок 2. Фармакокинетика однократных доз (400 мг) таривида (1) и заноцина (2) в сыворотке крови больных с урогенитальной инфекцией

Имеет значение и лучшая фармакоэкономическая привлекательность ЗАНОЦИНа.

Суммируя вышесказанное, нужно сказать, что комитет экспертов ВОЗ провел большую работу, анализируя весь спектр противотуберкулезных препаратов, и главным итогом ее был кардинальный пересмотр роли фторхинолонов для терапии мультирезистентных форм.

В материалах и рекомендациях ВОЗ офлоксацин занял место рифампицина в схемах терапии резистентных форм туберкулеза (10).

Для наших фтизиатров эта информация и новые схемы и стандарты терапии пока еще малоизвестны. Для того, чтобы показать новую роль фторхинолонов (и офлоксацина в особенности) мы приводим стандарты ВОЗ для этой терапии и расчеты потребности в препаратах.

Нужно заметить, что эксперты ВОЗ не включили ломефлоксацин в эти стандарты и изучают возможность включения левофлоксацина (левовращающий изомер офлоксацина), который в России пока не зарегистрирован. С учетом этого обстоятельства роль и место этого препарата в России пока не определилось (да и стоимость лечения им будет гораздо больше).

Потребность в ципрофлоксацине (да и роль его) при терапии туберкулеза заметно снизилась по сравнению с офлоксацином (см. выше). Применять его будут преимущественно при присоединении к основному заболеванию синегнойной инфекции.

Не вошел в стандарты ВОЗ и рифабутин (антибиотик, назначаемый вместо рифампицина при резистентности к нему). Ранее он был эффективен в 30% подобных случаев, но после публикации ряда работ, где чувствительность микобактерии туберкулеза к нему (уже резистентной к рифампицину) снизилась до 10%, не был включен в схемы ВОЗа.

Приложение 1. СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ЛУ ТБ (DOTS И DOTS-PLUS) [10]

I. DOTS (R- чувствительность сохранена)

1. H 2RZES |1RZE |6RE
2. HS 2RZER |1RZE |6RE
3. HE 3RZSOFL x |6ROFL x
4. HES 3RZKOFL x |6ROFL x
5. HESK 3RZOFL x Cap |6ROFL x
x В случае непереносимости OFL применяется Eth при сохранении чувствительности

H - чувствительность сохранена

1. R 3HEZOFLS |15HE
2. RS 3HEZOFLS |15HE
3. RE 3HOFLZSEth |15HOFLEth
4. RES 3HOFLZKEth |15HOFLEth
5. RESK 3HOFLZCapEth |15HOFLEth
x При непереносимости OFL применяется Циклоберак

II. DOTS-PLUS (ЛУ R+H +/- другие ПТП)

1. HR 2HZS x OFLEth |4EZOFLEth |12EOFLEth
2. HRS 2HZK x OFLEth |4EZOFLEth |12EOFLEth
3. HRE 2HZS x OFLEthCyc |4ZOFLEthCyc |12OFLEthCyc
4. HRES 2HZS x OFLEthCyc |4ZOFLEthCyc |12OFLEthCyc
5. HRESK 6ZCap x EthCyc |12OFLEthCyc
6. HRESEth 2ZK x OFLCycPas |4ZOFLCycPas |12OFLCycPas
7. HRESKEth 6ZCap x OFLCycPas |12OFLCycPas
x В зависимости от МПК и наличия деструкции продолжительность курсов может меняться

6[E]ZOFLCAP x [Eth]PasCyc |12[E]OFL[Eth]PasCyc

Приложение 2. Установленная потребность в препаратах для лечения мультирезистентного туберкулеза для 250 тыс пациентов [9]

Препарат Потребность в
препарате (кг)
Ethambutol 36 732 653,60
Streptomycin 655 720,34
Aimkacin 847 457,63
Kanamycin 11 562 500,00
Capreomycin 12 545 254,24
PAS 207 958 601,70
Ciprofloxacin 4 004 237,29
Ofloxacin 368 369 203,39
Levofloxacin 36 546 610,17
Cycloserine 106 070 614,41
Ethionamide 271 984 279,66
ЗАНОЦИН - Инструкция по применению

ЛИТЕРАТУРА

1. Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. (Москва 1998 г.) (стр. 42)
2. Там же (стр. 147)
3. Там же (стр. 158, 177, 221)
4. Там же (стр. 46)
5. С.М. Навашин, П.С. Навашин. Фторхинолоны - современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. "Антибиотики и химиотерапия" 9. 1996 (стр. 8)
6. Г.Б. Соколова. Ломефлоксацин (Максаквин) в комплексном лечении туберкулеза (пособие). Москва 1999 г. (стр. 8)
7. Ю. Г. Степаншин и соавт. Молекулярные механизмы устойчивости микобактерии туберкулеза к лекарственным препаратам. "Антибиотики и химиотерапия" 4. 1999 (стр. 39)
8. Г.А. Дмитриев и соавт. Препараты офлоксацина в терапии инфекций урогенитального тракта. "Вестник дерматологии и венерологии" 4. 1996 (стр. 42)
9. Материалы заседания комитета экспертов ВОЗ по туберкулезу. Париж. 1999 г. (прилож. 4)
10. А.К. Стрелис. доклад "Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью - угроза всему населению России". Материалы межд. конференции "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХI века". Москва. Июль. 2000 г.

В.И.Чуканов, И.А.Васильева, Э.В.Ваниев
ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в 40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач [1, 2].
Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива [3, 4]. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.
Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp.,Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonasspp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis. Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин [5–7]. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина [8, 9]. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis [10–12].
Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV рода, вызывая ломку нитей ДНК и гибель клетки [13].
Практически все фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте; их можно принимать во время еды или натощак. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на их биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1–3 ч после приема внутрь.
Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16–29% [14], а после приема ципрофлоксацина – около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750–1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500–750 мг, а офлоксацин – до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10–40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина – по 200 мг препарата через день.
В настоящее время фторхинолоны заняли прочное место в ряду препаратов резервного ряда, используемых в лечении больных лекарственно-резистентным и особенно мультирезистентным туберкулезом. Во фтизиатрической практике наиболее часто использовались такие препараты, как офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин (табл. 1). Важным свойством фторхинолонов является их воздействие на M. tuberculosis, находящиеся не только во внеклеточном пространстве, но и внутри альвеолярных макрофагов [10, 15, 16].
Побочные реакции на препараты возникают у 3–17% больных, принимающих фторхинолоны [14]. Наиболее типичными побочными реакциями при приеме фторхинолонов являются желудочно-кишечные расстройства и нежелательные реакции со стороны ЦНС. К другим побочным реакциям, которые появляются менее чем у 1% больных, относятся кожные реакции, нарушения сердечной деятельности, фотосенсибилизация и гипогликемия. Повышение риска развития побочных эффектов при приеме любого из фторхинолонов наблюдается у больных, страдающих заболеваниями почек или печени.

Суточная доза, мг

Типичные побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль

Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Головная боль, тошнота, светочувствительность

Желудочно-кишечные расстройства, головная боль

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

Copyright © Иммунитет и инфекции