Антидот при отравлении фов
Переходя к профилактике и лечению отравлений ОВ, мы вынуждены вновь говорить о возможном воздействии ОВ на обитателей ЗЗМ в рамках обоих сценариев — и при авариях, когда необходимость лечения людей очевидна, и при регулярных выбросах малых количеств ОВ, когда необходимость эта не всегда осознается ответственными лицами в момент этих выбросов.
Сначала обратимся к обсуждавшемуся выше вопросу о лечении в связи с возможными острыми отравлениями людей ОВ при аварийных выбросах. На Западе лекарственное средство для лечения людей, отравленных люизитом, было создано очень давно. Там же в 1980-е годы, еще до подписания Конвенции о запрещении химоружия 18 , были созданы и так называемые реактиваторы холинэстеразы (в частности, препарат HI-6), оказывающие профилактическое и лечебное действие при отравлениях ФОВ 312 . Но это, повторимся, на Западе.
У нас в стране положение дел много сложнее 7,724,733 . Напомним, что в рамках активной подготовки к химической войне было издано соответствующее постановление ЦК КПСС и СМ СССР 1976 года 174 . И при исполнении этого и других решений в советские годы не только были созданы антидоты против ФОВ, но и родилось направление военной медицины — психофармакология.
Что касается защиты гражданского населения, то тут дела обстоят много скромнее. На сегодняшний день теория этого вопроса имеется в документах Медбиоэкстрема (ФМБА), созданных в связи с началом практических работ по химическому разоружению 633,724 . К сожалению, при переходе к живой практике 733 возникают и отрицательные моменты — общая теория касается лишь работников объектов химоружия 724 , а не рядовых граждан, обитающих в ЗЗМ.
В результате может оказаться, что в случае острого отравления населения ОВ — старыми кожно-нарывными ОВ и новыми нервно-паралитическими ФОВ — средств лечения не окажется. А о лечении отравленных малыми дозами разговор даже не возникает. Чтобы мысль об отсутствии в России средств лечения от ОВ не показалась слишком сильной, приведем цитаты из некоторых документов XXI века (2001-2003 годов). Первая относится к решению коллегии Минздрава 2001 года, вторая принадлежит перу специалистов института токсикологии из С.-Петербурга (они в первую очередь ответственны за разработку антидотов), а третья — одному из руководителей Медбиоэкстрема из Москвы.
К сожалению, наша армия, готовясь к противодействию вражескому химическому нападению, создавала антидоты скорее для себя 7 , чем для населения своей страны. И насоздавала их немало для всяких целей. Но не против иприта.
Если начать с антидотной терапии при отравлениях кожно-нарывными ОВ, то реальное достижение одно — очень давно созданный английский БАЛ и соответствующий наш аналог унитиол (и его производные) 718 . Однако поскольку люизит в Горном уже закончился, это средство может пригодиться по существу лишь в Удмуртии. Что до иприта, то вряд ли стоит комментировать высказанные выше мысли о противостояния ипритной опасности — в ноябре 2003 года иприт в России закончился (так было объявлено официально). Однако антидот против иприта при этом не применялся — несмотря на многочисленные постановления высоких инстанций и неплохие бюджетные ассигнования, он так и не был создан.
Что касается противодействия ФОВ, то дела выглядят далеко не блестяще.
Как уже упоминалось, токсическое действие ФОВ проявляется в основном в виде поражения центральной и периферической нервной системы. В основе отравления лежит угнетение активности фермента холинэстеразы, разрушающего в организме ацетилхолин (посредник при передаче нервного импульса). Угнетение холинэстеразы приводит к накоплению в организме избыточного количества ацетилхолина. При отравлениях людей ФОВ важно иметь в виду не только их высокую токсичность, но также быстрое развитие отравлений (если поражения другими ОВ развиваются десятки минут, то при отравлениях ФОВ симптоматика может развиваться в течение лишь нескольких минут) 724 .
