УДК 615.9:632.95 - 08

ТОКСИКОЛОГИЯ ДИНИТРОФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЛЕЧЕНИЕ ВЫЗВАННЫХ ИМИ ОТРАВЛЕНИЙ (обзор)

Д.С. Кравец, Е.Л. Левицкий, д.б.н., Е.В. Сичанова, к.м.н.

Луганский государственный медицинский университет, Луганск
Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев

В настоящее время в сельском хозяйстве широко применяется большое количество пестицидов для борьбы с вредителями, сорняками и болезнями культурных растений. Предпочтение отдается соединениям, обладающим универсальным пестицидным действием. Такими свойствами обладают 2,4-динитропроизводные фенола (динитрофенолы) [1]. Универсальность их действия заключается в том, что они обладают выраженным гербицидным, акарицидным, фунгицидным, инсектицидным и дефолиантным эффектами [1, 2].

По токсичности для теплокровных [1—3] пестициды динитрофенольного ряда, в соответствии с классификацией Л.И. Медведя [4], относятся к группам сильнодействующих и высокотоксичных веществ, обладающих способностью к материальной и функциональной кумуляции. Согласно ГОСТ 12.1.007-76, ДНОК — очень опасное (I класс опасности) соединение для человека; 2,4- ДНФ и диносеб также являются пестицидами того же класса опасности для человека, а акрекс относится ко II классу (высокоопасное вещество) [4, 5].

В мировой литературе имеются многочисленные, хотя и несистематизированные сведения о токсичности динитрофенольных соединений при поступлении их в организм теплокровных через рот, органы дыхания, кожу и слизистые оболочки. В эксперименте получены данные о степени токсичности динитрофенолов для мышей, крыс и человека при пероральном введении [6].

Клиническая картина пероральной интоксикации экспериментальных животных динитрофенолами в изоэффективных дозах во многом обусловлена механизмом их токсического действия и характеризуется вялостью, одышкой, слюнотечением, слизистым отделяемым из носа, тремором, атаксией и судорогами. При этом имеет место учащенное и затрудненное дыхание, а также значительное повышение температуры тела [2]. При пероральном введении ДНОК в дозе, соответствующей ЛД₅₀, первые признаки интоксикации развиваются уже через 5 мин после введения препарата, максимальная гибель животных наблюдается уже в первые 3 часа. Если животное пережило острую интоксикацию в течение первых 6 ч от момента введения яда, то быстро наступает улучшение общего состояния [7].

При попадании ДНОК на кожу раздражающего действия не выявлено, но развивается общая интоксикация в результате быстрого всасывания вещества в кровь [8].

Одно- и многократное поступление динитрофенолов в организм теплокровных животных приводит к глубоким и подчас необратимым морфологическим изменениям практически всех внутренних органов и головного мозга [9]. Комплексное морфологическое исследование, включающее данные электронной микроскопии и ультраструктурометрического анализа, выявило деструктивные изменения мембран ядра, митохондрий [10], гладкого и гранулярного эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, которые формируются в ранние (через 30 мин) сроки интоксикации и находятся в прямой зависимости от степени токсичности динитрофенолов [10, 11].

Генерализованное нарушение мембранных структур клетки, вплоть до появления миелиновых фигур, наиболее выражены через 6 ч после поступления ксенобиотиков в организм животных [12].

Еще в 70-е годы Е.Н. Буркацкая [2] показала, что механизм токсического действия пестицидов динитрофенольного ряда обусловлен разобщением окислительного фосфорилирования. Это обусловлено протонофорными свойствами динитрофенолов [13]. Подавление эстерификации неорганического фосфора при этих интоксикациях также способствует снижению синтеза макроэргов [13, 14], что приводит к активации клеточного дыхания и уменьшению потенциала мембраны митохондрий [15]. В результате угнетения активности АТФ-азы [16] и связанным с этим уменьшением использования энергии макроэргами, происходит резкое повышение температуры тела [15, 17].

В литературе [17, 18] накоплено значительное количество сведений о влиянии динитрофенолов на функциональное состояние жизненно важных органов и систем организма.

Так, 2,4-ДНФ и его алкилпроизводные вызывают "тепловой взрыв", который способен потенцировать калоригенный эффект катехоламинов [13]. Уже в первые минуты интоксикации наблюдается повышение скорости кровотока с одновременным снижением напряжения кислорода в тканях. Ряд авторов [17, 18] указывает на значительные изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма: нарушение сердечного ритма, снижение сократительной способности миокарда, тахикардия, гипертензия, тахипноэ.

Усиление функции внешнего дыхания у животных под воздействием динитрофенолов отдельными авторами [19] расценивается как компенсация недостаточной продукции макроэргов в результате резкого угнетения процесса окислительного фосфорилирования [20, 21]. Наблюдается также уменьшение содержания в тканях некоторых аминокислот (глутаминовая и аспарагиновая), непосредственно связанных с циклом трикарбоновых кислот [21, 22].

Bordas E., Zeil A. [23] обнаружили глобулярные, тубулярные и интерстициальные изменения в почках, дистрофические нарушения в коре надпочечников у крыс, которым ежедневно в течение 90 дней вводили внутрь диносеб в дозе, соответствующей 1/10 ЛД₅₀. Одновременно были обнаружены разнонаправленные изменения содержания калия и магния в сыворотке крови и органах [24]. Повышение содержания натрия в плазме крови и внутренних органах приводит к увеличению содержания внеклеточной и уменьшению внутриклеточной воды, чем объясняются клинические симптомы отравления, характерные для гипернатриемии [25, 26].

