Микоз печени на узи
Печень по праву считается жизненно важным органом: она имеет более десятка функций и участвует практически во всех процессах, происходящих в организме [1] . Сегодня мы поговорим о том, какие диагностические процедуры, возможно, придется пройти для определения патологий этого органа, что могут означать те или иные результаты анализов и к какому врачу лучше обратиться при болях в печени.
Направления диагностики поражений печени
В большинстве клиник первичный прием ведет терапевт: он проводит осмотр, сбор анамнеза и при обнаружении проблем, связанных с печенью, направляет пациента к гастроэнтерологу или гепатологу .
Гастроэнтеролог проверяет работу ЖКТ, а печень — орган, в значительной степени влияющий на пищеварение. Чаще всего постановку диагноза осуществляет этот специалист.
Гепатолог есть не во всех медицинских учреждениях, но именно он занимается диагностикой и лечением заболеваний гепатобилиарной системы (печени, желчного пузыря и протоков), например, гепатита или цирроза. В зависимости от диагноза пациенту может понадобиться также консультация онколога, инфекциониста, хирурга и других специалистов.
Первичные данные о состоянии больного врач получает посредством опроса. Дополнительными источниками сведений являются пальпация (прощупывание) и перкуссия (простукивание), в ходе которых специалист может оценить размер, расположение печени и ее плотность, наличие болевых ощущений у пациента.
После первого осмотра пациента направляют на лабораторные анализы и/или инструментальные исследования, о которых мы расскажем далее.
В ходе диагностики врачи должны определить, например:
- факт и степень нарушения функций печени;
- степень гистологической активности некровоспалительного процесса, фиброза (цирроза) печени;
- наличие инфекционных и наследственных болезней печени — гепатитов разной этиологии;
- наличие раковых образований в печени.
Анализ биоматериала помогает определить, насколько печень справляется с каждой из своих функций. Сбой в одной или нескольких функциях формирует клиническую картину, на основании которой ставят диагноз. Для выявления патологий печени чаще всего используют следующие виды анализов:
- Исследование пигментного обмена
Выявление пигмента билирубина с помощью анализа крови позволяет проверить общие функции печени. Билирубин может быть конъюгированный (прямой) и неконъюгированный (непрямой), а также общий, включающий в себя оба показателя. Исследование назначают при симптомах желтухи и иных заболеваний печени. - Билирубин мочи
Данный показатель проверяют в ходе общего анализа мочи, который терапевт назначает практически при любой симптоматике. В ходе анализа может быть обнаружен только прямой билирубин, поскольку неконъюгированный нерастворим. - Определение концентрации желчных кислот в желчи
Исследование применяется для оценки состояния печени, желчного пузыря и желчных протоков, а также для контроля состояния больных гепатитом С. Повышенный показатель кислот может говорить о нарушении оттока желчи. - Исследование белкового обмена
Анализ на содержание общего белка, альбуминов, глобулинов, фибриногена является индикатором выполнения печенью своей функции в белковом обмене. - Исследование свертывающей системы
Основной анализ: определение протромбина — фермента, синтезирующегося в печени и определяющего свертываемость крови. Самый распространенный метод исследования — по Квику, сравнение свертываемости образца крови пациента с образцом-эталоном. - Исследование экскреторной функции печени
Для оценки данной функции проводят специальный тест: в кровь пациента вводят раствор красящего вещества, через три минуты берут первичный анализ крови, а через 45 минут — повторный. В норме при втором анализе у человека должно оставаться не более 5% красителя. Если показатель выше 7%, говорят о нарушении экскреторной функции печени. Анализ актуален при застойных желтухах и переходе острого гепатита в хронический [2] . - Определение холинэстеразы
Анализ уровня фермента, синтезируемого печенью, помогает оценить уровень синтетической активности органа. Эффективен в том числе для контроля выздоровления пациента. - Исследование сывороточных ферментов
В эту группу входит определение аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Анализ на ферменты аланинаминотрансфераза (АлТ) и аспартатаминотрансфераза (АсТ) является одним из основных при выявлении патологий печени. Важно не только содержание этих веществ, но и соотношение АсТ/АлТ, в норме равное 1,33±0,42. Анализа показателя АлТ или АсТ (для маленьких детей — чаще второго) часто достаточно для первичного скрининга печени при отсутствии жалоб больного.
Анализ щелочной фосфатазы помогает выявить метастатические опухоли и проблемы с желчными протоками.
- Определение углеводного обмена печени
Исследование проводят при подозрении на цирроз, гепатит и другие заболевания. Анализ схож с оценкой экскреторной функции: больному дают принять раствор галактозы или делают укол внутривенно. Затем через два часа берут анализ мочи и крови. Если нет проблем с углеводным обменом печени, галактоза в крови должна отсутствовать. В моче допустимо содержание не более 6 г/л вещества через два часа после приема и не более 1,5 г/л — через четыре. Повышенное содержание галактозы говорит об остром гепатите, а сохранение вещества в последующих пробах (через 10 и 24 часа) — о хроническом [4] .
Ниже мы приведем пример, какие показатели будут оценивать в лабораторных исследованиях. Разумеется, эта таблица не является полной: специалист может назначить и другие анализы. Проводить диагностику по результатам также должен врач. В таблице указаны лишь некоторые возможные причины отклонений, кроме того, данные нужно оценивать в совокупности.