Лекарственные средства, применяемые для оказания медицинской помощи при отравлениях ФОВ, включают как антидоты, так и препараты для снижения проявлений интоксикации (для борьбы с нарушениями дыхания, нервной системы, кровообращения…). Антидоты способствуют обезвреживанию ОВ или предупреждению (устранению) их эффекта. Особенно важны они на начальной стадии отравления и их необходимо применять при появлении первых признаков интоксикации и даже в отсутствие признаков, если известно, что пострадавший подвергся действию ФОВ. Антидотная терапия поражений ФОВ при правильном и своевременном ее применении — это наиболее эффективное средство борьбы с отравлением. Однако она должна дополняться и применением симптоматических и патогенетических средств. Следует иметь в виду, что недостаточная ориентация в симптоматике отравления и передозировке антидотов может привести к тому, что побочный эффект антидотов воспринимается как развитие интоксикации 724 .
Начнем с перечисления антидотов, которые были разработаны по заказу нашей армии для противодействия ФОВ и которые очень много лет являются постоянными армейскими табельными средствами: 1) профилактический антидот П-10М выпускается в виде таблеток; 2) лечебные антидоты дипироксим и сульфат атропина — в ампулах; 3) антидоты для само- и взаимопомощи афин и будаксим поступают в войска в виде шприц-тюбиков; 4) ну а противосудорожное средство при поражениях ФОВ феназепам выпускается в ампулах 7 (табл.18).
Разумеется, у армии имеются и антидоты против ряда других ОВ — синильной кислоты, а также BZ, CS, CR 7 .
В основе антидота афин лежат лекарственные средства хинолитического действия, они обеспечивают холиноблокирующий эффект. С целью улучшения переносимости в состав входит в небольшой дозе психостимулирующее средство. Антидот пеликсим — это комплексная рецептура, содержащая фармакологические препараты нескольких типов, действие которых направлено на различные звенья патологического процесса отравления ФОВ. Антидоты ФОВ афин и пеликсим нацелены на оказание первой медицинской помощи пораженным. Очевидно, это очень важно при возникновении аварий на объектах химоружия. Они вводятся внутримышечно с помощью шприц-тюбиков и использование их более двух раз нецелесообразно 724 .
Антидот атропин (в практике используется его сульфат) — это препарат растительного происхождения. Является одним из основных антидотных средств при отравлениях холиномиметическими и антихолиноэстеразными веществами, в частности ФОВ. Атропин способен блокировать мускариноподобное действие ацетилхолина на М-холинореактивные структуры. Под его влиянием происходит и сильное расширение зрачков. Применяется на всех этапах оказания помощи пораженным 724 . ФМБА запасает атропин для всех обитателей ЗЗМ — и работников объектов химоружия, и не причастных к этому гражданских лиц 733 .
Препарат карбоксим обладает выраженным антидотным действием при лечении поражений ФОВ и в то же время характеризуется низкой токсичностью и практически не оказывает хинолитического действия. При своевременном применении карбоксим значительно ускоряет восстановление активности холинэстеразы, ингибированной ФОВ. Он может использоваться параллельно с профилактическими антидотами, усиливая их эффект. Выпускается в ампулах. Вводится внутримышечно. Противопоказаний нет 724 . Этот препарат запасается в ФМБА и для объектов химоружия, и для гражданских обитателей ЗЗМ 733 . Таким образом, что касается гражданского населения, то говорить о современных средствах борьбы с ФОВ можно пока только применительно к карбоксиму 496 .
Рекомендовано сочетанное применение атропина и карбоксима 724 .
В табл.18 обобщены имеющиеся данные об антидотах, рассматриваемых армией 7 и ФМБА 724,733 для защиты соответствующих контингентов, то есть лиц, имеющих дело с химоружием, а также проживающих рядом с ним.