В литературе имеются данные [27—30] о гемато- и гепатотоксичности ДНОК, полученные на культурах гепатоцитов и кроветворных клеток костного мозга крыс. Пестицид в концентрации 200 мг/кг при инкубации 7—14 дней вызывает разрушение клеток или блокаду митозов.

Влияние динитрофенольных соединений на белковый обмен заключается в торможении синтеза белка и других реакций метаболизма [27, 31]. Количество a,b,g- глобулинов изменяется неодинаково [31].

Разнонаправленные изменения ряда биохимических показателей в условиях интоксикации различными представителями динитрофенолов требуют особого внимания исследователей при изыскании и разработке новых путей патогенетической терапии. Уже на ранних стадиях интоксикации активность трансаминаз, альдолазы, пероксидазы в сыворотке крови изменяется также разнонаправлено — трансаминаз и альдолаз повышается, а каталазы и пероксидазы, напротив, — снижается [28]. Результаты исследований других авторов [13, 31] доказывают мембраноповреждающее действие ДНОК на гепатоциты. Гибель печеночных клеток [32] происходит из-за истощения внутриклеточного глутатиона и не связана с внутриклеточным увеличением [Са 2+ ] [33].

По данным [32, 34], разобщение окислительного фосфорилирования и набухание митохондрий, имеющие место при ДНОК-интоксикации, могут быть также и следствием действия продуктов распада липидных перекисей, в частности, продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот, содержание которых повышается [13, 29]. Так, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ в первые 0,5 ч интоксикации изменяется преимущественно за счет накопления первичных (диеновые конъюгаты и гидроперекиси) продуктов ПОЛ с последующим интенсивным образованием ТБК-продуктов [28, 32]. Продукты ПОЛ обладают выраженным повреждающим действием на структурно-функциональное состояние биомембран, изменяя их состав, проницаемость, активность мембраносвязанных ферментов [30, 35, 36].

Методом ЭПР-спектрометрии [7, 22] установлено, что интоксикация динитрофенолами вызывает существенное снижение содержания мембраносвязанных железосульфопротеидных комплексов митохондрий, свободных радикалов, а также цитохром-с-оксидазы и цитохрома Р-450 с одновременным образованием нитрозильных комплексов железа в печени. Показано также [7, 21, 27] изменение пула основных компонентов аденилнуклеотидной и никотинамидной систем, что приводит к резкому нарушению энергетического гомеостаза и угнетению функционирования естественных путей детоксикации организма.

Изменения со стороны крови при интоксикации динитрофенолами характеризуется существенным ускорением СОЭ, уменьшением содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитозом [8, 35].

Данные литературы об отдаленных последствиях действия динитрофенольных пестицидов разрознены и немногочисленны. Исследованиями Hrelia c соавт. [37] показано, что действие ДНОК на различные штаммы S. typhimurium в присутствии или отсутствии метаболической активации вызывает увеличение частоты ревертантов, не зависящее от уровня воздействия и дозы. Инкубирование ДНОК со штаммом Д7 Saccharomyces cerevisiae повышает частоту митотических рекомбинаций. Введение ДНОК в дозах 80—25 % от ЛД₅₀ крысам вызывает увеличение частоты хромосомных аберраций в клетках костного мозга животных обоего пола, пропорциональное введенной дозе и наиболее выраженное через 24 ч после введения яда. Аберрации индуцировали 2,4-динитрофенолом и на культурах человеческих клеток (ТК6, Nal) [38].

Имеются сведения об эмбриотропном [39] и тератогенном действиях 2,4-динитрофенола и его производных в зависимости от качества получаемого крысами рациона [39, 40]. Сообщается о снижении общего количества сперматозоидов и небольшом увеличении содержания атипичных форм в семенниках крыс под действием диносеба [7].

Изучение процессов токсикокинетики имеет большое значение для решения вопросов диагностики, профилактики и терапии интоксикаций. У экспериментальных животных ДНОК быстро всасывается при поступлении через дыхательные пути, пищевой канал и кожу.

В соответствии с данными [41], одной из основных реакций первой фазы биотрансформации динитрофенолов является восстановление одной или двух нитрогрупп до аминогрупп, что следует рассматривать как один из путей детоксикации соединений в условиях организма.

Результаты исследований [41] показали, что мишенью реакций окисления ДНОК могут быть метильные группы, которые содержатся в бензольном ядре соединения и гидроксилируются с дальнейшим окислением соответствующего карбинола в кислоту с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Наряду с метильными группами гидроксилированию подвергаются другие алкильные цепи динитрофенольных соединений. Это положение в равной степени относится и к изобутильному радикалу диносеба [42].

Весьма важным как в теоретическом, так и практическом отношениях следует считать получение экспериментального доказательства того, что монооксигеназная система печени принимает участие в метаболизме не только липид-, но и водорастворимых динитрофенольных пестицидов [43].

Исследованы продукты биотрансформации диносеба в моче крыс. Метаболиты данного пестицида обнаружены в кишечнике крыс. Это свидетельствует о том, что динитрофенолы выводятся из организма как с мочой, так и с жёлчью [7, 44, 45].