Возможные патологии при понижении
Возможные патологии при повышении
3,4–20,5 мкмоль/л [5] , кроме новорожденных младше двух недель (у них показатель может быть выше, что обычно не является патологией)
встречается редко, возможны искаженные результаты из-за нарушения подготовки к анализу или приема лекарственных препаратов. Также может быть симптомом ишемической болезни сердца
гемолитическая, паренхиматозная или механическая желтуха различной этиологии: инфекционные заболевания, отравления, онкология, резус-конфликт, цирроз печени и др.
Билирубин прямой (конъюгированный)
у взрослых с 19 лет — менее 8,6 мкмоль/л [6]
острые и хронические гепатиты, отравления, опухоли печени, наследственные заболевания и т.п.
Билирубин непрямой (неконъюгированный)
менее 19 мкмоль/л [7]
гемолитические анемии, инфекционные заболевания и др.
механическая желтуха, вирусный гепатит, метастазы в печени, цирроз
менее 10 мкмоль/л [9]
вирусные гепатиты, алкогольные поражения печени, цирроз, первичная гепатома и др.
С 14 до 60 лет — 64–83 г/л [10] , далее — 62–81 г/л
среди патологий печени: цирроз, онкозаболевания, гепатиты и др.
непеченочные патологии: аутоиммунные, онкологические заболевания, обезвоживание и др.
78–142% (по Квику) [11]
у мужчин: 5800–14600 ед/л; у женщин: 5860–11800 ед/л [12]
цирроз, гепатит, рак печени, а также ряд заболеваний других органов
непеченочные патологии: ожирение, психические заболевания, алкоголизм и др.
у женщин старше 17 лет — менее 31 ед/л; у мужчин – менее 41 ед/л [13]
обширный некроз, цирроз печени
некроз, цирроз, желтуха, онкозаболевания печени и т.д.
у женщин старше 17 лет — менее 31 ед/л; у мужчин — менее 37 ед/л [14]
тяжелые формы некроза, разрыв печени
онкозаболевания печени, гепатиты
40–150 ед/л у женщин старше 15 лет, у мужчин старше 19 лет
патологии, не связанные с печенью: цинга, гипотериоз, кретинизм и др.
цирроз, некроз печени, онкозаболевания, гепатиты и др.
Инструментальные методы диагностики
Лабораторные исследования являются не единственным способом выявления заболеваний. Для окончательного подтверждения диагноза, определения стадии патологии, наблюдения за ее течением, выявления характера и степени повреждения печени широко применяют следующие инструментальные методы:
- УЗИ
Ультразвуковая диагностика заболеваний печени — недорогой и достаточно информативный способ исследования. С ее помощью выявляют нарушения в структуре органа (например, кисты, опухоли), увеличение его размера, аномалии расположения и др [15] [16] . - КТ
Компьютерная томография — исследование печени с помощью рентгеновского излучения. Результат КТ представляет собой послойное трехмерное изображение органа и позволяет детально изучить каждый срез, обнаружить даже некрупные новообразования (от 1 см [17] ) и очаги различных заболеваний. - МРТ
Магнитно-резонансная томография позволяет определить наличие и характер опухолей печени, жировую дистрофию и многие другие заболевания. При использовании контрастного вещества можно также увидеть проходимость сосудов, желчных протоков [18] . - Радиоизотопное сканирование
Метод изучения органа с помощью радиоактивных изотопов, также называемый сцинтиграфией. Результатом исследования является двухмерное изображение, позволяющее выявить гемангиомы печени, оценить ее функционирование. Применяется реже предыдущих методов диагностики, так как уступает им в информативности, в ряде случаев дает ложноположительный результат [19] . - Биопсия печени
Взятие образца ткани органа с помощью специальной иглы применяется для определения степени повреждения печени, стадии некоторых заболеваний. Для диагностики ряда патологий, например таких, как гемохроматоз, скрытый гепатит В, биопсия печени является основным способом исследования [20] .
Некоторые заболевания печени могут иметь тяжелейшие последствия, вплоть до летального исхода. Поэтому при появлении первых симптомов (боль в правом подреберье, тошнота, желтизна кожных покровов и др.) следует немедленно обратиться к специалисту, который назначит комплексное обследование. Также следует внимательно отнестись к учреждению, которое будет проводить лабораторные анализы и инструментальные исследования: точность результатов (а значит, правильность диагноза) во многом зависит от качества оборудования и профессионализма персонала.
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинических проявлений и возможности диагностики инвазивных микозов у детей с гемобластозами
На правах рукописи
Харазова Лела Венизелосиевна
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ У ДЕТЕЙ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
14.00.29 - Гематология и переливание крови 14.00.09 - Педиатрия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
бесплатный ^ ЭКЗЕМПЛЯР _]
Работа выполнена в ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Румянцев).
доктор медицинских наук, профессор А.М. Тимаков, кандидат медицинских наук K.J1 Кондратчик,
доктор медицинских наук, профессор A.A. Масчан, доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Буслаева,
Научный центр здоровья детей РАМН,
на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект, Д-117.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии.
Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
В последние десятилетия вей большую значимость в этиологии инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных приобретают инвазивные микозы (Bodey G., 1992; Pauw В., 1998; Pfaller М.А., 1998; Клясова Г.А, 2002). Из года в год наблюдается их непрерывный рост с возникновением новых форм грибковой инфекции (гепатолиенальный кандидоз, гепатолиенальный аспергиллёз) с тяжёлыми клиническими проявлениями и чрезвычайно высокой летальностью (Thaler М., 1988; Pestalozzi С., 1997; Trachana М., 2001). Частота встречаемости системной грибковой инфекции в онкогематологических стационарах в настоящее время достигает 50% (Клясова Г.А., 2002). Свыше 90 % всех грибковых инфекций вызываются грибами рода Candida и Aspergillus. Летальность составляет 46% - 75% случаев кандидемии при условии интенсивной системной антифунгальной терапии (Bates D.W., 2001). В случае инвазивного аспергиллёза смертность составляет от 63% (Cornet М., 2002) до 71% (Rimek D., 2002) Общая летальность в случаях системного микоза у детей с гемобластозами варьирует по данным разных авторов от 29% (Pappas P.G., 2003) до 39% (Peman J., 2002).
Рост числа пациентов с тяжёлой и длительной аплазией кроветворения в результате проведения иммуносупрессивной и программной химиотерапии, расширение спектра возбудителей грибковых инфекций, а также появление резистентности известных штаммов грибов к современным антимикотикам, в том числе и к амфотерицину В, являются причинами увеличения случаев развития микозов (Клясова Г.А., 2002).
Появление новых методов диагностики микозов (полимеразная цепная реакция, латекс-агглютинация, ELISA-тест, NMRS) значительно ускоряет процесс обнаружения возбудителя (Сергеев А.Ю., 2001, Himmelreich U., 2003), однако высокая себестоимость некоторых из них, высокая частота ложноположительных результатов не позволяют их рутинно использовать в клинической практике отечественных стационаров Культуральные исследования малоэффективны и связаны с временными затратами. Таким образом, решение о назначении системной
противогрибковой терапии зачастую приходится принимать на основании клинической картины заболевания В этой ситуации для объективной оценки инфекционных эпизодов с назначением системных антимикотиков важным является выработка единых критериев вероятности микоза (доказанный, вероятный, возможный) (Ascioglu S., 2003).
Свойство грибов рода Candida колонизировать слизистые оболочки создаёт обильный источник возбудителя внутри организма, что делает кандидоз самым распространённым микозом (Буслаева ГН., 1999; Сергеев А.Ю, 2001). Исследования показали, что вероятность развития кандидоза увеличивается при колонизации нескольких, не граничащих между собой областей (Marfino Р., 1989, Кпясова Г.А., 2002). Длительная и тяжёлая нейтропения, нарушение репарации слизистых при назначении цитостатиков, применение антибиотиков широкого спектра действия и антисекреторных средств приводят к гиперколонизации слизистых с последующей инвазией возбудителя вглубь организма и развитию микоза.
В спектре возбудителей кандидозов в последнее время всё большую роль приобретают виды Candida non-albicans. Так, за период с 1998 по 2002 гг. доля кандидемий, вызванных С. albicans уменьшилась с 51% до 37% с одновременным увеличением доли С. non-albicans и других дрожжевых грибов (Sanchez F., 2003, Масчан A.A., 2004). Необходимость в видовой идентификации Candida spp. обусловлена, прежде всего, неодинаковой чувствительностью этих грибов к современным антимикотикам (Law D., 1994; Essayag S.M., 1996; Сергеев А.Ю, 2001) Однако внутри каждого вида Candida также наблюдается разная чувствительность, что требует исследования чувствительности конкретного штамма (Сергеев А Ю., 2001).
Аспергиллёз является второй по частоте встречаемости микотической инфекцией, в большинстве случаев (более 90%) вызывается грибами А. fumigatus (Denning D.W., 1990). Входными воротами являются верхние дыхательные пути Частота аспергиллёза в клинике определяется, в основном, уровнем контаминации плесневыми грибами воздуха в стационаре Ведущим фактором, определяющим развитие инвазивного аспергиллеза, является длительно сохраняющаяся нейтропения (Denning D.W., 1990, Bodey G., 1992). Другим значимым фактором риска в развитии инфекции является наличие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).
Частота инвазивного аспергиллёза в последние 20 лет неуклонно растёт, составляя в онкогематологических стационарах 12 - 15% (Bodey G., 1992; Marr К.А., 2002; Масчан А.А., 2004).
Таким образом, исследования, позволяющие оценить распространённость, клинические проявления, возможности диагностики инвазивных микозов, а также степень колонизации слизистых оболочек, спектр условных грибковых патогенов с определением чувствительности к современным антимикотикам у детей с гемобластозами, являются в настоящее время важными и актуальными в педиатрии и онкогематологии.
Цель настоящего исследования
Определить частоту встречаемости, особенности клинических проявлений, возможности диагностики инвазивных микозов и роль колонизации слизистых оболочек грибами в развитии инвазивных грибковых инфекций у детей с гемобластозами в моноцентровом исследовании.
1. Определить частоту развития инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную химиотерапию.
2. Изучить особенности клинических проявлений инвазивных микозов, выделить наиболее часто встречаемые синдромы, оценить возможности диагностики.