Таблица 18
СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (АНТИДОТЫ)
ПРИ ОТРАВЛЕНИЯХ ОВ 7, 7 24, 7 33
| Назначение антидота | |||
| Армия | Работники объектов химоружия | Гражданское население ЗЗМ | |
| Лечение поражений ипритом | не существует | не существует | не существует |
| Лечение поражений люизитом | унитиол | унитиол | |
| Профилактика поражений | П-10М | П-10М (?) | |
| Первая помощь пораженным | афин | афин (?) | |
| Первая помощь пораженным | будаксим | ||
| Первая помощь пораженным | пеликсим | ||
| Врачебная помощь | атропин | атропин | атропин |
| Врачебная помощь | дипироксим | ||
| Врачебная помощь | карбоксим | карбоксим | |
| Противосудорожное средство | феназепам |
Таким образом, обращаясь к реалиям, мы вынуждены подчеркнуть, что в аварийной обстановке при отравлении или угрозе отравления ФОВ при уничтожении химоружия профилактировать и лечить гражданское население будет практически нечем. И некем.
Отравление фосфорорганическими веществами (ФОВ)
Основные представители:
Все описанные ниже симптомы характерны для ФОВ обладающих сильным антихолинэстеразным действием (зарин, зоман, ви-газ, тетраэтилпирофосфат, циклозарин, амитон и т.п.). Следует заметить, что не все фосфорорганические вещества обладают таким действием (некоторые даже являются антидотами при отравлении антихолинэстеразными веществами).
Клиническая картина отравления:
Острая интоксикация ФОВ проявляется разнообразными симптомами, которые в зависимости от их происхождения удобно делить на три группы: симптомы возбуждения мускариночувствительных холинореактивных систем, симптомы возбуждения никотиночувствительных холинореактивных систем, симптомы поражения центральной нервной системы.
К первой группе относятся следующие симптомы: слезотечение, слюнотечение, рино- и бронхорея, повышенное потоотделение, миоз, бронхоспазм, спастические сокращения кишечника, брадикардия, гипотония, тошнота, рвота, тенезмы, непроизвольные мочеиспускание и дефекация.
Во вторую группу относят мышечную слабость, распространяющуюся как на отдельные группы мышц, так и на всю мускулатуру, мышечные подергивания и мышечные спазмы.
К третьей группе относятся симптомы поражения центральной нервной системы: беспокойство, возбужденное состояние, головная боль, головокружение, атаксия, потеря сознания, судороги, кома.
В зависимости от тяжести отравления различают легкое отравление, отравление средней тяжести и тяжелое отравление. для легкого отравления характерны симптомы, связанные в основном с местным действием яда. В случае ингаляционного воздействия пораженные жалуются на ухудшение зрения, боли в области глаз и лба (вследствие спазма аккомодации), насморк с обильным жидким отделяемым, чувство стеснения в груди и затруднение выдоха.
Отравления средней тяжести протекают с более выраженной симптоматикой, причем отчетливо проявляются признаки поражения центральной нервной системы.
При тяжелых отравлениях на фоне всей гаммы симптомов развиваются судороги и кома. При тяжелом отравлении условно выделяют три периода: предсудорожный, судорожный и паралитический. Продолжительность предсудорожного периода может колебатся от 1-2 мин (при ингаляционном воздействии ФОВ в высоких концентрациях) до 1 ч и более (при попадании на кожные покровы).
Продолжительность остальных периодов зависит главным образом от количества яда, проникшего в организм пораженного. если доза яда в 2-3 раза превышает однократную смертельную, то смерть наступает в пределах получаса. Все тяжело пораженные ФОВ без лечения обречены на гибель.
Помощь и лечение:
Первая медицинская помощь пораженным ФОВ должна начинатся с мероприятий по прекращению поступления яда в организм. Для этого необходимо надеть на пораженного противогаз и эвакуировать его из зоны заражения. В случае попадания ФОВ на кожу или одежду, необходимо одежду снять, а кожу обработать раствором из индивидуального противохимического пакета (ИПП).
Вслед за этим проводят антидотное лечение. Антидоты к ФОВ - холинолитические средства и реакиваторы холинэстеразы.
Для лечения легкого отравления ФОВ внутримышечно вводят 2 мг атропина (2 мл 0,1% раствора). Пораженные средней тяжести требуют первой инъекции атропина в дозе 2-4 мг. В дальнейшем инъекции этого холинолитика в дозе 2 мг повторяют каждые 10 мин до полного исчезновения симптомов возбуждения м-холинореакивных систем и появления легкой степени атропинизации (расширение зрачков, сухость слизистых). Состояние атропинизации желательно поддерживать не менее суток.