Естественным механизмом защиты организма от воздействия динитрофенольных соединений в процессе их биотранспорта является обратимое комплексообразование с сывороточным альбумином, включающее элементы распознавания яда рецепторными участками молекулы белка и её конформационной адаптации на уровне третичной структуры [37, 43, 46—48]. Авторами цитируемых работ установлено, что процесс взаимодействия динитрофенолов с сывороточным альбумином — эволюционно обусловленная функция белка, достигающая наибольшего совершенства у млекопитающих. Сродство динитрофенолов к альбумину нарастает по мере увеличения их токсичности. Нелинейность данной зависимости обусловлена особенностями строения алкильных радикалов, затрудняющих конформационную адаптацию белка к пестицидам этой группы и, соответственно, снижающих аффинитет комплексообразования. Та же закономерность наблюдается в процессе метаболизма акрекса в диносеб [48].

В литературе описано много случаев, в том числе смертельных, отравлений людей в результате попадания динитрофенольных соединений в желудок, через органы дыхания и кожу [11]. Возможно отравление людей на предприятиях по производству динитрофенолов при несоблюдении правил техники безопасности, при аварийных и других экстремальных ситуациях, при применении пестицидов в сельском хозяйстве, в результате приема внутрь по ошибке, а также с суицидальной целью [2, 49].

Клиническая картина интоксикации людей различными динитрофенолами сходна, что объясняется во многом однотипностью механизма их токсического действия. Острая интоксикация динитрофенольными пестицидами сопровождается следующими клиническими признаками: головной болью, общей слабостью, тошнотой, рвотой, болями в животе, резким повышением температуры тела до 40,5°С, учащением дыхания, сердцебиением до 130 уд. в 1 мин, гиперемией кожных покровов, сменяющейся цианозом, профузным потоотделением, слюнотечением, гипотонией [6]. По мере развития интоксикации отмечается чувство стеснения в груди, повышение температуры тела до критического уровня, сонливость, звон в ушах, нарушение остроты зрения, двигательное возбуждение, возможны бред, невралгические боли и даже судорожные приступы. Характерно быстрое нарастание клинических симптомов и смерть в ближайшие часы после появления первых признаков интоксикации. Мгновенно развивается трупное окоченение, которое является типичным признаком при интоксикации химическими соединениями, в основе механизма действия которых лежит разобщение окислительного фосфорилирования [50].

Клиника хронической интоксикации веществами данной группы пестицидов характеризуется нарушениями функций нервной системы и желудочно-кишечного тракта, поражением печени по типу токсического гепатита [51]. Часто регистрируется стойкое желтое окрашивание кожи, волос, ногтей, конъюнктивы, что обусловлено физико-химическими свойствами динитрофенолов, а также билирубинемией [49, 51, 52].

Данные лабораторных исследований у лиц, подвергшихся воздействию динитрофенолов, указывают на повышение содержания сахара в крови, альбуминурию, гематурию, глюкозурию, повышение активности аминотрансфераз, альдолазы, фосфатазы, общей лактатдегидрогеназы, фазовые сдвиги, чаще в сторону снижения, активности каталазы и пероксидазы, увеличение уровня липопротеидов, фосфолипидов, повышение количества молочной и пировиноградной кислот, а также билирубина в крови и нарушение водно-электролитного обмена [49, 51, 52].

При периодических медицинских осмотрах лиц, контактирующих с динитрофенолами в условиях промышленного производства или применения в сельском хозяйстве, рекомендуется проводить общий анализ крови и мочи, определять содержание пестицидов в них [49], контролировать массу тела. В период интенсивной работы — определять частоту пульса и дыхания, измерять температуру тела [53].

Таким образом, данные литературы указывают на многогранность клинической картины острой и хронической интоксикации динитрофенолами, что свидетельствует о политропности их токсического действия, в основе механизма которого, как уже отмечалось, лежат процессы разобщения окислительного фосфорилирования.

В случае острого отравления после проведения мероприятий по неотложной медицинской помощи назначается комбинированная симптоматическая терапия, основу которой составляет форсированный диурез, ощелачивание плазмы путём внутривенного применения 4 % раствора натрия гидрокарбоната, восполнение потерь жидкости и электролитов внутривенным капельным введением 150—300 мл 5—10 % раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой и 500—1000 мл физиологического раствора натрия хлорида. При динитрофенольных интоксикациях показано также обменное переливание крови и капельное введение коллоидных растворов с детоксицирующей целью. Для понижения уровня основного обмена применяют антитиреоидные средства. В случае возникновения у пострадавших судорог и сильного психомоторного возбуждения рекомендуются введения аминазина, новокаина, малых доз снотворных средств. Для борьбы с дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью показана оксигенотерапия, введение камфоры, коргликона, кофеина, кокарбоксилазы, АТФ. Приступы колики купируются введением спазмолитиков миотропного типа действия, а также М-холиноблокаторов. Назначают также витамины группы В и С в комбинации с антиоксидантами [6, 7, 53].

Учитывая новые данные о молекулярных механизмах токсикокинетики и динамики 2,4-ДНФ и его алкилпроизводных, перспективными средствами для профилактики и лечения отравлений следует считать препараты, связывающие яд в желудочно-кишечном тракте (энтеросорбент СКНП-2), модулирующие комплексообразующие эффекты сывороточного альбумина (синтетические высокомолекулярные соединения — сополимеры малеиновой и метакриловой кислот), обладающие антиоксидантным действием (структурные аналоги и производные a-токоферола с различными донорно-акцепторными заместителями), сочетающие свойства антиоксидантов и восстановителей (натрия амилтиосульфат и железа закисного сульфат) [54], а также средства, усиливающие естественные пути детоксикации организма (индукторы монооксигеназной системы — фенобарбитал) [19, 25]. Показана возможность создания и применения средств специфической иммунотерапии [54].

При проведении антибактериальной терапии не следует назначать сульфаниламидные препараты, приём которых увеличивает опасность (примерно в 2 раза) возникновения отравления у лиц, контактирующих с данными пестицидами [55].