3. На основании клинико-лабораторных данных выделить группы больных с доказанным, вероятным и возможным микозом в соответствии с современными представлениями о категориях вероятности инвазивных микозов.
4. Изучить особенности клинических проявлений гепатопиенального и ренального микоза, оценить возможности диагностики и эффективности терапии.
5. Оценить степень колонизации слизистых оболочек грибами у детей с гемобластозами, выделить спектр условных грибковых патогенов и изучить их влияние на частоту развития инвазивных микозов.
6. Определить чувствительность грибов С. поп-а/Ысапв, выделить
резистентные штаммы к современным противогрибковым препаратам
В данной работе впервые в России на материале работы отдельного онкологического стационара определена частота встречаемости, выявлены клинические особенности и диагностические возможности грибковых инфекций у детей с гемобластозами, получающих программную полихимиотерапию (ПХТ).
Научно доказана целесообразность разделения онкогематологических пациентов на группы с доказанным, вероятным и возможным инвазивным микозом.
Подробно охарактеризована группа больных с очаговыми поражениями паренхиматозных органов грибковой этиологии с позиций особенностей клинического течения, диагностики и эффективности терапии.
Показано значение степени колонизации слизистых оболочек грибами в развитии инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную ПХТ.
Исследование показало высокую частоту развития инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную ПХТ. Внедрение в практику детских онкологических и гематологических стационаров критериев разделения больных на группы с доказанным, вероятным и возможным микозом позволяет объективно оценить вероятность наличия инвазивной грибковой инфекции у больных и оптимизировать терапию, несмотря на ограниченные возможности лабораторной базы.
Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской Детской Городской Клинической Больницы (МДГКБ) города Москвы (зав отделением, к.м.н , К.Л. Кондратчик, главный врач - академик РАЕН, профессор М.А. Корнюшин).
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Результаты работы доложены I, II и III Всероссийских конгрессах по медицинской микологии в 2003-2005 годах (Москва).
Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава, Российской детской клинической больницы, МДГКБ.
Объём и структура диссертации
Диссертация написана на русском языке, на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 111 источников отечественной и иностранной литературы. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 10 рисунками.
Работа выполнена в отделении неотложной гематологии с банком крови (зав отделением - д.м.н., профессор A.M. Тимаков) ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев).
Материалы и методы исследования
В работе представлены результаты ретроспективного анализа фебрильных эпизодов из 304 историй болезней 156 пациентов, находящихся под наблюдением гематологического отделения МДГКБ г. Москвы в период с 1999 по 2002 годы. В исследование были включены дети только с онкогематологическими заболеваниями. Критерием отбора для исследования было наличие лихорадки инфекционного происхождения > 37,5°С любой продолжительности во времени. Из исследования были исключены лихорадки следующего происхождения:
1. Лихорадка, которая отмечалась при первичном поступлении больного в стационар и при отсутствии каких-шбо инфекционных причин расценивалась как проявление онкологического заболевания, и быстро купировалась при назначении программной ПХТ.
2. Лихорадка, связанная с введением цитостатических препаратов (например, цитозара).
3 Лихорадка, обусловленная постлучевой энцефалопатией, купирующаяся назначением гормональной и дегидратационной терапии
4. Лихорадка, связанная с отменой гормонов.
5. Лихорадка, обусловленная введением препарате в интерлейкина II
В исследование также были включены инфекционные эпизоды, протекающие без лихорадки
Возраст пациентов из обследуемой группы составил от 11 месяцев до 15 лет (медиана 6 лет). Распределение по полу было следующим: 91 (58%) мальчиков и 65 (42%) девочек.
Все инфекционные эпизоды были разделены на три группы: бактериальные, вирусно-бактериальные и грибковые. Критерием отбора бактериальных и вирусно-бактериальных инфекционных эпизодов был ответ на комбинированную антибактериальную и противовирусную терапию (купирование лихорадки и инфекционных очагов)
Критерии отбора эпизодов инвазивных микозов
динамической кишечной непроходимости), оценивая степень мукозита, к её номеру прибавляли 1.
Хронический диссеминированный микоз диагностировался при ультразвуковом выявлении гипоэхогенных очагов ч паренхиматозных органах (печени, селезёнке, почках), которые, по-видимому, были не связаны с проявлениями основного заболевания (ПХТ не приводила к исчезновению очагов) у больных с лихорадкой, резистентной к антибактериальной терапии.
Микробиологические критерии. К микробиологическим критериям относились следующие: 1) обнаружение грибов при гистологическом исследовании материала из очага поражения; 2) выделение грибов при культурапьном исследовании стерильных сред (кровь, ликвор); 3) выделение грибов при культурапьном исследовании из нестерильных источников (зев, кишечник, моча, рвотные массы, мокр >та, очаг поражения на коже); 4) обнаружение антител - иммуноглобулина G (IgG) к грибам рода Candida и Aspergillus в титрах, превышающих норму; 5) выявление высоких значений хроматографических маркёров грибов (D-арабинитол, манноза, маннитол) в крови; 6) обнаружение антигенов грибов рода Candida и
Aspergillus (маннан, галактоманнан) в кровь, ликворе или бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ).