Из реактиваторов холинэстеразы для борьбы с интоксикацией ФОВ применяют дипироксим (ТМБ-4), изонитрозин, 2-ПАМ. Дипироксим обычно вводят по 2 мл 15% раствора внутримышечно, в случае необходимости в течениие первых суток с момента отравления может быть сделано до 5 инъекций. При тяжелых отравлениях дипироксим можно вводить внутривенно со скоростью 25 мг/мин до 250 мг. Наверх
В связи с большой опасностью ОВ нервно-паралитического действия и широким применением фосфорорганических пестицидов в сельском хозяйстве, дезстанциях и в быту во многих странах в широких масштабах проводились работы, направленные на разработку и введение эффективных антидотов против этих ОВ. Известные в настоящее время антидоты ФОВ делятся на две группы: холинолитики и реактиваторы холинэстеразы.
Холинолитики являются функциональными антидотами, они блокируют холинорецепторы синапсов и снижают чувствительность их к избыточно накапливающемуся ацетилхолину. Реактиваторы холинэстеразы — детоксицирующие антидоты, вступают в химическую реакцию с ФОВ и восстанавливают (реактивируют) активность фермента.
Холинолитики. Из многочисленных известных холинолитиков в качестве антидотов ФОВ в настоящее время рекомендуются: афин, будаксим и атропин. Начнем с широко известного атропина.
Атропин — считается общепризнанным антидотом ФОВ и ФОС, при своевременном введении в соответствующих дозах спасает от смертельной дозы ОВ. Атропин — М-холинолитик, блокирует М-холинорецепторы синапсов и хорошо снимает мускарино-подобное действие ФОВ. Однако он плохо купирует никотиноподобное и центральное действие (даже при больших дозах) и в этом его недостаток. Доза атропина должна соответствовать тяжести поражения. Обычные терапевтические дозы при поражении ФОВ оказываются совершенно неэффективными из-за резкого перевозбуждения парасимпатической нервной системы, по этой же причине пораженные менее чувствительны к нему и переносят большие дозы. Инъекции атропина приходится повторять, так как он оказывает кратковременное действие.
Атропин сернокислый выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора. В одной ампуле содержится 1 мг атропина.
При поражении легкой степени вводят по 1 мг 3–5 раз в сутки подкожно. При поражении средней степени — 2–4 мг и повторно по 1–2 мг через каждые 20–30 мин до улучшения состояния или появления симптомов гиператропинизации. При тяжелой степени в стадии судорог вводят сразу 4–6 мг, лучше внутривенно медленно, и повторно по 1–2 мг через каждые 3–8 мин до прекращения судорог или появления гиператропинизации. В последующем атропинизацию продолжают. В течение первых суток доза атропина может быть доведена до 20–50 мг, общая доза — до 100–200 мг.
Необходимо учитывать симптомы гиператропинизации: сухость во рту и горле, охриплость голоса, сухость и покраснение кожи, расширение зрачков, резкая тахикардия, двигательное беспокойство и явления психоза (дезориентация, возбуждение, галлюцинации и др.). Противопоказанием для дальнейшего введения атропина являются резкая тахикардия и явления психоза. Проводились многочисленные исследования по синтезу и применению более эффективных холинолитиков, способных купировать никотиноподобное и центральное действие ФОВ, то есть блокировать М- и Н-холинорецепторы и проникать в центральную нервную систему. Афин и будаксим — официнальные препараты, М- и Н-холинолитики.
Афин выпускается в шприцах-тюбиках по 1 мл, вводится внутримышечно по 1–3 мл, повторно — по 1–2 мл в зависимости от тяжести поражений и состояния больного.
