Полный текст:

Резюме. Впервые проведено ретроспективное клиническое исследование применения неспецифических антимикробных препаратов (амоксициллин / клавунат – Amx / Clv, кларитромицин – Clr и имипенем / циластин – Imp / Cln) в качестве терапии ex juvantibus в алгоритме дифференциальной диагностики туберкулеза легких (ТЛ) и внебольничной пневмонии (ВП). Установлено, что применение данных препаратов у больных с подтвержденным диагнозом ТЛ (n - 162) ведет к существенному увеличению инфильтративно-воспалительных изменений (ИВИ), развитию каверн и очагов бронхогенного обсеменения в легочной ткани, появление в мокроте кислотоустойчивых микобактерий и нарастание клинических проявлений болезни, в то время как применение данных препаратов у больных ВП (n - 108) ведет к рассасыванию ИВИ в легких и исчезновению клинических проявлений болезни. Доказано, что Amx / Clv, Clr и Imp / Cln не оказывают влияния на микобактерии туберкулеза, в т. ч. у больных с множественной лекарственной устойчивостью, и никакого отношения к группе противотуберкулезных препаратов не имеют.

д. м. н., профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (910) 436-56-88.

к. м. н.; доцент кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (903) 561-99-52.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (905) 740-44-63.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии

124473, Москва, ул. Делегатская, 20 / 1. Тел.: (960) 480-18-07.

1. Guidelines for the programmatic management of dragresistant tuberculosis: emergency update. Geneva: WHO / HTM / TB; 2008.

2. Treatment of tuberculosis guidelines. 4th ed. Geneva: WHO / HTM / TB; 2009.

3. Пузанов В.А., Попов С.А., Мишин В.Ю., Владимирский М.А. Микобактерии – возбудители туберкулеза. В кн.: Лобинская А.С., Костюкова Н.Н., Иванова С.М. (ред.). Руководство по медицинской микробиологии. Кн. 2. М.: Частная медицинская микробиология и этиологическая диагностика инфекций. БИНОМ; 2010. 234–269.

4. Бастиан И., Порталс Ф. (ред.). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (Пер. с англ.). М.: Издательство "Медицина и жизнь"; 2003.

5. Bloom D. Tuberculosis: pathogenesis, protections and control. Washington: ATS Press; 1998.

6. Диагностика и лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Методические материалы Американского Международного союза здравоохранения и Центрального НИИ туберкулеза РАМН к проведению циклов тематического усовершенствования врачей / И.А.Васильева, А.Г.Самойлова, А.Э.Эргешов и др. М.; 2012.

7. Чучалин А.Г. (ред.). Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.; 2010.

8. Клочков О.Н. Внебольничная пневмония у лиц молодого возраста в организованных коллективах (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.

9. Чучалин А.Г. (ред.). Пульмонология: Национальное руководство. М.; 2013.

10. Чучалин А.Г. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Руководство для практикующих врачей. М.; 2004.

11. Чучалин А.Г. (ред.).Респираторная медицина: Руководство. М.; 2007. Т. 1.

12. Синопальников А.И., Зайцева А.А. "Трудная" пневмония: Пособие для врачей. М.; 2010.

13. Фесенко О.В. Тяжелая внебольничная пневмония у лиц молодого возраста (диагностика, клиника, лечение): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.

14. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Пневмония. М.; 2006.

15. Машковский М.Д. Лекарственные препараты: Пособие для врачей. 15-е изд. М.; 2005..

16. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.; 2011.

17. Чучалин А.Г. (ред.). Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М.; 2013; вып. XIV.

18. Налиткина А.А. Туберкулез легких в клинике внутренних болезней (особенности современного течения и диагностики в условиях многопрофильного стационара): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2009.

19. Перельман М.И. (ред.). Фтизиатрия: Национальное руководство. М.; 2007.

20. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н. Туберкулез и пневмония. В кн.: А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Л.С.Страчунский (ред.). Пневмония. М.; 2006. 229–267.

21. Дейкина О.Н. Дифференциальная диагностика пневмонии и туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.

22. Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., Демихова О.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Пробл. туб. и бол. легких 2007; 11: 47–63.

23. Егорова Н.А., Мишин В.Ю., Кононец А.С. Особенности выявления и клинические проявления туберкулеза в СИЗО. В кн.: Всероссийская науч.-практ. конф. "Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом". СПб.; 2011. 55–57.

24. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Д.Б. Казеозная пневмония. М.: Медицина; 2008.

25. Назарова Н.В. Клинические проявления и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.

26. Мишин В.Ю. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Врач 2002; 3: 6–9.

27. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н., Назарова Н.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Consilium Medicum 2004; 6 (4): 232–238.

28. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н., Егорова Н.А. Влияние неспецифических антимикробных препаратов: амоксициллин / клавунат, кларитромицин и имипенем / циластин на течение туберкулеза легких. В кн.: XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. М.; 2013. 110.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез является причиной наибольшего числа летальных исходов, вызванных одним микроорганизмом. Новая эра в лечении туберкулеза началась в 1946 г. с началом применения стрептомицина, а в 1952 г. и 1970 г. - изониазида и рифампицина, соответственно. В настоящее время наибольшую проблему в химиотерапии туберкулеза представляют множественнорезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, осбенно к изониазиду и рифампицину.

Этиология

Туберкулез могут вызывать два представителя семейства Mycobacteriaceae отряда Actinomycetales: M.tuberculosis и M.bovis. Кроме того, иногда упоминается M.africanum - микроорганизм, занимающий промежуточное положение между M.tuberculosis и M.bovis и в редких случаях являющийся причиной туберкулеза на африканском континенте. Вышеперечисленные микроорганизмы объединяют в комплекс M.tuberculosis, что фактически является синонимом M.tuberculosis, так как два других микроорганизма встречаются относительно редко.

Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.

Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.

Выбор режима терапии

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.

Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.

Схемы терапии

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е₃). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H₃R₃, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом

Группа больных	Начальная фаза			Фаза продолжения			Всего
	схема	месяцев	число доз	схема	месяцев	число доз	месяцев	число доз
I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза Тяжелый абациллярный туберкулез Тяжелый внелегочный туберкулез	HRZE

H₃R₃Z₃E₃ 2

24 HR

6 120

180 6

8 180

204 II. Продолжение бактериовыделения после лечения
Рецидив
Другие случаи повторного лечения HRZES+

HRZE
H₃R₃Z₃E₃ 2+

1
3 90

36 HRE

H₃R₃E₃
H₃R₃E₃ 5

5
5 150

60
60 8

8
8 240

150
96 III. Абациллярная форма туберкулеза (нетяжелая)
Внелегочный туберкулез (нетяжелый) HRZ

H₃R₃Z₃ 2

24 HE

H₃E₃ 6

6 180

8 240

96 IV. Хронические формы туберкулеза AZPEO 3 90 PZEO 5 150 8 240

H - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, S - стрептомицин, A - амикацин, P - протионамид, O - офлоксацин, H₃R₃ и т.д. - прием препаратов через день.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы основных противотуберкулезных препаратов

Препарат	Рекомендуемые дозы, мг/кг
	ежедневно	интермиттирующий прием
		3 раза в неделю	2 раза в неделю
Изониазид	4-6	8-12	13-17
Рифампицин	8-12	8-12	8-12
Пиразинамид	20-30	30-40	40-60
Стрептомицин	12-18	12-18	12-18
Этамбутол	15-20	25-35	40-50

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

• пациент с положительным результатом исследования мокроты- при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
• пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты- при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
• внелегочный туберкулез - когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
• новый случай - пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
• рецидив - пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
• неудача при лечении - вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
• излечение - для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
• лечение после перерыва - возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
• выполненный курс лечения - пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
• перерыв - перерыв в лечении 2 мес и более;
• хронический случай - пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволило говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес лечения применяют 4 основных препарата - изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или "бактерицидная фаза"), а в последующие 4 мес, как правило, 2 препарата - изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy - "DOT"). Так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 3.

Таблица 3. Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых)
под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Первые 2 нед (ежедневно)
Изониазид	0,3 г
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	1,5 г при массе тела менее 50 кг	2,0 г при массе тела 51-74 кг	2,5 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	0,75 г при массе тела менее 50 кг	1,0 г при массе тела 51-74 кг
3-8 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	3,0 г при массе тела менее 50 кг	3,5 г при массе тела 51-74 кг	4,0 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	1,0 г при массе тела менее 50 кг	1,25 г при массе тела 51-74 кг	1,5 г при массе тела более 75 кг
9-26 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Этамбутол	0,6 г

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ МЕНЕЕ 6 МЕС

Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее чем через 6 мес.

ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

В каждом конкретном случае желательно производить определение чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистентности к препаратам I ряда применяют альтернативные препараты, такие как фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин), аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, этионамид и циклосерин.