Для анализа фебрильных эпизодов были созданы карты исследования, в которых фиксировались номер истории болезни, паспортные данные, возраст, диагноз пациента, программа и текущий этап лечения. Оценивалась продолжительность лихорадки с указанием начала и окончания эпизода, максимальных цифр температуры тела. Также отмечалось наличие нейтропении с указанием продолжительности и глубины (нейтрофилов 96 ч на фоне нейтропении 10 дней 121
Лихорадка, резистентная к антибиотикам 10 дней * 29
Лихорадка, резистентная к антибиотикам или её отсутствие на фоне нейтропении 0,05), здесь, по-видимому, играли роль другие факторы, одним из которых является объём и интенсивность проводимой ПХТ. В случаях с эпизодами глубокой нейтропении 2 локализаций, II группа -положительный посев из 1 локализации, III группа - отрицательные результаты посевов) (рис. 8). Было доказано, что колонизация грибами нескольких областей, не граничащих между собой, увеличивает вероятность развития инвазивного микоза у детей с гемобластозами (р 2 локализаций) II группа (полож. посев из 1 локализации) III группа (отр. результаты посевов)
Кол-во больных с микозом 15 (58%) 7 (27%) 4(15%)
Кол-во микозов 27 (51%) 16 (30%) 10 (19%)
Достоверность р 0,05
Наиболее проблемными штаммами по результатам тестирования оказались С. famata (1 штамм), резистентный к амфотерицину В и С. tropicalis (1 штамм) с С. lusitaniae (2 штамма) с дозозависимой (промежуточной) чувствительностью к амфотерицину В (табл. 8). Из литературных источников известно, что часть штаммов С. lusitaniae устойчива к амфотерицину В, С. tropicalis обычно чувствительна к трём наиболее часто применяемым антимикотикам, что же касается С famata, то сведений по чувствительности нет (Сергеев А Ю., 2001; Климко H.H., 2002)
Таблица 8 Устойчивость и дозозависимая чувствительность (д/ч) грибов С. non-albicans к основным антимикотикам.
Амфотерицин В Флуконазол Итраконазол
С. tropicalis - рез-ть (1 штамм) рез-ть (2 штамма)
д/ч (1 штамм) д/ч (1 штамм) д/ч (2 штамма)
С. famata рез-ть (1 штамм) - рез-ть (1 штамм)
С. lusitaniae д/ч (2 штамма) - д/ч (2 штамма)
С. norvegensis - д/ч (2 штамма) д/ч (2 штамма)
С. glabrata - д/ч (2 штамма) -
С. incospicua - д/ч (1 штамм) -
При тестировании не выявлено штаммов, резистентных одновременно к трём антимикотикам. Большая часть выделенных штаммов С. поп-а/Ысапэ чувствительна к трём наиболее часто применяв* ым антимикотикам (амфотерицину В, флуконазолу и итраконазолу - 87%, 81% и 74%) (табл. 9).
Таблица 9. Профиль чувствительности штаммов С. non-albicans к антимикотикам.
Препарат АВ Flu Itr Mcz Ket 5 Fe
Чувст-ные штаммы 87% (27) 81% (25) 74% (23) 71% (22) 100% (31) 90% (28)
Таким образом, идентификация возбудителей ; определением их чувствительности даёт важные эпидемиологические сведения для конкретного стационара. Несмотря на то, что тестируемые штаммы были выделены из нестерильных источников (т.е. доказать их роль в развитии инвазивного микоза невозможно), полученные данные создают общую картину чувствительности к антимикотикам грибов С. non-albicans, напоминая клиницистам о существовании проблемы резистентности и сниженной чувствительности. К сожалению, данные чувствительности in vito не всегда соответствуют результатам лечения системными противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено большим
количеством факторов (Сергеев А.Ю., 2001; Климко H.H., 2002). В целом, предсказать неэффективность лечения по обнаруженной резистентности легче, чем эффективность на фоне чувствительности выделенного от больного штамма.
Определение степени колонизации грибами у больных с высоким риском развития микоза при отсутствии лабораторного его подтверждения, так часто встречающегося в клинической практике, езжно для принятия решения о назначении эмпирической противогрибковой терапии. Идентификация возбудителя с определением его чувствительности в каждом конкретном случае повышает вероятность успехов в терапии инвазивного микоза.
1. Инвазивный микоз является одним из наиболее частых инфекционных осложнений (61%), возникающих при лечении детей с гемобластозами Кандидоз является наиболее часто встречаемым микозом (доказанный и вероятный - в 21%, возможный - в 77% случаев). Аспергиллёзная инфекция была выявлена только у 4% больных.
2. Низкое число доказанных (2%) и вероятных (20%) микозов является следствием неполного обследования больных и ограниченных возможностей лабораторной базы.
3. Лихорадка, резистентная к антибактериальной терапии у больных с нейтропенией является основным симптомом инвазивного микоза.
4. Наиболее часто при инвазивных микозах поражаются органы желудочно-кишечного тракта (77%) и органы дыхания (27%).
через неделю после выхода пациента из нейтропении и нормализации температуры тела на фоне противогрибковой терапии.
6. Высокая степень колонизации слизистых дрожжевыми грибами (зев 49%, кишечник 75%) является одним из предрасполагающих факторов развития микозов. Колонизация нескольких областей, не граничащих между собой, статистически значимо увеличивает вероятность развития инвазивного микоза у детей с гемобластозами (р ffcfvp6ypr
| m Харазова, Лела Венизелосиевна :: 2005 :: Москва
Н.В. БЕЛОБОРОДОВА, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова.