Будаксим выпускается в капсулах для шприца автоматического многоразового применения (ШАМ) или в шприцах-тюбиках и ампулах по 1 мл. Вводится по 1–2 мл внутримышечно и повторно в зависимости от тяжести поражения. В системе ГО имеется антидот (официнальный) — тарен. Его выпускают в таблетках по 0,2 г, принимают под язык (сублингвальное введение) по 1 таблетке, повторно — через несколько минут в зависимости от состояния пораженного.
Холинолитики более эффективны при раннем введении, то есть сразу после поражения, при возникновении первых признаков отравления. Запоздалое введение их, в особенности при наступлении тяжелых судорог или в паралитической стадии, может оказаться неэффективным. Поэтому у военнослужащих на оснащении имеется шприц-тюбик с антидотом ФОВ. У санитаров, санинструкторов и в МПБ, кроме того, на оснащении могут быть ШАМ с антидотом (будаксим).
Антидоты вводятся прямо в очаге поражения в порядке само- и взаимопомощи, а также санитарами, санинструкторами, затем повторно вводятся на последующих этапах медицинской эвакуации.
Можно применять и другие известные холинолитики: метамизил — 0,25%. раствор в ампулах, скополамин — 0,05% раствор в ампулах, которым в отличие от атропина оказывает седативное и снотворное действие, апрофеи — 1% раствор, динезин 0,1 мг в таблетках — М- и Н-холинолитик из группы веществ фенотиазинового ряда (доза препарата зависит от тяжести и состояния больного).
Реактиваторы холинэстеразы. Синтезирован и испытан ряд веществ, обладающих способностью связывать ФОВ в крови до вступления в реакцию с холинэстеразной, а также отщеплять ФОВ от холинэстеразы и восстанавливать (реактивировать) активность фермента. К таким реактиваторам относятся вещества, содержащие оксимную группу ( = NOН), которая активно реагирует с электрофильным атомом фосфора. Более изученными и эффективными реактиваторами считают следующие:
— дипироксим (ТМБ-4) — 1,1-триметилеп-бис (4-пи-ридинальдоксим) бромид—15% раствор, вводится внутримышечно по 1–2 мл; .
— 2-ПАМ (пралидоксим) — пиридин-2 альдоксим-метил-хлорид (или йодид) — 30% раствор, вводится по 1 мл внутримышечно;
— обидокснм (токсогонин) — 1,1-диметилэфир-бис (4-оксиминометилпиридиний) дибромид —25% раствор, вводится по 1–2 мл внутримышечно.
Реакция 2-ПАМ с ингибированной ацетилхолинэстеразой:
Аналогично реагируют и другие реактиваторы. Фосфорилированные оксимы неустойчивы и сразу разлагаются с выделением нетоксичной фосфорной кислоты. Применение реактиваторов холинэстеразы значительно увеличивает терапевтические возможности при тяжелых поражениях, когда с помощью атропина невозможно добиться улучшения состояния больного.
Следует также учитывать, что реактиваторы нужно применять обязательно в сочетании с холинолитиками, так как реактивирование фермента происходит сравнительно медленно, холинолитики действуют быстро, и при совместном применении отмечается потенцирующий эффект.
Из реактиваторов на оснащение принят дипироксим — 15% раствор в ампулах по 1 мл. Он вводится внутримышечно при поражениях средней и тяжелой степени по 1–2 мл, повторно через 1–3–6 ч в зависимости от состояния больного (возможно под контролем активности холинэстеразы крови).
По данным Е. В. Гембицкого, Е. А. Мошкина и Г. В. Максимова, при использовании дипироксима для лечения отравленных хлорофосом легкой, средней и тяжелой степени, как правило, отмечается улучшение общего состояния больного, подавление миофибрилляций и возбуждения, нормализация сердечной деятельности. При этом активность холинэстеразы крови через 1 ч после введения дипироксима практически оставалась на прежнем уровне.
Профилактические антидоты ФОВ. Практически весьма важным является стремление найти антидот или комбинации антидотов и лекарств, которые можно было бы применять профилактически, до момента предполагаемого поражения ФОВ, с целью предупредить или ослабить действие ОВ. Главная трудность заключается в том, чтобы найти вещества, предварительный прием которых в дозах, обеспечивающих защитный эффект, не оказывал бы побочного действия.