Профилактика динитрофенольных интоксикаций в настоящее время осуществляется, как правило, путем проведения общепринятых санитарно-гигиенических мероприятий и строгим соблюдением правил техники безопасности при работе с данной группой соединений. В последние годы получены обнадеживающие результаты токсиколого-химических исследований по детоксикации динитрофенолов. Так, разработаны и внедрены в практику народного хозяйства высокоэффективные, безопасные в токсикологическом отношении и доступные состав и способ химического обезвреживания 2,4-ДНФ и его алкилпроизводных в объектах окружающей среды, заключающиеся в последовательном переводе этих соединений в триаммониевые соли 6-алкил-1,2,4-триоксибензола, которые на 1-2 порядка менее токсичны, чем исходные соединения [6].

Таким образом, анализ данных литературы по токсикологии, терапии и профилактике отравлений динитрофенольными соединениями позволяет заключить, что в настоящее время лечение отравлений данными пестицидами проводится лишь с использованием неспецифических средств симптоматической терапии, что не позволяет существенно снизить летальность при этих интоксикациях.

Эффективные и безопасные средства лекарственной профилактики динитрофенольных интоксикаций до настоящего времени отсутствуют.

Доктор медицинских наук Юрий Прокопенко

В последние десятилетия экологические условия проживания людей стали предметом пристального внимания Всемирной организации здравоохранения.

Укус ядовитой змеи, вдыхание угарного газа, случайный или преднамеренный приём таких ядов, как мышьяк или цианистый калий, — хорошо известные причины смертельно опасных острых отравлений. По числу летальных исходов острые отравления сравнимы с инфарктами и инсультами. По хроническим отравлениям надёжной статистики нет, хотя миллионы людей ежедневно подвергаются воздействию малых доз довольно опасных для здоровья веществ.

В последние десятилетия экологические условия проживания людей стали предметом пристального внимания Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Обсуждению токсических свойств веществ, контакта с которыми трудно избежать городскому жителю, была посвящена серия совещаний в рамках ВОЗ; в работе некоторых из них принимал участие и автор статьи.

Разработанный ВОЗ перечень самых распространённых и наиболее опасных загрязнителей окружающей среды включает следующие вещества: акрилонитрил, бензол, дисульфид углерода, 1,2-дихлор-этан, дихлорметан, формальдегид, полициклические ароматические углеводороды (3,4-бенз(а)пирен), стирол, толуол, мышьяк, кадмий, окись углерода, хром, сероводород, свинец, ртуть, двуокись серы. Но в воздухе городов присутствуют и другие вещества, представляющие опасность развития хронических отравлений, в том числе способные вызывать отдалённые последствия — нарушения репродуктивной функции и развитие злокачественных опухолей.

В основе гигиенического нормирования лежит постулат: концентрация токсического вещества ниже ПДК (предельно допустимой концентрации) безопасна для человека. Для разовых воздействий это в целом справедливо. Но если организм ежедневно подвергается воздействию ядов, пусть даже в малых концентрациях, можно ли считать это безвредным? Каков порог хронического действия? Достаточно ли установить ПДК на уровне в 5—10 раз ниже порога, чтобы сохранить здоровье людей?

Отношение смертельной дозы к той, которая вызывает начальное отравление, для хлора составляет 600—800, для аммиака — 1000—1500, для мышьяка — 2500. Но для других ядов, таких как окись углерода, метанол, этанол, это отношение существенно меньше, соответственно 60, 9 и 17. Понятно, что, чем меньше эта величина, тем выше риск получить отравление даже при небольших дозах.

Помимо различий в величине дозы, вызывающей острое или хроническое отравление, существуют различия клинической картины. Симптомы хронических отравлений могут существенно отличаться от таковых при острых отравлениях, а это затрудняет диагностику. Так, при действии низких концентраций окиси углерода содержание карбоксигемоглобина (продукт соединения монооксида углерода и гемоглобина) в крови человека составляет 6—8%, что сопровождается лёгкими головными болями и некоторыми затруднениями при физической нагрузке. Но если содержание карбоксигемоглобина в крови достигает 50%, возникает острое отравление, при котором наблюдаются учащённое дыхание, тахикардия, ослабление сердечной деятельности, судороги, потеря сознания и может наступить смерть.

Концентрация формальдегида в воздухе 0,1 мг/м 3 — порог запаха, 0,5 мг/м 3 — порог раздражения глаз, а 37,5 мг/м 3 вызывает опасный для жизни отёк лёгких. При концентрации 125 мг/м 3 наступает смерть. Концентрации формальдегида в воздухе жилых помещений, как правило, бывают в 5—10 раз выше, чем на улице. Это связано с тем, что формальдегид часто используется в производстве мебели и строительных материалов. Формальдегид, выделяющийся, например, из новой мебели, может быть причиной головной боли, тошноты, слабости, плохого сна, аллергических проявлений.

Опасные химические вещества поступают в организм разными путями. Например, бензол попадает не только в виде паров с воздухом или табачным дымом, но и с водой и пищей. Бензол используется главным образом как сырьё для производства ароматических углеводородов, его ежегодное производство превышает 40 миллионов тонн. Бензол содержится в сырой нефти и бензине (до 5% по объёму). Его основной источник поступления в атмосферу — выхлопы двигателей внутреннего сгорания и испарение углеводородного топлива. Бензол может выпадать на поверхность Земли с дождевыми осадками.