ПОВТОРНЫЙ КУРС ТЕРАПИИ

Подход к повторному курсу терапии зависит от следующих обстоятельств:

1. Рецидив после негативизации мокроты обычно свидетельствует о том, что предшествующее лечение было остановлено преждевременно. При этом в большинстве случаев чувствительность возбудителя сохраняется и наблюдается положительный эффект при назначении стандартной начальной терапии.
2. Рецидив обусловлен резистентностью к изониазиду. В этом случае назначается повторный курс химиотерапии рифампицином в комбинации с двумя другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена чувствительность, общей продолжительностью 2 года.
3. Рецидив после нерегулярного приема противотуберкулезных препаратов часто вызывается устойчивыми микобактерями. При этом необходимо скорейшее определение чувствительности и назначение препаратов, чувствительность к которым сохранена.
4. При предполагаемой резистентности производится изменение режима терапии с применением препаратов, чувствительность к которым предположительно сохранена.
5. Множественная резистентность к наиболее "мощным" препаратам - изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, фторхинолонам и пиразинамиду. При этом применяется комбинация 3-4 альтернативных препаратов (этионамид, циклосерин, ПАСК, капреомицин) с возможным одновременным использованием высоких доз (15 мг/кг) изониазида, так как иногда даже при резистентности к нему in vitro отмечается клинический эффект.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, то данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес (не менее 6 мес после исчезновения микобактерий в мокроте).

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И УРЕМИИ

При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозидов; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

В большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора противотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА

Кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед и полной отменой через 4-6 нед.

Рифампицин впервые был выделен в 1957 г. Препарат имеет широкий спектр активности, и ранее применялся при различных инфекциях у детей. Появление резистентности у бактерий ограничило его использование. Сегодня рифампицин рассматривается как компонент комбинированных схем антимикробной терапии при резистентных инфекциях и как препарат для профилактики после контакта с инвазивной бактериальной инфекцией.

Механизм действия и антимикробный спектр

Рифампицин ингибирует активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы у чувствительных бактериальных штаммов, нарушая синтез белков. Препарат показал активность in vivo и in vitro в отношении Micobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis, а также активность in vitro в отношении M.leprae, Haemophilus influenzae, коагулазо-позитивных и коагулазо-негативных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, видов Peptostreptococcus, Chlamydia trachomatis и C.psittaci. Резистентность к рифампицину развивается часто, являясь результатом одношаговых мутаций ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Клиническое применение у детей

Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) в настоящее время одобрено 2 показания для применения рифампицина: лечение туберкулёза и эрадикация Neisseria meningitidis у бессимптомных носителей. При туберкулёзе рифампицин в комбинации с этамбутолом или изониазидом назначается в дозе 10-20 мг/кг/сутки в течение 2-6 месяцев в зависимости от локализации и тяжести инфекции. Рифампицин также рекомендуется для комбинированной терапии нетуберкулёзных микобактериальных инфекций у детей. При лечении олигобациллярной формы инфекции M.leprae рифампицин назначается в комбинации с дапсоном. Терапия обычно продолжается в течение 1 года с использованием тех же доз, что и при туберкулёзе.

Вследствие высокого риска развития резистентности, монотерапия рифампицином не рекомендуется. Рифампицин может использоваться в комбинации с другими антибиотиками при терапии стрептококковых и стафилококковых инфекций (обычно в комбинации с ванкомицином) или инфекции, вызванной Haemophilus influenzae тип b.

Комбинация доксициклина и рифампицина рекомендуется для лечения бруцеллёза, используются дозы 15-20 мг/кг/сутки (но не более 900 мг/сутки) в 1-2 введения. Рифампицин может дополнять терапию азитромицином при легионеллёзах у пациентов с иммуносупрессией или пациентов, не отвечающих на монотерапию азитромицином. Рифампицин эффективен при лечении болезни кошачьих царапин (заболевание, вызываемое Bartonella henselae) и в комбинации с другими антибиотиками при рефрактерных случаях менингита, вызванного Naegleria fowleri и Acanthamoeba.

В отдельных случаях рифампицин использовался в виде монотерапии. Описано 2 случая использования монотерапии рифампицином в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки у детей с гранулоцитарным эрлихиозом. Рифампицин был предпочтён доксициклину, препарату выбора, в связи с отсутствием риска окрашивания зубов.

Рифампицин используется с профилактической целью после контакта с пациентом с инвазивной инфекцией, вызванной Haemophilus influenzae типа b или менингококковой инфекцией. Рифампицин также рекомендуется для эрадикации из носоглотки Neisseria meningitidis и стрептококка группы А у носителей. Он применялся для устранения носительства в носоглотке стрептококка группы В у грудных детей, которые страдали от повторных инвазивных инфекций, хотя в последнее время сообщается о неэффективности монотерапии.

Фармакокинетика

После приёма внутрь рифампицин хорошо всасывается. Пиковая концентрация в сыворотке обычно достигается в ближайшие 1-4 ч. У взрослых пиковая концентрация составляет 4-32 мкг/мл, у детей отмечается более низкий уровень - 3,5-15 мкг/мл. Пища снижает биодоступность рифампицина приблизительно на 30%. Препарат хорошо распределяется по всему телу, объём распределения при равновесной концентрации составляет приблизительно 0,64 л/кг. Связывание с белками плазмы - 80%. Метаболизируется рифампицин в печени с образованием активного метаболита. Период полувыведения составляет у взрослых 2-5 ч после первого приёма, снижается до 2-3 ч при последующих приёмах. При исследовании 12 детей от 3 месяцев до 12 лет период полувыведения варьировал от 1,04 до 3,81 ч. Неизменённый препарат и метаболит выводятся из организма с желчью и с мочой. Требуется коррекция дозы при нарушении функции печени. Нарушение функции почек не требует снижения дозы.