При участии Ж.И. АРХИПОВОЙ, кандидата медицинских наук, НИИ детской гематологии. Серьезные экологических изменения, происходящие на планете в последние десятилетия, не могли не сказаться на состоянии микроэкологии и иммунореактивности современного человека.
В этом - одна из глобальных причин роста грибковых заболеваний, которыми сегодня, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает каждый пятый житель планеты. Чаще проявлениями грибковых заболеваний являются различные локальные поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек полости рта, кишечника, уретры и влагалища, однако при серьезных нарушениях иммунореактивности организма может наступить генерализация процесса, и тогда грибковые заболевания приобретают жизнеугрожающий характер.
На фоне достижений современной медицины, увеличения продолжительности жизни наиболее ослабленных больных (глубоконедоношенные дети, пациенты с опухолями и иммунодефицитами) в лечебных учреждениях наблюдается широкое распространение инвазивных микозов, которые составляют до 12% в этиологической структуре внутрибольничных инфекций и до 40% в структуре инфекционной летальности. Ученые из Центра контроля заболеваемости (Атланта, США) называют кандидоз внутрибольничной эпидемией последнего десятилетия, так как заболеваемость им иммунокомпрометированных больных возросла в 11 раз.
Колонизация слизистых грибами Candida у практически здоровых людей колеблется от 15 до 40% и может возрасти до 80% на фоне какой-либо патологии в условиях длительной госпитализации, но инвазивный микоз у них не развивается благодаря большому количеству защитных механизмов против грибковой инфекции. Защитные механизмы, не связанные с иммунной системой, включают барьеры в виде кожи и слизистых, а также конкурентные взаимодействия с нормальными бактериями, которые обеспечивают защиту от кандидоза и других микозов посредством соревнования за пищу и, возможно, посредством локальной продукции веществ с антифунгальной активностью. Само по себе разрушение барьеров химической травмой, ожогом или операцией, как и нарушение нормального биоценоза кишечника после длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, крайне редко приводит к развитию системного микоза, но вызывает предпосылки для этого в виде локального избыточного накопления грибов в тех местах, где действие физиологических барьеров нарушено.
Общеизвестными факторами риска возникновения грибковой инфекции являются длительная антибиотикотерапия и снижение защитных сил организма. В нормальном организме нейтрофилы, макрофаги и эозинофилы фагоцитируют и убивают бластоспоры кандид, а альвеолярные макрофаги и нейтрофилы способны блокировать прорастание спор аспергилл. Нейтрофилы и моноциты уничтожают также псевдогифы Candida и гифы Aspergillus. Поэтому первыми кандидатами на развитие диссеминированного кандидоза и аспергиллеза являются больные с количественными и функциональными дефектами нейтрофилов, особенно в условиях депрессии Т-клеточного звена иммунной сиcтемы. К специфическим условиям относится лекарственная нейтропения на фоне лечения цитостатиками, особенно глубокая ( 3 ) или длительная (>14 дней нейтрофилы 3 ). Глубоким дефектом Т-клеточной системы объясняется предрасположенность к развитию микозов при СПИДе.
У пациентов с онкогематологическими заболеваниями к появлению специфических факторов риска инвазивного микоза приводит терапия. На современном этапе она обязательно включает мощные цитостатики, глюкокортикоиды и антибиотики широкого спектра действия. Помимо возникновения нейтропении цитостатики приводят к разрушению кожных и слизистых барьеров, глюкокортикоиды угнетают Т-лимфоциты и макрофаги, антибиотики нарушают биоценоз кишечника. Неудивительно, что в онкогематологических стационарах инвазивные микозы становятся все возрастающей проблемой.
Барьер №1 - конкурентное взаимодействие грибов с бактериями нормальной микрофлоры хозяина
Барьер №2 - целостность кожи и слизистых
Барьер №3 - фагоцитоз и иммунологические реакции
Основные факторы, способствующие разрушению барьеров
№1 - неадекватная (избыточная) антибиотикотерапия
№2 - повреждение эпителия (механическое, токсическое, воспалительное), замедление регенерации, авитаминоз
№3 - снижение иммунореактивности под влиянием цитостатиков, стероидных гормонов
Еще в 80-е годы грибковые инфекции возникали в основном на фоне длительной госпитализации, продолжительной антибиотикотерапии и повторных курсов химиотерапии. Средняя продолжительность периода от момента установления диагноза онкогематологического заболевания до развития грибкового осложнения составляла 19 месяцев. В настоящее время все чаще грибковые инфекции стали наблюдаться на ранних этапах лечения цитостатиками. Это связано как с агрессивностью режимов полихимиотерапии, так и с широким применением современных супермощных антибиотиков.