Взрослый человек вдыхает с городским воздухом примерно 160 мкг бензола в сутки, курильщик дополнительно получает от 10 до 30 мкг на одну сигарету. Сигаретный дым содержит 150—204 мг/м 3 бензола. Последний встречается в качестве загрязнителя в питьевой воде на уровне 0,1—0,3 мкг/л. Токсикологи нашли бензол в некоторых продуктах питания: в яйцах (25—100 мкг на яйцо), в облучённом (для стерилизации) мясе (19 мкг/кг) и консервированном мясе (2 мкг/кг). Его также обнаружили в разных сортах рыбы, жареных цыплятах, орехах, фруктах и овощах. В целом поступление бензола с продуктами питания может оцениваться в среднем как 250 мкг в день.

Высокие концентрации бензола (более 3200 мг/м 3 ) вызывают нейротоксические симптомы. Хроническое отравление бензолом проявляется в нарушениях работы нервной системы и органов кроветворения.

Основной путь поступления свинца в организм человека — продукты питания. Если почва загрязнена свинцом, то он попадает в ткани растения, а затем по пищевой цепочке в организм животного и человека. Уровень загрязнения во многом зависит от места, где произрастает пищевое растение, поэтому концентрация свинца в различных партиях продуктов может сильно различаться. По оценкам, с пищей человек получает в среднем от 100 до 500 мкг свинца в день.

Острые отравления свинцом сопровождаются коликами в животе, гемолизом, острым поражением почек. При хронических отравлениях наблюдаются усталость, астения, раздражительность, боли в суставах и мышечные боли, анемия, нейроповеденческие расстройства и энцефалопатия (потеря памяти, затруднённое концентрирование внимания), бессонница, спутанное сознание, потеря либидо, нарушение менструаций и спонтанные аборты, мужская импотенция.

Клинические признаки хронических отравлений проявляются, как правило, при уровне порога хронического действия (выше ПДК) и на практике чаще встречаются у тех, кто работает на вредных производствах. Доклиническая картина формируется у городских жителей из-за длительного воздействия токсических агентов на уровне ПДК и даже ниже.

В практике клинической токсикологии существует конкретный перечень хронических профессиональных отравлений, связанных с действием промышленных токсических веществ. Так, при длительном действии ди-сульфида углерода, окиси углерода, свинца могут развиваться хронические заболевания коронарных артерий. Сурьма, мышьяк, кобальт, свинец вызывают хронические повреждения миокарда. Четырёххлористый углерод, хлороформ, полихлорированные бифенилы приводят к хроническим повреждениям печени.

По последним оценкам, у 30—40% населения промышленно развитых стран при хроническом действии канцерогенов возникают онкологические заболевания. При этом 70—80% случаев рака у людей связаны с действием химических факторов окружающей среды.

При длительном действии ядов в малых концентрациях (например, свинца, марганца, кадмия, мышьяка, бензола и некоторых других) могут развиваться такие нарушения репродуктивной функции, как снижение фертильности, повреждение имплантации, эмбриотоксичность и эмбриолетальность. Ртуть становится причиной нарушений менструального цикла, спонтанных абортов, задержки умственного развития новорождённых. Свинец может приводить к бесплодию, спонтанным абортам, врождённым порокам развития.

Доклинические хронические отравления формируются при длительном действии на организм токсических веществ на уровне ПДК и ниже. Попавшее в организм ядовитое вещество не остаётся незамеченным. Оно чужеродно для организма, его атомы или молекулы снижают физиологический уровень работы органов. Это приводит к длительному дефициту метаболитов, необходимых для нормального функционирования организма, либо вызывает формирование компенсаторных систем, увеличивая общий расход энергии и создавая её дефицит в заинтересованных тканях, например в миокарде или клетках головного мозга, что клинически может проявляться в виде ишемии миокарда или головного мозга.

Ещё большая опасность создаётся при накоплении ядов (тяжёлые металлы, жирорастворимые органические компоненты) в тканях-депо, например в жире. Из них отравляющие вещества при снижении сопротивляемости организма (в случае экстремальных физических нагрузок, перенесённых заболеваний, стресса) могут попасть в кровяное русло и создать там концентрации, сопоставимые с концентрациями при действии токсических агентов на уровне порога хронического действия и даже выше.

Хронические отравления характерны для жителей крупных городов и промышленных зон, особенно небольших промышленных моногородов, где предприятия многие годы загрязняют окружающую среду. Они распространены среди промышленных и сельскохозяйственных рабочих, имеющих дело с пестицидами и минеральными удобрениями. Особой чувствительностью к хроническому действию ядов отличаются дети. Материалы, полученные в эпидемиологических исследованиях, подтверждают это. У детей, проживающих в загрязнённых районах, заболеваемость хроническим тонзиллитом вдвое выше, а аллергия и нефропатия встречаются в пять раз чаще, чем у детей из относительно чистых районов.

Помещение, где есть источники формальдегида, необходимо как можно чаще проветривать. Даже малые концентрации его при длительном действии могут вызывать серьёзные заболевания, в том числе онкологические, а также нарушения репродуктивного здоровья.

Опасный источник свинца — пыль. Особенно опасна она для детей, проживающих в загрязнённых свинцом районах. Концентрация пыли на уровне детского роста существенно выше, чем на высоте головы взрослого человека.

Собранные многочисленные данные свидетельствуют: хронические отравления вносят основной вклад в заболеваемость и раннюю смертность. Зачастую хронические отравления опаснее острых, так как проявляются не сразу и трудно диагностируются.