Нежелательные лекарственные реакции

Наиболее распространёнными нежелательными лекарственными реакциями при применении рифампицина являются головная боль, сонливость, усталость, головокружение, гиперемия и зуд кожи (с появлением сыпи или без неё), анорексия, тошнота, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина, мышечная слабость. Редкими, но тяжёлыми нежелательными реакциями являются транзиторная лейкопения, анемия, тромбоцитопения, гепатит, реакции гиперчувствительности, порфирия, интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Препарат снижает концентрации гормонов надпочечников и щитовидной железы, нарушает метаболизм витамина D. Прерывистая терапия высокими дозами (>25 мг/кг в неделю) вызывает гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, головную боль, головокружение, боль в костях у 50% пациентов.

Пациенты и их родственники должны быть предупреждены, что препарат вызывает окрашивание слёзной жидкости, мокроты, пота и мочи в красно-оранжевый цвет. Рифампицин может вызвать необратимое окрашивание контактных линз. Суспензия рифампицина при попадании окрашивает одежду и пластиковые предметы.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450 (CYP3A4). При одновременном назначении рифампицин понижает концентрацию в плазме крови многих препаратов:

Азоловые противогрибковые препараты Амиодарон Барбитураты Бензодиазепины Бета-блокаторы Буспирон Варфарин Верапамил Галоперидол Дапсон Делавердин Дигоксин Дизопирамид

Доксициклин Зидовудин Золпидем Ингибиторы АПФ Ингибиторы протеаз Кортикостероиды Хлорамфеникол Лозартан Макролиды Мексилетин Нифедипин Ондансетрон Опиоды Пероральные контрацептивы

Прогестины Производные сульфанилмочевины Пропафенон Сульфапиридин Теофиллин Токаинид Трициклические антидепрессанты Фенитоин Фторхинолоны Хинидин Хинин Циклоспорин Эстрогены

Одновременное назначение с аминосалициловой кислотой или азоловыми противогрибковыми препаратами может снижать сывороточную концентрацию рифампицина до субтерапевтического уровня. Одновременное назначение с ингибиторами протеаз может сопровождаться снижением скорости метаболизма рифампицина, приводя к повышению сывороточной концентрации. По возможности, следует избегать перечисленных сочетаний препаратов.

Применение галотана у пациентов, принимающих рифампицин, оказывает гепатотоксическое влияние и может привести к развитию печёночной энцефалопатии. При одновременном применении изониазида и рифампицина также возрастает риск возникновения гепатотоксичности. Резко выраженное взаимодействие может наблюдаться у детей до 2 лет. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.

Дозирование

При лечении туберкулёза у детей использовался целый ряд режимов. Один из описанных недавно эффективных режимов состоял из 2-х недельного ежедневного приёма с последующим приёмом 2 раза в неделю на протяжении 6 месяцев комбинации, включавшей рифампицин в дозе 10-20 мг/кг, изониазид и пиразинамид в течение первых 6 недель. Такая схема терапии позволяет напрямую контролировать комплаентность. Улучшение при такой терапии наблюдалось у всех 173 больных, полное разрешение заболевания - у 37% детей.

При других инфекциях рифампицин может быть назначен в/в или внутрь в дозе 10-20 мг/кг/сутки в 1-2 приёма через 12 ч. Максимальная рекомендуемая доза для большинства инфекций у взрослых составляет 600 мг/сутки, хотя при тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена до 900 мг/сутки.

Профилактика после контакта с больным инвазивной инфекцией, вызванной Haemophilus influenzae тип b, состоит в назначении рифампицина в дозе 20 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней. Для пациентов моложе 1 мес. может назначаться доза 10 мг/кг/сутки. С профилактической целью и для эрадикации менингококкового и стрептококкового носительства у детей младше 1 мес. применяется доза 5 мг/кг/сутки внутрь каждые 12 ч в течение 2 дней. У детей 1 мес. и старше применяется доза 10 мг/кг (но не более 600 мг) каждые 12 ч в течение 2 дней. Препарат принимают на голодный желудок (за 1 ч до или 2 ч после еды), запивая полным стаканом воды. Пациентам, которые не могут принять препарат внутрь, он вводится в/в в той же дозе. Препарат не вводится подкожно и внутримышечно.

Торговые названия

Рифадин, Римактан (таблетки и раствор для инъекций).

Use of Rifampin in Pediatric Infections.

рифампицин, педиатрия, инфекции у детей, рифадин, римактан