Важно отметить, что инвазивные грибковые поражения могут развиваться не только у больных при явнымх дефектах иммунореактивности, но и у пациентов с любыми хирургическими заболеваниями в случае осложненного течения послеоперационного периода, реанимационных мероприятий, интенсивной терапии, длительной искусственной вентиляции легких. Мы наблюдали таких пациентов после тяжелых комбинированных травм, после повторных операций по поводу абдоминального сепсиса, после кардиохирургических, нейрохирургических операций и др. В этих случаях предрасполагающим моментом является совокупность факторов, снижающих барьерную функцию слизистых оболочек (стресс, нарушения гемодинамики, гипоксия, длительная невозможность энтерального питания и др.) в сочетании с массивной комбинированной антибиотикотерапией, к сожалению, необходимой у больных высокого риска по жизненным показаниям. Забегая вперед, следует отметить, что даже при выделении грибов из крови или очагов инфекции при проведении целенаправленной противогрибковой терапии у таких пациентов не представляется возможным отказаться от одновременного введения антибиотиков в связи с высокой опасностью септического шока.
Самым частым видом микоза является кандидоз. В списке возбудителей кандидоза лидирующее место занимает Candida albicans. Этим видом грибов вызывается более 80% кандидозов. Однако инфекция может быть вызвана и другими видами: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. lusitaniae, Torulopsis glabrata.
Кандидоз в зависимости от степени поражения может быть классифицирован как поверхностный и глубокий. Поверхностный кандидоз включает кожный, орофарингеальный, мочеполовой и характеризуется поражением соответствующих слизистых. Наиболее опасен глубокий кандидоз, составляющий основной спектр кандидозных инфекций у иммунокомпрометированных больных, который может быть классифицирован как фунгемия, диссеминированный кандидоз и кандидоз отдельных органов.
Инвазивное кандидозное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Считается общепризнанным, что ЖКТ является основным эндогенным резервуаром Candida, откуда происходит проникновение грибов в кровь (феномен транслокации) и последующее распространение инфекции по организму. Однако у больного с агранулоцитозом локальное поражение ЖКТ грибами рода Candida не ограничивается хорошо описанной в литературе ролью "ворот" для диссеминации, а само по себе может вызвать жизнеугрожающие состояния: прогрессирование поражения быстро приводит к множественной инфильтрации или некрозам всей толщи стенки пищеварительного канала, вызывая такие тяжелые осложнения, как кишечная непроходимость, перитонит, желудочно-кишечное кровотечение, вплоть до летального исхода.
Поражение легких. Грибы рода Candida часто высеваются из респираторных секретов, однако клиническое значение таких высевов в большинстве случаев невелико, так как колонизация ротовой полости и верхних дыхательных путей приводит к контаминации мокроты. Более того, легочная инфекция грибами Candida обычно возникает в результате гематогенного распространения, и мокрота у таких больных не отделяется вовсе. Симптомы кандидозной пневмонии схожи с клиническими проявлениями бактериальной пневмонии, но носят более непостоянный характер. Обращает на себя внимание несоответствие выраженных нарушений дыхания скудным аускультативным и рентгенологическим признакам. Рентгенологические нарушения могут ограничиваться изменениями корня и усилением сосудистого рисунка, почти в половине случаев наблюдается рентгенонегативная кандидозная пневмония. В финале заболевания может развиться диссеминация по обоим легочным полям. Рентгенологически этот процесс характеризуется появлением множественных "мигрирующих" облаковидных теней. Сегодня для диагностики поражения легких у иммунокомпрометированных больных наиболее широко используется бронхоальвеолярный лаваж с последующим микробиологическим исследованием.
Поражение кожи встречается в 5-10% случаев острого диссеминированного кандидоза. Классически оно имеет вид плотных, приподнимающихся над поверхностью узлов 0,5-1 см в диаметре, розово-красного цвета, не исчезающих при надавливании. Однако у большинства больных изменения на коже представляют собой просто папулезную или пятнисто-папулезную сыпь, часто неотличимую от медикаментозной.
Изменения на коже и инфильтраты мягких тканей часто становятся информативным материалом для идентификации возбудителя, так как поверхностное расположение делает их удобными для биопсии. Сочетание посева с гистологическим исследованием значительно увеличивает этот показатель. Следует иметь в виду, что поражения кожи при кандидозе затрагивают дерму, в то время как поверхностный слой эпидермиса остается интактным, поэтому клиницист должен быть очень внимателен при заборе материала. При гистологическом исследовании обычно находят псевдомицелий грибов, фибрин и небольшие геморрагии в сочетании с отеком стенки сосудов и периваскулярной ткани.
Поражение ЦНС. Кандидозный менингит встречается относительно редко, наиболее характерен для новорожденных и недоношенных детей, а также как вторичное осложнение при шунтирующих нейрохирургических вмешательствах. В случае развития у имунокомпрометированных больных имеет исключительно агрессивное течение. Поражение оболочек головного мозга характеризуется достаточно ярко выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами, а также нейтрофильным или лимфоцитарным плеоцитозом в ликворе - в зависимости от степени нейтропении. Candida имеет низкую высеваемость из ликвора, при морфологическом исследовании ликвора друзы гриба или псевдомицелий обнаружить, как правило, не удается, клинические симптомы (лихорадка, головная боль) не специфичны, поэтому грибковая природа менингита у больных с нейтропенией редко распознается при жизни. Внутримозговые абсцессы, связанные с Candida, могут вызывать очаговую неврологическую симптоматику, соответствующую их локализации.