СИНДРОМОЛОГИЯ И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРОГО ГРУППОВОГО ПЕРОРАЛЬНОГО ОТРАВЛЕНИЯ ГИДРОКСИЛАМИНСУЛЬФАТОМ

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, г. Киев

В последние годы острые пероральные отравления различными химическими соединениями регистрируются значительно чаще [1—3]. Этому способствует прогрессирующее загрязнение окружающей среды, а, следовательно, продуктов питания и питьевой воды, различными ксенобиотиками [2, 4, 5]. Нередко причиной отравления является употребление фальсифицированных продуктов питания, напитков и пищевых добавок. Чаще всего пероральные отравления связаны со случайным (ошибочным) или преднамеренным приемом химических веществ или высоких доз медикаментов [1]. Продолжают регистрироваться острые отравления этиловым спиртом или его суррогатами, групповые пероральные отравления солями тяжелых металлов, особенно талием, мышьяком, медью [1—3].

До настоящего времени распространены отравления веществами, образующими метгемоглобин (MtHb) как при ингаляционном и перкутанном воздействии на производстве [5—8], так и при пероральном, вследствие попадания нитратов и других соединений в продукты питания, питьевую воду [2, 4], при случайном или преднамеренном употреблении MtHb-образователей внутрь [9—13]. Известно, что под влиянием MtHb-образователей двухвалентное железо гема обратимо переходит в трехвалентное. Формирующийся при этом MtHb теряет способность присоединять и трансформировать молекулярный кислород, что вызывает развитие гипоксемии и гемической гипоксии [5, 6, 12]. Эти процессы усугубляются замедлением диссоциации оксигемоглобина в присутствии MtHb [6]. Под влиянием MtHb-образователей, в состав которых входят соединения серы, происходит окисление a -метильной группы порфирина с последующим включением атома серы в пиррольные кольца с образованием патологического деривата гемоглобина — сульфгемоглобина [5, 6]. Последний также не способен присоединять молекулярный кислород. Если MtHb после прекращения действия токсиканта под влиянием внутриэритроцитарных редуцирующих систем и рациональной терапии обычно исчезает из крови в зависимости от степени интоксикации через несколько часов или дней, то сульфгемоглобин сохраняется в эритроцитах до конца их жизненного цикла. В процессе деметгемоглобинизации в эритроцитах на 2—5 день после воздействия большинства MtHb-образователей нередко выявляются белковые гранулы — тельца Гейнца-Эрлиха [5, 6]. Авторы считают, что образованию их обязательно предшествует превращение гемоглобина в MtHb при воздействии экзогенных или эндогенных факторов. При воздействии MtHb-образователей в эксперименте на животных отмечаются общетоксические эффекты с поражением нервной, сердечно-сосудистой систем, печени. Описаны также поражения кожи, почек и мочевых путей [5, 6, 14]. Установлено, что MtHb образуют не столько сами MtHb-образователи, сколько их метаболиты, преимущественно фенил-гидроксиламин и нитробензол [5, 6, 11, 12]. Если симптомы отравлений MtHb-образователями в эксперименте изучены хорошо, то клиническая синдромология представлена недостаточно, особенно в динамике развития интоксикации.

В работе изучены особенности клинических проявлений острого массового перорального отравления MtHb-образователем-гидроксиламинсульфатом (ГС). Сернокислый гидроксиламин относится одновременно к сильным окислителям и восстановителям, представляет собой белые кристаллы, хорошо растворимые в воде, широко используется при производстве капролактама, в фармацевтической промышленности и в ряде органических синтезов [14, 15]. При интенсивном контакте с ГС на производстве, особенно при его расфасовке, у некоторых рабочих к концу смены отмечалось образование MtHb до 10—20% [5].

Известно, что токсикодинамические эффекты ксенобиотиков зависят от стадии (фазы) интоксикации [1, 14]. В токсикогенной фазе, протекающей в присутствии токсической концентрации яда в крови, его эффекты зависят от вида и функциональной роли определенных рецепторов, с которыми взаимодействует токсикант. В свою очередь, для соматогенной фазы, наступающей после выведения яда из организма, характерно появление синдромов, связанных с развившимся поражением определенных органов или систем. В связи с этим представляло интерес изучить особенности клинических проявлений и гематологические сдвиги у больных с острым пероральным отравлением ГС в различные фазы интоксикации в процессе лечения и в отдаленные сроки. Предпринята попытка выявить информативные клинико-лабораторные показатели для оценки степени выраженности интоксикации и прогнозирования отдаленных эффектов.

Материалы и методы исследования

Обследовано 76 больных с острым пероральным отравлением ГС. Отравление возникло после употребления лимонада, приготовленного в домашних условиях с использованием лимонной кислоты, купленной на рынке в пакетиках без этикеток. Группу пострадавших составили 14 детей в возрасте от 3 до 12 лет и 62 взрослых — от 18 до 48 лет. Из одной семьи доставлено 42 человека после приема "лимонада" за праздничным столом, остальные больные — по 2—3 человека из разных семей. При экспертизе остатков белого кристаллического порошка, использованного как лимонная кислота, в лаборатории физико-химического анализа института был идентифицирован ГС. В процессе расследования уголовного дела установлено, что в этот период с шинного завода, расположенного в данном районе, похищено более тонны ГС.