Были предложены таблетки, содержащие терапевтические дозы атропина и прозерина (Ю. В. Другое, 1959). Прозерин, как обратимый ингибитор холинэстеразы, временно связывает фермент, конкурентно защищая от ФОВ. Кроме того, он ослабляет холинолитическое действие атропина. Была также предложена рецептура (Тейлор, 1965), содержащая 2 мг атропина, 10 мг метараминола (симпатомиметика, устраняющего побочное действие атропина) и 1г реактиватора холинэстеразы Р2S, под названием АМП.
В систему ГО введен препарат тарен, который рекомендуется принимать по 2 таблетки под язык (не заглатывая) до воздействия ОВ или при первых признаках отравления, В настоящее время на оснащении состоит препарат П-6, который рекомендуется принимать по 2 таблетки по команде командира или медицинских работников за 30 мин до начала работ в химическом очаге ФОВ или при угрозе химического нападения противника, при угрозе движения облака отравленной атмосферы от химического очага поражения по направлению движения ветра. Длительность наиболее эффективного действия препарата П-6— 1–3 ч. При необходимости препарат можно принимать повторно, но не ранее, чем через 6 ч после первого приема.
Gerald F. O’Malley
, DO, Grand Strand Regional Medical Center;
, MD, Albert Einstein Medical Center
Last full review/revision January 2018 by Gerald F. O’Malley, DO; Rika O’Malley, MD
Фосфорорганические и карбаматные соединения, несмотря на различную химическую структуру, угнетают активность холинэстеразы и относятся к группе веществ антихолинэстарзного действия. Некоторые из них используются в медицине с целью реверсии нервно-мышечной блокады (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофониум) или для лечения глаукомы (экотиопат), миастении гравис (пиридостигмин) и болезни Альцгеймера (например, такрин, донепезил).
Карбаматы: Альдикарб и метомил;
ФОС: Хлорпирифос, диазинон, дурсбан, фентион, малатион и паратион
ФОС и карбаматы являются наиболее частыми причинами отравлений и вызванных этими отравлениями смертельных исходов во всем мире (в России эти острые отравления, в том числе со смертельным исходом занимают одно из последних мест в структуре причин насильственной смерти).
Патофизиология
ФОС и карбаматы абсорбируются через ЖКТ, легкие и кожу. Они ингибируют холинэстеразу плазмы и эритроцитов, предотвращая распад ацетихолина, котрый в связи с этим накапливается в синапсах. Карбаматы исчезают из организма самостоятельно примерно через 48 ч после поступления. В то же время, фософорорганические вещества могут необратимо связывать холинэстеразу.
Клинические проявления
Фосфорорганические соединения и карбаматы вызывают аналогичные первоначальные результаты благодаря острому развитию мускарино- и никотино-подобного синдромов интоксикации ( Общие токсические синдромы (токсидромы)). Характерными симптомами являются мышечные фибрилляции и слабость. Респираторные признаки включают хрипы, затрудненное дыхание и гипоксию, которые могут иметь тяжелое течение. У большинтва пациентов отмечается брадикардия, а при тяжелом отравлении гипотензия. Характерным является токсическое поражение ЦНС, иногда сопровождаемое судорогами, раздражимостью, а также частым развитием сопора и комы. Возможно развитие панкреатита, кроме того, ФОС могут вызывать сердечные аритмии, в том числе внутрисердечную блокаду с увеличением интервала QT, увеличение систолического показателя.
Слабость, особенно проксимальных, краниальных и дыхательных мышц может развиться через 1– 3 дня после поступления ФОС и в редких случаях при воздействии карбаматов, несмотря на проводимое лечение (промежуточный синдром); эти симптомы проходят через 2–3 недели. Немногие ФОС (например, хлорпирифос, триортокрезил фосфат) могут вызвать аксональную нейропатию через 1 – 3 нед. после попадания вещества в организм. Механизм этого поражения может не зависеть от холинэстеразы эритроцитов и тяжести отравления. Отдаленные и длительные последствия отравления ФОС могут включать когнитивные расстройства или паркинсонизм.
Диагностика
Мускариновый токсикоз с известными дыхательными нарушениями, точечными зрачками, мышечными фасцикуляциями и слабостью
Иногда измерение уровня холнэстеразы в эритроцитах
Диагноз обычно основывается на характерном синдроме интоксикации мускарином у пациентов с нервно-мышечными и дыхательными нарушениями, особенно у пациентов из группы риска. Если результаты обследования сомнительны (присущи нескольким заболеваниям), обратное развитие или ослабление, мускариновых симптомов после введения 1 мг атропина (0,01–0,02 мг/кг детям) подтверждает диагноз. По возможности следует идентифицировать токсикант. Многие фосфорорганические соединения имеют характерный запах чеснока или нефтепродуктов.
Активность холинэстарзы в эритроцитах, которую могут определять некоторые лаборатории, позволяет оценить тяжесть отравления. При возможности быстрого измерения, полученные значения могут быть использованы для мониторинга эффективности лечения; однако реакции пациента является основным маркером эффективности.
Лечение
Атропин при респираторных проявлениях
Пралидоксим при нервно-мышечных нарушениях (в РФ не зарегистрирован)
Основой является симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить тщательное мониторное наблюдение за дыханием пациента из-за слабости дыхательной мускулатуры.
Атропин вводится в количестве, достаточном для снятия бронхоспазма и бронхореи, что предпочтительнее, чем нормализация ширины зрачков или частоты сердечных сокращений. Начальная доза составляет от 2 до 5 мг внутривенно (детям 0,05 мг/кг); эту дозу можно повторять каждые 3–5 минут, по необходимости. При тяжелых отравлениях могут понадобиться граммы атропина.
Деконтаминация (санитарная обработка) должна проводиться как можно быстрее после стабилизации состояния. Персонал, оказывающий помощь, должен принять меры от самозаражения во время оказания помощи. При местном воздействии одежду необходимо снять и тщательно обмыть поверхность тела. Если от попадания внутрь прошло около 1 ч, можно дать активированный уголь. Опорожнение желудка обычно не проводится. Если же оно проводится, то только после интубации трахеи для предотвращения аспирации.
Пралидоксим, 2-ПАМ, (в РФ не зарегистрирован) вводится после атропина для устранения нервно-мышечных симптомов. 2-ПAM (от 1 до 2 г взрослым, 20–40 мг/кг детям) вводится в течение 15–30 минут внутривенно при воздействии фосфорорганических соединений и карбаматов, хотя к моменту лечения часто неизвестно, какой из этих ядов попал в организм. Инфузию можно проводить болюсно (8 мг/кг в час взрослым и 10–20 мг/кг в час детям).
Бензодиазепины используются при судорогах. Профилактическое ведение диазепама может помочь предотвратить нейрокогнитивные последствия в случае отравления ФОС средней и тяжелой степени.
Люди, подвергавшиеся воздействию этих токсикантов, перед госпитализацией могут ввести себе малые дозы атропина, используя коммерчески доступные автоинъекторы (2 мг для взрослых и детей с весом > 41 кг, 1 мг для детей весом от 19 до 41 кг, 0,5 мг для детей с весом 19 кг). Автоинъекцию 10 мг диазепама можно рекомендовать людям, подвергнутым химической атаке.
Ключевые моменты
Фосфорорганические соединения использовались при производстве инсектицидов, в медицинских процедурах и при производстве биологического оружия.
Подозревайте интоксикацию, если у пациентов диагностируется мускариновый холинергической токсикоз с заметными дыхательными и нервно-мышечными нарушениями.
Подтвердите диагноз исследованием реакции на атропин и иногда уровней эритроцитарной холинэстеразы.
Лечение поддерживающие, назначение атропина для облегчения бронхоспазма и выделения бронхиальной слизи и приемом 2-ПAM (в РФ не зарегистрирован) с целью облегчения нервно-мышечных симптомов.
Антидот к фосфорорганическим токсинам, способный заменить известное противоядие атропин, разработали в лаборатории биокатализа ИБХ РАН. В основе лежит технология, с которой уже давно работают в институте, – получение рекомбинантных белков в клетках млекопитающего. По продуктивности и стоимости технология ИБХ выигрывает у разработок других учёных, что позволяет говорить о возможности промышленного выпуска антидота.
В 1997 году вступила в силу Конвенция о запрещении химического оружия, но проблему отравлений это не решило: фосфорорганические токсины продолжают использоваться в качестве инсектицидов. По данным Всемирной организации здравоохранения, бытовое летальное отравление ФОТ получает более 300 тысяч человек в год. Эффективное и безопасное противоядие к этим токсинам пытаются разрабатывать во многих лабораториях мира, одна из них – лаборатории биокатализа Института биоорганической химии РАН – близка к успешному решению задачи.
Недавние исследования на специально выведенных мышах, геном которых не содержит гена, ответственного за синтез БуХЭ, показали, что при отравлении фосфорорганическими токсинами такие грызуны гораздо более уязвимы, чем их собратья, организм которых вырабатывает БуХЭ.
Самый простой способ получить БуХЭ – выделить её из плазмы крови человека. На сегодняшний день разработан протокол промышленной очистки фермента из просроченной плазмы, которую уже нельзя использовать для переливания. По расчетам учёных, для эффективного связывания пяти отравляющих доз зарина в течение минуты – именно за такое время сердце успевает прокачать весь объём крови в организме человека – нужно примерно 200 мг БуХЭ. Для получения этой дозы требуется переработать от 200 до 500 литров плазмы. Таким образом, для наработки небольшого запаса препарата в тысячу доз потребовалось бы переработать весь годовой запас крови США. А если бы препарат вышел на рынок, цена одной дозы составила бы около 15 тысяч долларов. Кроме того, всегда существует вероятность, что при очистке из плазмы в препарате останется возбудитель какого-нибудь заболевания, например вирус ВИЧ. Поэтому сегодня внимание учёных направлено на поиск других источников бутирилхолинэстеразы.
Современные методы биотехнологии, молекулярной биологии и генной инженерии позволяют получать практически любой белок человека, используя другие организмы. Для этого ген требуемого белка переносят в геном другой клетки. Полученные таким способом белки называют рекомбинантными.
Попытки получить рекомбинантную БуХЭ в клетках бактерий и дрожжей не дали результата. Выделять фермент из молока трансгенных коз оказалось нерентабельно. БуХЭ из клеток растения табака не одобрило Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, что, по сути, закрыло дорогу этому способу во всём мире.
Большие надежды учёные возлагают на получение рекомбинантных белков в культуре животных, в частности в раковых клетках яичников китайского хомячка (линия CHO). Эти клетки уже использовались для получения БуХЭ, но их продуктивность оказалась низка: всего 2–5 мг на литр ростовой среды, в то время как для рентабельного производства необходим выход не менее 30–50 мг. Сотрудники лаборатории биокатализа ИБХ решили улучшить этот метод.
Рис. 2. Модель тетрамера бутирилхолинэстеразы человека, вид сверху. Стрелкой отмечен связывающий мономеры пептид
Кроме того, исследователи химически изменили молекулы БуХЭ с помощью полисиалирования – новой и относительной дешёвой технологии, ранее успешно отработанной на инсулине. Период полувыведения модифицированного таким образом фермента составил уже 16 часов, столько же удерживается в крови БуХЭ из плазмы крови человека.
Чтобы проверить, как действует полученный фермент, учёные провели испытания, в ходе которых мышам внутривенно вводили или полисиалированную БуХЭ, или БуХЭ из плазмы крови человека. Спустя полчаса мышей подвергали действию высоких доз ФОТ. В качестве токсина было использовано одно из самых опасных боевых нервно-паралитических веществ – агент VX. Результаты показали, что разработанный учёными препарат БуХЭ не менее эффективен для профилактики отравлений ФОТ, чем БуХЭ плазмы крови. В настоящее время сотрудники лаборатории готовят научные публикации по результатам своих исследований.
Читайте также:
