Что применяют при системных микозах
Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.
Противогрибковые средства различаются по следующим параметрам:
— По происхождению противогрибковых препаратов: природные или синтетические
— По спектру и механизму действия
— По противогрибковому эффекту: фунгицидные и фунгистатические
— По показаниям к применению: для лечения местных или системных грибковых заболеваний
— По способу приема: для приема внутрь, для парентерального введения, для наружного применения
По химической структуре противогрибковые препараты подразделяются:
1. Противогрибковые препараты из группы полиеновых антибиотиков: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин. 2. Противогрибковые препараты из группы производных имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол. 3. Противогрибковые препараты из группы производных триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол. 4. Противогрибковые препараты из группы аллиламинов (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин. 5. Эхинокандины: каспофунгин. 6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.
Классификация противогрибковых препаратов по показаниям к применению
1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами: — При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз): амфотерицин В, микогептин, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол. — При эпидермомикозах (дерматомикозах): гризеофульвин, тербинафин, хлорнитрофенол, раствор йода спиртовой, калия йодид. 2. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе): нистатин, леворин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, деквалиния хлорид.
Средства, применяемые при глубоких (системных) микозах
Препарат флуконазол (син.:дифлюкан) по химической структуре относится к производным триазола. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. Эффективен в отношении таких возбудителей системных микозов, как диморфные грибы родаHistoplasma capsulatum, дрожжеподобные грибы родаCryptococcus (в том числе и при криптококковом менингите), диморфные грибы родаCoccidoides, а также системных кандидозов, вызванных дрожжевыми грибами родаCandida, кандидоза слизистых оболочек, влагалищного кандидоза. Как правило, препарат назначаютper os. Однако в тяжелых случаях флуконазол вводят парентерально (внутривенно).
Флуконазол малотоксичен и, как правило, хорошо переносится больными.
Препарат амфотерицин В (син.:фунгилин) продуцируется лучистым грибомStreptomyces nodosus и относится к группе так называемых полиеновых антибиотиков (полиены - соединения, содержащие много двойных связей). Препарат был получен в очищенном виде в 1956 г. и с тех пор является одним из наиболее активных противогрибковых лекарственных средств.
Амфотерицин В применяют для лечения таких системных микозов, как бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз и др. Препарат оказывает на патогенные грибы фунгицидное (от лат.fungus - гриб,caedo - убивать), т.е. вызывающее гибель паразитов действие.
В основе противомикозного действия препарата лежит его способность взаимодействовать со структурным элементом клеточной мембраны гриба полициклическим спиртом из группы стероидов - эргостеролом. В результате этого взаимодействия молекула амфотерицина В встраивается в клеточную мембрану паразитарных грибов и образует большое количество трансмембранных каналов, через которые и происходит по градиенту концентрации выход электролитов, биологически активных веществ. В результате клетки паразита теряют устойчивость к внешним воздействиям и погибают.
Лечение глубоких микозов.Препарат микогептин - антибиотик, продуцируемый лучистым грибом Streptoverticillium mycoheptinicum. Микогептин, так же как и амфотерицин В, относится к группе полиеновых антибиотиков и сходен с ним по механизму действия и спектру противогрибковой активности, поэтомy применяется по тем же показаниям, что и амфотерицин В. Противомикробные, противовирусные, противопаразитарные и противогрибковые средства.
По статистике, в России каждый четвертый страдает грибковыми заболеваниями кожи стоп и ногтей. Грибковые инфекции (микозы) – это заразные заболевания, которые передаются от человека к человеку. Грибком стоп можно заразиться в бассейне, сауне, спортивных клубах и фитнес-центрах, через общую обувь – в любом месте, где люди ходят босиком. Более подвержены грибковым заболеваниям люди с нарушенной целостностью кожного покрова (трещины, порезы, язвочки) или с нарушенным кровоснабжением ног. Способствуют размножению грибковой инфекции и такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, тромбофлебит, снижение общего иммунитета, лишний вес.
По статистике, каждая третья женщина в своей жизни сталкивается с такой проблемой, как молочница, или кандидоз. Многих женщин эта проблема настигает не единожды. Кандидный вульвовагинит (молочница) – это настоящая грибковая инфекция. И лечить ее надо прежде всего как инфекционное заболевание, и тщательно лечить: уничтожить возбудителя, убедиться в том, что он уничтожен, предотвратить его возвращение. Важное значение имеют восстановление нормальной внутренней среды влагалища (его кислотности и соотношения полезных микроорганизмов), лечение нарушений иммунитета и сопутствующих заболеваний (особенно гормональных), ликвидация факторов, предрасполагающих к развитию молочницы, т.е. отказ на время лечения от вредных привычек, использования антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидов, гормональных эстроген-гестагенных препаратов (контрацептивов) и лечение сопутствующих половых инфекций.
Грибы, вызывающие заболевания у человека, делятся на совершенные (вызывают заболевания кожи – дерматомикозы), несовершенные. Заболевания, вызываемые грибами или микозы, могут быть системными, или глубокими (кокцидиомикоз, гистоплазмоз, аспергиллез, криптококкоз), и поверхностными.
Среди поверхностных микозов выделяют:
- а) поверхностные заболевания слизистой ЖКТ, полых органов (кандидоз):
- б) дерматомикозы: кератомикозы (разноцветный лишай), эпидермофития паховая, эпидермофития стон, руброфития, трихофития (от греч. trichos – волос), микроспория.
Противогрибковые (антимикотические или антифунгальные препараты) делятся на следующие группы:
- • полиеновые антибиотики (нистатин; полиеновый антибиотик из группы макролидов натамицин, амфотерицин В, липосомный амфотерицин В);
- • азолы – триазолы (флуконазол, итраконазол), имидазолы (миконазол, клотримазол, кетоконазол ("Низорал")), сертаконазол, эконазол;
- • аллиамины (нафтифин ("Экзодерил"), аморолфин, тербинафин ("Ламизил")), флуцитозип;
- • препараты разных групп (ундециленовая кислота, хлоронитрофенол, калия иодид, гризеофулъвин).
Нистатин – антибиотик, продуцируемый грибами-стрептомицетами. Наиболее активно действует на дрожжеподобные грибы рода Кандида, поражающие слизистые оболочки пищеварительного тракта, легких, мочевых путей, влагалища, кожи. Применяется в виде мази, ректальных и вагинальных суппозиториев, внутрь. Практически не всасывается через кожу и пищеварительный тракт, не вызывает серьезных побочных эффектов.
Амфотерицин В – антибиотик, выделенный из лучистых грибов, обладает наиболее широким спектром действия. Он активен в отношении не только дрожжеподобных, но и других несовершенных грибов – бластомицетов, криптококков, гистоплазм. Препарат эффективен при системных микозах с поражением внутренних органов, его вводят в вену. Он очень токсичен и вызывает много побочных явлений – тошноту, рвоту, гипокалиемию, лихорадку, нарушение сердечного ритма, поражение почек. Лечение проводится только в стационаре под строгим врачебным контролем. Препарат нельзя сочетать с другими нефротоксичными препаратами.
Флуцитозин обычно применяется в сочетании с амфотерицином В. Он вызывает нарушение синтеза белка криптококков, грибов рода кандида, аспергилл и других грибов. Препарат менее токсичен, по возможно угнетение кроветворения, нарушение функции печени, воспаление кишечника, тошнота, рвота, сыпь.
Для лечения заболеваний, вызванных совершенными грибами, образующими мицелий, поражающими кожу и ее придатки (микроспория, трихофития, эпидермофития), применяют гризеофулъвин. Препарат назначают внутрь. Накапливаясь в коже, волосах, ногтях, гризеофульвин ингибирует митотическое деление грибов. Редко возникают серьезные побочные явления, возможны головные боли, обмороки, нарушение кроветворения, сыпь, покраснение кожи (эритема), гепатотоксичность. Одновременное употребление алкоголя вызывает тахикардию, барбитураты уменьшают всасываемость препарата.
Производные имидазола – кетоконазол ("Низорал") и миконазол ("Дактарин") – препараты широкого спектра действия при системных грибковых инфекциях. Механизм действия связан с нарушением синтеза клеточной мембраны, повышением ее проницаемости, осмотической неустойчивости. Кетоконазол применяют при системных и влагалищных кандидозах, кандидозном стоматите (молочнице), гистоплазмозе, кокцидомикозе. Длительность лечения при хронических инфекциях составляет 6 мес. Препарат менее эффективен, чем другие противогрибковые средства системного действия. Побочные эффекты кетоконазола – тошнота, рвота, диарея, боли в животе, реже – головная боль, гинекомастия, гепатотоксичность.
Миконазол применяют местно при кандидозных вульвовагинитах, парентерально – препарат второго ряда при системных грибковых поражениях, при неэффективности других средств. Он вызывает тошноту, рвоту, диарею, флебиты, сыпь, анафилаксию, токсическое поражение ЦНС. Возможно возникновение гипонатриемии, дозозависимой анемии, тромбоцитопении.
Бифоназол ("Микоспор") также является производным имидазола, обладает широким спектром противомикробного действия. Он нарушает синтез эргостерина, входящего в состав клеточной мембраны грибков, что вызывает изменение ее структуры и свойств. "Микоспор" в виде крема и раствора для наружного применения используют для лечения поверхностных кандидозов, лишая; мазь-набор используется для лечения грибкового поражения ногтей (необходимо удаление пораженных ногтей). Редко отмечаются аллергические реакции, местные изменения.
Клотримазол ("Кинестен") – производное имидазола для местного применения (кожа, слизистые, влагалище). Противопоказания к применению: повышенная чувствительность к препарату, первый триместр беремен пости.
Циклопирокс ("Батрафен") – противогрибковое средство широкого спектра действия, активен также в отношении некоторых Гр+ и Гр бактерий. Он используется в виде крема, раствора, пудры, вагинального крема, лака для ногтей для местного лечения грибковых поражений.
Средства для лечения микозов представлены в табл. 8.10.
Средства для лечения микозов
Средства для лечения системных микозов
Средства для лечения поверхностных .микозов
Лечение кандидомикозов (несовершенные грибы)
Амфотерицин В, фтор- цитозин, кетоконазол, флуконазол
Миконазол, клоритримазол, эконазол, нистатин
Эффективное лечение грибковых инфекций (микозов) остается одной из наиболее актуальных и не до конца решенных задач современного здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый третий житель планеты страдает микозами, а 90% людей хотя бы раз в жизни сталкивались с грибковым заболеванием. Частота возникновения данных заболеваний неуклонно повышается: каждые 10 лет число пациентов увеличивается в 2,5 раза (Климко Н.Н., 2007).
Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место после пиодермий (Михайлец Н.В., 2010; Михайлец Н.В., Святенко Т.В., 2010). Частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи. (Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 1999). Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%, у ликвидаторов аварии на ЧАЭС — 42,7% (Бойко С.Ю., 2002).
Ведущая роль в возникновении микозов принадлежит дерматофитам (до 94%). Из них 75–85% составляют Trichophyton rubrum, 10–20% — Trichophyton mentagrophytes var. interdogotale и до 3% — другие (Бойко С.Ю., 1999; Глухенький Б.Т. и соавт., 1999). К ним относят роды Trichophyton (Tr.), Microspomm, Epidermophyton (Ep.). Значительно реже возбудителями грибковых заболеваний кожи являются дрожжевые и недерматофитные плесневые грибы. Дрожжевые грибы — сапрофиты кожи и ее придатков — выявляют у 69% здоровых людей. Поэтому, как правило, дрожжи являются вторичными возбудителями, не играющими важной этиологической роли (Roberts D.T., 1997).
В числе основных причин, вызывающих такое широкое распространение заболеваний данной группы, рассматриваются:
- нерациональное использование антибактериальных препаратов;
- широкое распространение нозологий, требующих применения иммуносупрессивных препаратов, цитостатиков, глюкокортикостероидов;
- увеличение числа больных с нарушением иммунного статуса;
- тяжелые соматические нарушения (например сахарный диабет и др.);
- распространение резистентных штаммов патогенных и условно-патогенных грибов, развитие глубоких микозов, возбудителями которых являются оппортунистические грибы;
- сложное экономическое положение и низкий уровень санитарного просвещения населения.
Лечение грибковых заболеваний требует комплексного подхода, который включает как топическую, так и системную терапию. Комбинированную терапию применяют в целях повышения эффективности системных препаратов, сокращения сроков терапии, профилактики рецидивов заболевания. Комбинированная терапия в настоящее время считается наиболее эффективным методом лечения грибковых заболеваний (Кутасевич Я.Ф., 2000).
Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков:
- антибиотики — гризаны (гризеофульвин), полиены (амфотерицин В, нистатин, натамицин);
- азолы — имидазолы (бифоназол, кетоконазол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.);
- аллиламины (нафтифин, тербинафин);
- производные морфолина (аморолфин);
- производные оксипиридона (циклопирокс);
- детергенты и антисептики (йодофоры, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) (Зайченко А.В. и соавт., 2012).
Наиболее значимой проблемой, которая существенно ограничивает использование антимикотиков группы азолов, является увеличение числа резистентных штаммов грибов. Резистентность к тербинафину, имеющему другую химическую структуру, развивается значительно медленнее, и на данный момент большинство штаммов грибов восприимчивы к нему (Roberts D.T., 1997).
Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10–100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата (Терехова Ю.Б. и соавт., 2010).
Эффективность тербинафина обусловлена механизмом его действия, который отличается от других противогрибковых препаратов. В основе противогрибкового эффекта большинства антимикотиков лежит воздействие на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента — эргостерола. Тербинафин начинает действовать на более раннем этапе: подавляя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, он нарушает ранний этап синтеза эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгистатическими и фунгицидными свойствами. Фунгистатическое действие обусловлено подавлением синтеза эргостерола, вследствие чего нарушается целостность цитоплазматической мембраны грибковой клетки, а сама клетка утрачивает способность расти и развиваться. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением в клетке скваленов (за счет ингибирования фермента скваленэпоксидазы). Сквалены, накапливаясь в клетке гриба, экстрагируют из клеточной мембраны липидные компоненты. Накапливающиеся внутри клетки липидные гранулы, постепенно увеличиваясь в объеме, разрывают цитоплазматические мембраны, реализуя таким образом фунгицидное действие препарата. При приеме внутрь тербинафин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, например Т. rubrum, Т. mentagrophetes, Т. verrusonum, Т. violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). При местном применении тербинафин также эффективен по отношению к дрожжеподобным грибам рода Candida (в основном Candida albicans), а также в отношении Pityrоsporum orbiculare (Malassezia furtur) — возбудителя отрубевидного (разноцветного) лишая. Препарат проявляет фунгицидный эффект даже в очень низких концентрациях. Одним из важнейших свойств является то, что минимальная ингибирующая и минимальная фунгицидная концентрации практически одинаковы.
Высокая эффективность препарата Экзифин ® обусловлена особенностями фармакодинамики и фармакокинетики тербинафина. При пероральном применении действующее вещество быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются его высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах. В экспериментальных исследованиях было показано, что тербинафин имеет более выраженный тропизм к грибковым эпоксидазам, чем к животным, не влияет на метаболизм половых гормонов, обладает высокой эпидермо- и онихотропностью. В течение первых нескольких недель после начала приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Стабильные концентрации препарата достигаются через 10–14 дней. При топическом применении всасывается менее 5% дозы, что свидетельствует о минимальном системном действии. Тербинафин метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. В метаболизме тербинафина принимают участие по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P450 (CYP). Наличие 7 альтернативных путей метаболизма тербинафина позволяет практически полностью исключить возможность фармакогенетически детерминированной неэффективности препарата. Наличие нескольких путей метаболизма выгодно выделяет тербинафин на фоне других антимикотиков, большинство из которых имеют только один (реже — несколько) путь метаболизма. Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут выражены незначительно. Это является еще одним значимым преимуществом Экзифина ® , поскольку антимикотики относятся к одной из групп лекарственных препаратов, имеющих наибольшее число нежелательных лекарственных взаимодействий. Препарат выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде неактивных метаболитов, не кумулирует в организме. Таким образом, у пациентов с нарушениями функции печени и почек эффективность тербинафина не снижается, а повышается, что требует перерасчета (снижения) дозы (Гафаров М.М. и соавт., 2003; Кошкин С.В. и соавт., 2003; Файзулина Е.В. и соавт., 2003).
В кожно-венерологическом диспансере № 1 Донецка лечение Экзифином получали 63 пациента с онихомикозом. Возраст пациентов составлял от 4 до 73 лет. Давность заболевания — от 5 мес до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 46 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечали у 48 пациентов, кистей — у 9, стоп и кистей — у 6. Взрослые получали Экзифин ® по 250 мг ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, 20–40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения составила 2–4 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Экзифин ® является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, а сравнительно невысокая стоимость позволяет применять его у пациентов различных слоев населения. Все пациенты терапию Экзифином переносили хорошо (Куценко И.В., 2002).
В дерматологическом диспансере № 2 Киева под наблюдением находились 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 18–53 лет. У 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) был определен микоз стоп без поражения ногтей. У 24 пациентов (12 мужчин и 12 женщин) поражение кожи стоп сочеталось с онихомикозом. Диагноз микоза у всех больных подтвержден микроскопическими и культуральными исследованиями. Длительность заболевания — от 1 года до 19 лет. Пациентам с поражением только кожи назначали Экзифин ® 250 мг 1 раз в сутки внутрь на протяжении 16 дней; отслойку по Ариевичу — 2 раза в неделю; мыльные промывания и содовые ванночки — ежедневно в течение 10 дней; обработку очагов поражения 1% кремом Экзифин ® — 1 раз в сутки в течение 3 нед. Пациентам с онихомикозом системное лечение продлевали до 3 мес. Ногтевые пластинки размягчали пастой, содержащей 50% мочевины, с последующим их удалением специальными бурами. После удаления ногтевой пластинки ногтевое ложе обрабатывали 1% кремом Экзифин ® 2 раза в сутки на протяжении всего курса лечения системным антимикотиком.
В группе больных без сопутствующего онихомикоза клиническое и микологическое излечение наступило у 18 пациентов (100% случаев). За весь период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено. У 23 больных с поражением ногтевых пластинок отмечено клиническое и микологическое излечение (95,8%). Эффективность комплексного лечения микоза стоп и онихомикоза составила 95,5%, что значительно выше результатов монотерапии системными антимикотическими препаратами . Побочных эффектов во время лечения не отмечено ни у одного больного (Бойко С.Ю., 2002).
Результаты вышеописанных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения тербинафина в виде препарата Экзифин ® в лечении микозов (в том числе хронических, а также сочетанных онихо- и дерматомикозов). Наряду с подтвержденной терапевтической эффективностью и безопасностью ценовая доступность данного препарата создает дополнительное потребительское преимущество для пациента.
Суммируя вышесказанное, очевидно, что препарат Экзифин ® — хорошо изученное, высокоэффективное, безопасное и экономически доступное средство для лечения различных видов микозов, — это дает провизору и фармацевту веские основания уверенно пользоваться им в качестве надежного инструмента фармацевтической опеки посетителей своей аптеки ( алгоритм ).
Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки
Необходимо обработать пораженный участок кожи антисептиком, затем нанести крем с противогрибковым действием (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).
Если в течение 3 дней состояние не улучшится, необходимо обратиться к врачу!