Наряду с общеклиническим обследованием у всех больных определяли содержание MtHb и сульфгемоглобина спектрофотометрическим методом [5, 6], а также оценивали интенсивность образования телец Гейнца-Эрлиха в эритроцитах. Общеклиническое биохимическое обследование с определением билирубина, церулоплазмина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрасферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уробилина, мочевины, креатинина для оценки состояния эндотоксикоза дополнено определением среднемолекулярных пептидов (СМП) [16] и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [17]. Проводили также электрокардиографическое обследование в общепринятых отведениях и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для уточнения и подтверждения диагноза острого отравления ГС использовали следующие предикты:
- установление факта употребления "лимонада", приготовленного в домашних условиях;
- хронологию возникновения специфических клинических признаков (цианоза, тошноты, рвоты и др.);
- отсутствие другой возможной этиологии;
- результаты лабораторно-инструментальных исследований;
- регресс клинической симптоматики в процессе медикаментозной деметгемоглобинезации.

Исследования проводили в первые сутки после отравления, а также в процессе лечения через 1 и 3 недели. Отдаленные эффекты прослежены при ежегодном наблюдении в течение 3 лет. Всем больным была проведена комплексная детоксикационная терапия с промыванием желудка, кишечника, назначением инфузий 1% раствора метиленовой сини (5,0—10,0 мл внутривенно однократно при MtHb свыше 30%), инфузий и пероральных назначений витамина С, глюкозы, реополиглюкина, а также углеродной энтеросорбции (карболонг по 1 ст.л. 3 раза в день в течение 7—10 дней), ацетилцистеина, ноотропов и антиоксидантов в обычной дозировке. Статистическую обработку результатов проводили с использованием критериев Стьюдента для связанных совокупностей.

Результаты и их обсуждение

Из анамнеза установлено, что все больные употребляли напиток от 100,0 до 600,0 мл. Некоторые пострадавшие отмечали после его употребления отрыжку с легким запахом тухлых яиц. У всех больных через 1—1,5 ч появилась головная боль, головокружение, общая слабость (табл. 1). У большинства пострадавших (90,8%) появились тошнота, рвота, синюшность лица, особенно губ, носа, концевых фаланг пальцев, у 48 — тахикардия, у 28 — одышка. Выраженность клинических проявлений зависела от количества выпитого напитка, частота их отражена в табл. 1.

У больных, выпивших не более 100 мл напитка, наблюдались отдельные симптомы интоксикации (головная боль, головокружение, тошнота), тогда как после употребления напитка свыше 100,0 мл отмечалось сочетание нескольких симптомов в большей степени выраженности. Головная боль, головокружение, гипергидроз, общая слабость, снижение аппетита выявлялись у всех пострадавших. Почти во всех случаях наблюдался акроцианоз разной степени выраженности, лишь у 7 человек, выпивших не более 100 мл напитка, кожа и видимые слизистые оболочки были обычной окраски. Выявлялись тахикардия с частотой пульса до 92—112 в 1 мин (63,2%), боли в правом подреберье (50,0%), одышка (36,8%). Реже наблюдались боли в области сердца, парестезии и боли в пальцах конечностей, иктеричность кожи, увеличение размеров печени на 1—2 см. Увеличение селезенки было отмечено лишь в двух случаях. По степени выраженности клинических проявлений больные были разделены на 2 группы — с легкой степенью (68 больных) и тяжелой — 8 больных. У больных с тяжелой степенью интоксикации отмечались выраженный цианоз до сине-черной окраски губ, носа, ушных раковин, ногтевых лож, языка, слизистой оболочки рта, многократная рвота, одышка, тахикардия, общемозговые явления: заторможенность, сонливость, вялая реакция зрачков, повышение сухожильных рефлексов. Если у больных с легкой степенью интоксикации симптомы заболевания исчезли или значительно уменьшились через 3—7 дней, то у больных с тяжелой степенью они держались до 14—18 дней и более. В двух случаях заболевание осложнилось нижнедолевой пневмонией. У одного из этих больных наряду с пневмонией развился крупный инфаркт селезенки (до 5 см в диаметре), мелкоочаговый инфаркт миокарда и токсический гепатит. Учитывая тяжесть состояния, больной был переведен в реанимационное отделение областной больницы. После трех месяцев консервативной терапии состояние его улучшилось, но трудоспособность не восстановилась, в связи с чем больного направили на МСЭК, где определена II группа инвалидности. Формирование инфарктов в селезенке, почках при воздействии больших доз MtHb-образователей отмечали в эксперименте на животных вследствие повышения вязкости крови и другие авторы [5].

Анализ ЭКГ у обследованных больных выявил нарушения процессов реполяризации в виде высоких остроконечных симметричных зубцов Т (субэндокардиальная гипоксия) у 23 обследованных (30,3%), сглаженность или слабую негативизацию зубца Т с появлением зубца U — у 5 (6,2%) и выраженную инверсию зубца Т с косовосходящей депрессией сегмента ST у одного больного, свидетельствующей о глубоких дистрофических изменениях миокарда с формированием некоронарогенного некроза субэндокардиальной локализации. У 48 пострадавших (63%) имела место синусовая тахикардия, у 6 (7,8%) — регистрировалась частая желудочковая экстрасистолия.

Изучение показателей крови (табл. 2) позволило выявить метгемоглобинемию от 4 до 47% у большинства пострадавших (90,8%). В среднем уровень mthb при поступлении составил 16,2±0,84%, его содержание нормализовалось в течение 2—7 дней. Наряду с метгемоглобинемией выявлялись признаки гемолитической анемии со снижением уровня гемоглобина до 90—100 г/л у большинства пострадавших с легкой степенью интоксикации и до 48 г/л — с тяжелой. Параллельно отмечалось снижение количества эритроцитов (в отдельных случаях до 2,0•10 12 /л, в среднем до 2,8•10 12 /л), а у ряда больных — снижение цветового показателя, однако, средний его уровень изменился несущественно. Явления анемии у лиц с легкой степенью отравления регрессировали через 1 нед, а при выраженных формах интоксикации умеренная анемия с признаками гипохромии сохранялась и через 3 недели.

Наряду с метгемоглобинемией у 32 больных (42%) при поступлении обнаружили в эритроцитах тельца Гейнца-Эрлиха — от 0,2 до 500‰ (в одном случае 50% эритроцитов содержали по несколько крупных гранул). Содержание телец Гейнца-Эрлиха было выше у лиц с более высоким уровнем MtHb. Следует отметить, что интенсивность образования их была больше через 1 нед после отравления и сохранялась в течение 2—3 недель. Параллельно в 47,3% случаев в крови выявлялся сульфгемоглобин. Если у здоровых лиц его содержание почти не определялось, то у 36 из 76 пострадавших его уровень при поступлении колебался от 1 до 12% (в среднем — 6,4±0,44%), почти на таком же уровне и через 1 нед, приближаясь к норме через 3—4 недели.

Анализ биохимических показателей позволил выявить у большинства больных (92,1%) в первые дни после отравления гипербилирубинемию, достигающую 70 мкмоль/л за счет непрямой фракции (табл.3), и повышение уровня уробилина в среднем до 14,8±1,2 ед. Повышенное содержание билирубина и уробилина у большинства больных держалось в течение 7—14 дней. В случаях с выраженной метгемоглобинемией одновременно на фоне болей в правом подреберье, гепатомегалии отмечалось умеренное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, креатинина, однако, в среднем эти показатели, а также содержание мочевины, существенно не отличались от нормы. У 40 из 76 больных (52,6%) регистрировали умеренное снижение содержания церулоплазмина в крови, что свидетельствует о некотором угнетении антиоксидантной защиты [1, 14], однако средний его уровень практически не изменялся. Известно, что наибольшей токсичностью обладают не столько низкомолекулярные вещества типа мочевины, креатинина, сколько среднемолекулярные пептиды (СМП) с молекулярной массой 500—5000 Д [1, 16]. У больных повышение их уровня отмечено как на волне 254 нм, так и 280 нм. Восстановление этого показателя в большинстве случаев отмечалось через 2—3 нед, однако у больных с тяжелой степенью интоксикации он был повышен и через 3 недели.

СМП обладают нейротоксичностью, угнетают процессы биосинтеза белка, клеточного дыхания, подавляют активность многих ферментных систем, оказывают токсическое воздействие на эритропоэз [16]. Нельзя исключить, что в выраженности и стойкости клинических проявлений у больных с высоким уровнем MtHb наряду с воздействием ГС определенная роль принадлежит и СМП.

В развитии патологического процесса и отдаленных токсических эффектов при воздействии ксенобиотиков важное значение отводится аутоиммунным реакциям, особенно формированию патогенных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [1, 17]. Если формирование ЦИК крупных размеров отражает адаптационные механизмы процессов детоксикации, направленные на выведение чужеродных веществ, то повышение уровня ЦИК мелких размеров свидетельствует преимущественно об активации аутоиммунных реакций, участвующих в прогрессировании патологического процесса. В ранние сроки интоксикации у больных отмечается достоверное повышение уровня ЦИК мелких размеров. При высоком уровне MtHb и сульфгемоглобина через 3 нед, несмотря на определенный регресс клинических проявлений, отмечался дальнейший рост уровня ЦИК мелких размеров.

Сопоставление клинико-лабораторных показателей у пострадавших позволило выделить основные клинические синдромы отравления ГС. Из табл. 4 видно, что превалировали астено-вегетативный синдром и гемолитическая анемия, реже отмечались умеренно-выраженная острая кардиомиопатия и гепатопатия. В 6 случаях при тяжелой степени интоксикации на фоне вышеуказанных синдромов выявлялась вегетативно-сенсорная полиневропатия верхних и нижних конечностей, в двух — нижнедолевая пневмония, у одного — инфаркт селезенки и мелкоочаговый инфаркт миокарда.

Развитие этих синдромов, вероятно, обусловлено гемической гипоксией вследствие образования MtHb и снижения кислородной емкости крови, компенсаторной активацией симпато-адреналовой системы, внутрисосудистым гемолизом эритроцитов, повышением вязкости крови, нарушением микроциркуляции, а также формированием процессов метаболического эндотоксикоза и патогенных ЦИК.

Динамическое наблюдение в течение 3 лет выявило регресс большинства клинических синдромов. Лишь у 12 больных (15,8%) периодически наблюдались рецидивы умеренно-выраженной гипохромной анемии, в 3 случаях сохранялись явления хронического гепатита, в 2 — вегетативно-сенсорной полиневропатии. В острый период у этих больных отмечались наиболее высокие показатели MtHb, эндотоксикоза и мелких ЦИК

Таким образом, пероральное употребление напитка, содержащего ГС, вызвало острое отравление с метгемоглобинемией, сульфгемоглобинемией, гемолитической анемией, острой кардиомиопатией и гепатопатией, в отдельных случаях отмечалось поражение периферической нервной системы. Динамическое наблюдение свидетельствует об обратимости процесса у большинства больных. В хронизации умеренно-выраженной анемии, хронического гепатита и вегетативно-сенсорной полиневропатии нельзя исключить роль СМП и патогенных ЦИК. Сопоставление их уровней с выраженностью клинических проявлений в острый и отдаленный периоды свидетельствует о целесообразности определения данных тестов как для оценки степени выраженности интоксикации, так и для прогнозирования вероятности хронизации основных клинических синдромов.