Поражение сердца. Клиника кандидозного эндокардита не отличается от клиники бактериального, сопровождается длительной лихорадкой и формированием вегетаций на клапанах сердца. Особенностью этой локализации является частое сочетание с фунгемией: хотя бы однократный высев Candida из крови имеют до 80% больных кандидозным эндокардитом. На фоне иммунодефицита могут развиваться грибковые микроабсцессы в миокарде, что иногда проявляется аритмиями. Возможна закупорка грибковыми тромбоэмболами кардиальных артерий с развитием ишемии и сердечной недостаточности.
Хронический диссеминированный кандидоз (ХДК). Наиболее важный маркер ХДК - поражение печени и селезенки. Именно микроабсцессы в этих органах определяют хронический характер течения болезни. Термины "ХДК" и "гепатолиенальный кандидоз" в литературе являются синонимами. Клинически ХДК проявляется увеличением печени и селезенки на фоне длительной лихорадки. Иногда заболевание сопровождается желтухой или болями в правом подреберье. В крови отмечаются высокий лейкоцитоз и выраженная гипербилирубинемия (в основном за счет прямой фракции) в среднем у половины больных. Уровень трансаминаз повышается непостоянно и не более, чем в 3 раза. Наблюдения позволяют сказать, что в целом у большинства больных поражение печени грибами выглядит как холестатический гепатит. Такая особенность приводит к тому, что ХДК часто ошибочно принимается за токсическое поражение цитостатиками, особенно при отсутствии характерных изменений на УЗИ. Кандидозные микроабсцессы в паренхиматозных органах выглядят при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии как гипоэхогенные очаги, поэтому многие клиницисты считают обнаружение этих характерных изменений диагностическим критерием, подтверждающим инвазивную грибковую инфекцию.
Кандидемия. Многие авторы утверждают, что Candida spp., высеянная из крови, редко является контаминантом и должна быть принята во внимание как патоген практически во всех случаях. Фунгемия обнаруживается примерно в 30% случаев диссеминированного кандидоза и имеет важное диагностическое значение, так как служит основным прижизненным доказательством инвазивного кандидоза. Повторная (стойкая) кандидемия может быть результатом инфицирования центрального венозного катетера или проявлением деструктивного поражения глубоких тканей.
С момента возникновения проблемы грибковых инфекций в 60-70-е гг. огромные усилия медиков всего мира были направлены на разработку методов диагностики этих опасных осложнений, так как ранняя диагностика остается основным критическим моментом, определяющим успех в ведении больного с инвазивной инфекцией. Однако до настоящего времени от 20 до 75% случаев инвазивных микозов диагностируется лишь на аутопсии.
Кроме классических микробиологических методов серьезным подспорьем в лабораторной диагностике сегодня является определение маркеров кандидоза - Д-арабинитола и маннозы - методом газовой хроматографии. Даже при трудной локализации очага, недоступного для биопсии и посева, обнаружение высокого уровня маркеров в крови или спинномозговой жидкости позволяет подтвердить диагноз кандидоза, кроме того, в динамике объективно оценить эффект противогрибковой терапии.
Профилактика и лечение. Широко распространено мнение о необходимости одновременно с антибиотиками принимать нистатин, что гарантирует от грибковых осложнений. Действительно, нистатин препятствует массивному размножению кандид на слизистых ЖКТ. Однако крайне важно учитывать, что этот препарат не всасывается при приеме внутрь, то есть не способен воздействовать на клетки грибов, находящиеся вне просвета кишечника. Поистине революционным событием в этиотропной терапии кандидоза следует считать появление препарата флуконазола, наиболее известного под торговым названием дифлюкан. Хорошая биодоступность препарата обеспечивает высокую эффективность практически при любой локализации процесса - от распространенных кожных поражений до менингита. Почти всегда рекомендуется прием препарата внутрь за исключением редких случаев крайне тяжелого состояния больного, когда препарат вводят внутривенно. Благодаря отсутствию токсичности и низкой частоте побочных реакций флуконазол применяется даже у недоношенных детей. Очень важно правильно соблюдать режимы дозирования (см. табл.).
| Пациенты | Показания и дозы флуконазола | ||
| Новорожденные и дети раннего возраста | кандидоз кожи и слизистых 5-6 мг/кг 1 раз в день 5 дней | грибковый сепсис 10 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней | грибковый менингит 15 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней |
| Взрослые | кандидоз кожи и слизистых 50 мг 1 раз в день 5 дней | вагинальный кандидоз 150 мг однократно (!) | кандидемия, диссеминированный кандидоз 200-400 мг 1 раз в день 2-4 недели |
Когда терапия флуконазолом не дает эффекта, следует думать о кандидозе, вызванном природно резистентными видами кандид, например C.krusei. В этих случаях рекомендуется противогрибковая терапия эффективным, но потенциально токсичным препаратом амфотерицин В (относительно менее высокой токсичностью характеризуется препарат с торговым названием фунгизон). Лечение проводится только в стационаре под тщательным лабораторным контролем. Дозы амфотерицина В из-за опасности нефротоксических реакций не должны превышать 0,5-1 мг/кг в сутки внутривенно один раз в день или через день. При наличии микроабсцессов в печени, головном мозге и других органах наиболее эффективными являются липосомальные формы амфотерицина В (амфоцил и др.), которые, однако, малодоступны из-за высокой стоимости.
Таким образом, в настоящее время актуальность своевременной диагностики и раннего лечения кандидоза чрезвычайно высока.
Читайте также:
