Стафилококк с фенотипом эффлюкса макролидов что это такое

Глава из монографии "Макролиды"
Под редакцией Попковой А.М. Верткина А.Л. Колобова С.В.

При анализе резистентности к макролидам нельзя не учитывать наличие изначально резистентных (мутантных) штаммов некоторых грамположительных кокков, что в ряде случаев может ограничивать применение некоторых препаратов данной группы. Резистентность к макролидам может быть приобретена с помощью 3 различных механизмов: модификацией клетки-мишени (рибосомальной субъединицы 50 S), инактивацией и активным выведением препарата. Резистентность к макролидам в результате мутации очень редко наблюдается в клинических культурах. Наиболее часто встречающимся механизмом является посттранскрипционная модификация рибосомальной РНК 23S путем моно/диметилирования остатка аденина [24, 49, 103, 131]. В результате нарушается комплиментарность антибиотика-макролида к рибосоме, и препарат не может оказывать свое действие. Данная резистетность является перекрестной с 14- и 15-членными макролидами, стрептограминами, линкосамидами и хлорамфениколом и не является перекрестной с 16-членными макролидами. При этом гены метилаз (ферменты, индуцирующие метилирование) могут наследоваться бактериальными клетками или передаваться через плазмиды [24, 103]. Гены, кодирующие различные метилазы, определяют как эрм (эритромицин резистентная метилаза). Выялено по меньшей мере 8 классов эрм генов [63, 66, 117].

У стафилококков синтез метилаз РНК может быть конструктивным или индуцируемым 14 - членными макролидами или азалидами. 16-членные макролиды являются слабыми индукторами резистентности, и бактерии с индуцируемой резистентностью сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам. Однако при индуцировании в присутствии эритромицина бактерии с индуцированной резистентностью нечувствительны и к 16 - членным макролидам. Бактерии, конструктивно резистентные к эритромицину, также резистентны к 16-членным макролидам [66, 152].

Большинство мутантных штаммов микроорганизмов, обладающих приобретенной резистентностью к эритромицину, обладают резистентностью и к кларитромицину [180]. Есть данные, что резистентность к кларитромицину может передаваться за счет плазмиды, кодирующей метилазу. Такие штаммы нечувствительны и к эритромицину [143].

Другие механизмы резистентности включают инактивацию эритромицин-эстеразами и макролидной фосфотрансферазой (E. coli) или неопределенными ферментами (Staphylococcus hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus). Штаммы S. epidermidis обнаружили резистентность к эритромицину из-за непроницаемости для препарата. Такой механизм резистентности, как активный выброс антибиотика, был отмечен для S. epidermidis, в штаммах которого связанный с АТФ белок выполнял функцию откачивающего насоса. В работе Peters и соавт. (1992) было показано, что микроорганизмы, продуцирующие b -лактамазу невосприимчивы к эритромицину и к азитромицину [179]. Возможно, что данная резистентность является приобретенной, а ген, кодирующий b -лактамазу может передаваться между различными штаммами микроорганизмов через плазмиды. Не исключено включение данного гена в микроорганизмы нормальной микрофлоры и сохранение его длительное время у микроорганизмов-сапрофитов. Поэтому, если в анамнезе было установлено наличие инфекционного заболевания, вызванного эритромицин-резистентными микроорганизмами, то применение данного препарата в дальнейшем может быть неэффективным. Возможно, что синтез b -лактамазы является одним из механизмов приобретенной резистентности к эритромицину. Однако данный вопрос требует дальнейшего изучения; в настоящее время имеющиеся литературные данные не достаточно полно охватывают эту проблему и во многом противоречивы.

Аминогликозид-резистентные штаммы S. aureus невосприимчивы и к азитромицину, и к метициллину и его производным [144]. Азитромицин неэффективен против некоторых штаммов S. pneumoniae, обладающих резистентностью к пенициллину [152], при этом есть данные, что чувствительность S. pneumoniaе к азитромицину, кларитромицину и пенициллину одинакова [141, 143].

Рис. 1.4.
Фармакокинетика азитромицина и кларитромии-цина после недельной терапии 10 мг/кг per os [123, 143]. МАК- минимальная активная концентрация. Если концентрация антибиотика больше МАК, но меньше МИК, то возможно развитие резистентности к препа-рату (закрашенная область). Видно, что закрашенная область для азитромицина существенно больше, чем для кларитромицина.

Интересно отметить тот факт, что из-за того, что время полувыведения кларитромицина составляет 5-6 часов, а азитромицина - 35-76 часов (см также гл. 2), частота развития резистености к кларитромицину существенно ниже, чем к азитромицину [127, 143]. Это обусловлено длительной персистенцией азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не способны подавлять рост микроорганизмов, но тем не менее могут вызвать мутации, способствующие развитию резистентности (рис. 1.4).

Поэтому, так как спектр антибактериального действия препаратов во многом сходен, обычно кларитромицин предпочтительней азитромицина.

Резистентность к макролидам варьирует во всем мире в зависимости от клинического применения, видов бактерий и других факторов, таких как источник штаммов (больница/общество). Первые резистентные к эритромицину штаммы были обнаружены еще в 1956 г. у стафилококков (фенотип МЛСb) и с тех пор распространились на многие роды бактерий [7, 8].

Во Франции распространенность резистентности фенотипа МЛСb у стафилококков возросла с 1954 г. до 1962 г. и стабилизовалась на уровне около 40% (больница) и 10% (общество). Последующая эволюция резистентного фенотипа МЛСb в больнице развивалась параллельно с эволюцией резистентности к метициллину и отражает появление мультирезистентных форм в больнице. Отмечены большие межбольничные и межпалатные различия. В 1988 г. общая резистентность во Франции составила около 30% (больница) и 20% (общество). В многоцентровом международном эпидемиологическом исследовании более 1000 штаммов S. aureus в Англии 14% штаммов оказались резистентными к эритромицину, против 1,7% одновременно к спирамицину и эритромицину. Применение неиндукторных макролидов вызвало появление структурного фенотипа, который увеличил с 30 до 60% общее число штаммов S. aureus, резистентных к МЛСb. Что касается стрептококков, наблюдаемые различия зависят от штамма. У энтерококков резистентность очень высока (50 - 60%); с 1989 г. отмечалось увеличение процентного содержания эритромицин-резистентных культур у стрептококков группы А с 4% (1981 г.) до 24% (1990 г.) Возникает проблема среди пневмококков; первые резистентные штаммы были обнаружены в 1976 г., а в 1990 г. их частота возрастала до 29% во Франции, до 6,5% в Англии, 60% и 23 % в Испании у детей младшего возраста и у взрослых соответственно. У Bacteroides общая резистентность к МЛСb низкая [59, 74, 83, 92, 102, 125, 141, 144, 152, 164, 167, 194, 198, 208].

Согласно статистическому исследованию, проведенному в США, приблизительно 30% бактериальных инфекций, вызванных S. aureus в этой стране обладает одновременно резистентностью как к атибитикам-макролидам, так и к метициллину и аминогликозидам [144].

Однако появление препаратов нового поколения в значительной степени решило проблему резистентности: штаммы грамположительных кокков, обладающих резистентностью к макролидам первого поколения, чаще всего не обладают резистентностью к препаратам второй генерации [24, 49]. Резистентность к натамицину в клинической практике не отмечена [58, 73, 77, 129, 175].

Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo представлена в таблице 1.4.

Таблица 1.4.
Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo ( в %) [117].

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Т.А. ХОХЛОВА, А.С. ПОЛЯКОВА, к.м.н., М.Б. БАКРАДЗЕ, д.м.н., Научный центр здоровья детей РАМН, отделение диагностики и восстановительного лечения

В статье приведены современные сведения о природном антибиотике группы макролидов джозамицине, результаты отечественных и зарубежных исследований по чувствительности и резистентности к нему различных видов возбудителей, а также данные и положительный опыт его применения в терапии острых респираторных инфекций у детей.

Проблема рациональной терапии инфекционных заболеваний у детей не теряет своей актуальности и в настоящее время. Несмотря на наличие большого количества доступных отечественных и зарубежных рекомендаций и согласительных документов, процент необоснованного назначения и неадекватного выбора антимикробных химиопрепаратов остается высоким, что создает условия для роста резистентности патогенных микроорганизмов.

Целью данной работы является освещение новых данных о джозамицине, который применяется в клинической практике в Российской Федерации уже более 20 лет, его области применения и уровня резистентности к нему таких частых возбудителей инфекций дыхательных путей у детей, как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Джозамицин является природным 16-членным макролидом, который продуцируется грибком Streptomyces narbonensis var. josamyceticus. Применяется в клинической практике с 1970 г. Механизм бактериостатического действия джозамицина связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке вследствие связывания с 50S субъединицей рибосомы.

Джозамицин метаболизируется в печени главным образом путем гидроксилирования с образованием нескольких метаболитов, один из которых обладает слабой антибактериальной активностью. Максимальных значений концентрация в сыворотке крови достигается через 0,75 ч и составляет 2,74 мг/кг, AUC 4,2 мкмоль/ч×л. Преимуществом джозамицина является низкий уровень связывания с белками плазмы -- 15%, тогда как у рокситромицина данный показатель достигает 90% [1].

Экскреция джозамицина осуществляется преимущественно через билиарную систему. Менее 20% активного препарата обнаруживается в моче. Его период полувыведения из организма составляет в среднем 1--1,5 ч, у пожилых людей может возрастать до 3,5 ч с еще большим показателем при наличии цирроза печени.

Данные о распределении джозамицина в организме были опубликованы еще в 1989 г. P. Periti с соавт. [2]. В глоточной миндалине, отделяемом околоносовых пазух концентрация джозамицина составляет 1,6 мг/кг и 2,8 мг/кг соответственно через 3 ч, с меньшим количеством в мокроте (0,75 мг/кг), бронхиальном аспирате (0,52 мг/кг), костной ткани, внутриглазной жидкости, деснах. Наибольшая концентрация препарата через 1 ч после приема достигается в небных миндалинах (21,24 мг/кг). Тем не менее эффективность джозамицина обусловлена не столько концентрацией в ткани, сколько его хорошей способностью проникать внутрь клеток. Его наибольшая кумуляция отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах с уровнем, в 20 раз превышающим концентрацию во внеклеточном пространстве. Накапливаясь в нейтрофилах, джозамицин усиливает окислительные реакции, потенцируя способность к фагоцитозу и киллингу. Выявлен также выраженный синергизм антибиотика с бактерицидной активностью пероксидазных систем нейтрофилов [3]. Результаты исследования, опубликованные в 2010 г., показали, что макролиды улучшают хемотаксическую и фагоцитарную функцию моноцитов, а также обладают противовоспалительным действием, влияя на выработку провоспалительных цитокинов и медиаторов [4].

Антибактериальные препараты из группы макролидов могут изменять фармакокинетику и метаболизм других лекарственных средств. Так, было подтверждено взаимодействие джозамицина с теофиллином и циклоспорином А, однако по сравнению с эритромицином это влияние менее выражено. Для 14-членных макролидов характерно взаимодействие с микросомальными ферментами печени, что в свою очередь способствует увеличению концентрации других лекарственных средств в плазме крови. У 16-членных макролидов, в частности джозамицина, таких свойств нет.

По спектру антимикробной активности джозамицин не имеет существенных отличий от эритромицина, но величина его минимальной подавляющей концентрации для большинства чувствительных микроорганизмов в 2--4 раза выше, чем у эритромицина. Джозамицин активен в отношении стафилококков, стрептококков, листерий, коринебактерий. Он является самым активным среди макролидов в отношении полирезистентных штаммов S. рneumoniae и резистентных к эритромицину штаммов S. pyogenes. Доказано, что джозамицин активен в отношении некоторых эритромицинустойчивых штаммов S. aureus и коагулазонегативных стафилококков. В то же время отмечено быстрое развитие резистентности к джозамицину штаммов стрептококка, характерных для полости рта (S. sanguis, S. mitis), при попытке использования препарата для профилактики бактериального эндокардита во время стоматологических манипуляций. Из грамотрицательной флоры к джозамицину чувствительны B. pertussis, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella, Сampylobacter. Как и другие макролиды, он не активен в отношении грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. По действию на С. trachomatis, C. pneumoniae и М. рnеumоniae джозамицин не имеет существенных отличий от эритромицина [1].

Резистентность и ее причины

Резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами. Первый фактор связан с модификацией мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. В рибосомальных 50S-субъединицах происходят такие структурные изменения, как метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы эритромицинрезистентности. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот вид резистентности получил название MLS-типа, поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но и к линкозамидам. Такая резистентность может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной). Индукторами развития резистентности, усиливающими синтез метилаз, являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин. Этим типом резистентности также обладают некоторые штаммы S. pneumoniae, S. pyogenes, M. catarrhalis, Legionella, Сampylobacter, М. рnеumоniae и других микроорганизмов, но он актуален только для 14- и 15-членных макролидов и не касается джозамицина.

Еще один механизм основан на т. н. эффлюксе, т. е. активном выталкивании макролида из микробной клетки. Этой способностью обладают S. epidermidis и многие стрептококки.

Третий механизм резистентности распространен мало и связан с бактериальной инактивацией макролидов, которая осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами (например, эритромицинэстеразой) или фосфотрансферазами (макролид 2'-фосфотрансферазой). Их вырабатывают S. aureus и грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae [3].

Разница в резистентности заключается в основном в эффлюксном механизме резистентности.
Таким образом, рост резистентности микроорганизмов к макролидам обернулся в последние годы важнейшей проблемой в сфере практического здравоохранения. Доказано, что он напрямую зависит от частоты назначения макролидов и обусловлен избыточным их потреблением. Точно так же количество резистентных штаммов прогрессивно снижается при резком уменьшении использования этих препаратов в популяции [7].

По данным Европейского центра по контролю и профилактике болезней (Europеan Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) за 2012 г., процент устойчивости пневмококков к макролидам варьировал от 2,2% в Эстонии до 44,4% в Румынии [8]. Р.С. Козлов с соавт. в масштабном исследовании за 1999--2009 гг. показали, что за это время фармакодинамическая активность макролидов in vitro сохранялась на относительно стабильном уровне, при этом доля нечувствительных штаммов не превышала 8,2% для 14- и 15-членных макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и 6,3% -- для 16-членных макролидов (мидекамицина ацетат, спирамицин, джозамицин) [9]. В свою очередь С.В. Сидоренко продемонстрировал, что в Московском регионе за 2004--2007 гг. наибольший процент устойчивости был выявлен к эритромицину до 10,7%, и ниже к джозамицину -- 7,9% [10]. Согласно проведенному в России многоцентровому исследованию ПеГАС III, из всех антибактериальных препаратов макролидного ряда наименьший уровень резистентности пневмококков зафиксирован к джозамицину -- 2,5%, что определяет его преимущество в сравнении с другими представителями этого класса.

Касательно детской популяции, в Российской Федерации можно говорить о наибольшей резистентности пневмококков к 14- и 15-членным макролидам в возрастной группе 12--18 лет, составляющей 9,3--9,9%, в то время как у детей в возрасте до 3 лет она не превышает 6,6%, а с 3 до 12 лет -- 4,5% [11].

По данным Л.К. Катосовой, полученным при клинических исследованиях, уровень резистентности к азитромицину превысил 20%, что перекликается с сообщением Н.А. Маянского, который приводит результаты относительно эритромицина -- 26% среди всех серотипов пневмококка клиндамицина -- 20% [12, 13].

За последнее десятилетие, по мировым данным, также зарегистрирован рост резистентности к макролидам пиогенного стрептококка. Так, в 2003 г. австрийскими учеными были опубликованы результаты исследования, показавшие 100% чувствительность β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) к пенициллину, амоксициллину и цефалоспоринам, а общая резистентность к макролидам составила 13,3%. В то же время его устойчивость к эритромицину у взрослых достигала 19,1%, а у детей -- 11,8%. Однако относительно джозамицина этот показатель не превысил 1,5% [14]. В РФ, по сообщениям за 2004--2007 гг., также зафиксирован высокий уровень резистентности БГСА к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), который составляет 7,7 в Москве, 8,3 -- в Ярославле, 19,6 -- в Томске и 28,2 -- в Иркутске. А резистентность к 16-членному макролиду джозамицину, по данным того же исследования, не превышает 0,7% [10].

Джозамицин также активен в отношении Arcanobacterium haemolyticum, вызывающего тонзиллит у подростков и резистентного к β-лактамным антибиотикам [15].

До сих пор в литературе не было разногласий в отношении препаратов выбора для лечения т. н. атипичных инфекций, вызванных C. и M. pneumoniaе: традиционно ими являлись антибиотики из группы макролидов. Однако за последнее десятилетие были выявлены штаммы, устойчивые к данной группе препаратов, и их количество растет в таких странах, как Япония, Китай, Германия, Франция, Израиль, США. Несмотря на сохраняющуюся чувствительность к фторхинолонам, в педиатрии это создает реальные сложности для лечения инфекции нижних дыхательных путей. В журнале Future microbiology в 2011 г. приведены следующие данные по распространенности макролид-устойчивых фенотипов M. рneumoniae во время эпидемии микоплазменной инфекции: в США -- 3 из 11 изолятов, в Германии за период 1991--2009 гг. -- 3 из 99 изолятов, во Франции -- 2 из 155 соответственно.

В 2000--2011 гг. в Южной Корее было проведено крупное исследование, показавшее колоссальный рост резистентных к макролидам штаммов M. pneumoniae. Если в 2000 г. их выявлено не было, то к 2006 г. зафиксировано 14,7% резистентных штаммов, а в 2011 г. -- 62,9% [16]. В Китае этот показатель оказался еще выше и составил 90% [17]. Резистентность в обеих странах в основном была обусловлена наличием точечных мутаций в генах рРНК 23S субъединицы рибосомы и в нескольких случаях -- за счет эффлюкса. Окончательных данных о распространенности резистентных штаммов M. рneumoniae в РФ пока нет, но по этому поводу ведется несколько исследований.

В отношении C. pneumoniae до сих пор не существует ни одной унифицированной, стандартизированной общепризнанной в мире методики определения чувствительности антибактериальных препаратов к данному возбудителю.

В исследовании французских авторов, включившем 325 детей, приведено сравнение 5-дневного курса джозамицина (50 мг/кг/сут в 2 приема) с 10-дневным курсом пенициллина (50--100 тыс. ЕД/кг/сут в 3 приема). Обе схемы показали сходную хорошую клиническую эффективность -- 90 и 89% соответственно, частоту эрадикации БГСА к концу курса (82 и 80%) и частоту бактериологических рецидивов через 1 месяц не более 12 и 12,8% соответственно [21].

В российском исследовании (92 ребенка) сравнивались 7- и 10-дневные курсы лечения джозамицином в дозе 50 мг/кг/сут. В результате была продемонстрирована высокая микробиологическая эффективность 7-дневного курса лечения у детей с острым стрептококковым тонзиллофарингитом (эрадикация возбудителя к 11-му дню наблюдалась у 100% пациентов). C учетом указанных выше особенностей резистентности БГСА к макролидам в России может быть перспективным лечение стрептококковых тонзиллитов 7-дневным курсом джозамицина при невозможности назначения амоксициллина и цефалоспоринов [22].

Джозамицин разрешен к применению у новорожденных детей с массой тела не менее 2 кг в дозе 40--50 мг/кг/сут. Этот препарат хорошо переносится и за многолетний период его использования в нашей клинике наблюдался только 1 случай появления эфемерной аллергической сыпи. Также мы не нашли данных о развитии нежелательных явлений на фоне лечения джозамицином в других учреждениях страны [23].

Говоря о преимуществах джозамицина, следует также указать на наличие препарата в форме Солютаб. Диспергируемая лекарственная форма обеспечивает прогнозируемое стабильное терапевтическое действие и максимально снижает вероятность побочных реакций. Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает уровень комплаентности. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, значимые аллергены, что снимает ограничения к использованию этого препарата у пациентов с соответствующей патологией [24].

Литература

1. Infectious Diseases. Jonathan Cohen, Steven M. Opal Elsevier Ltd., 2010. Chapter 135. P. 1361-1365.
2. Рeriti P, Mazzei Т, Mini E et al. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathphysiological states (part I). Clin. Pharmacokinet., 1989, 16: 193-214.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Раздел II. Характеристика отдельных препаратов: 16-членные макролиды.
4. Хiugong Gao, Radharaman Ray, Yan Xiao, Keiko Ishida, Prabhati Ray. Macrolide antibiotics improve chemotactic and phagocytic capacity as well as reduce inflammation in sulfur mustard-exposed monocytes. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2010, 23: 97-106.
5. Morrison W. Infantile hypertrophic pyloric stenosis in infants treated with azithromycin. Pediatric Infectious Disease Journal, 2007, 26 (2): 186-188.
6. Кucers’ the use of antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs. M Lindsay Grayson, Suzanne M Crowe, James

McCarthy, John Mills, Johan W Mouton, S Ragnar Norrby, David L Paterson, Michael A Pfaller. 6th ed., 2010. P. 822.
7. Ron Dagan, Keith P. Klugman, William Craig, Fernando Baquero. Evidence to support the rational that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2001, 47: 129-140.
8. Еuropean centre for disease prevention and control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2012: 51-58.
9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010, 12-24: 1-13.
10. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю., Столярова Л.Г., Савинова С.А. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской федерации. Клиническая фармакология и терапия, 2008, 17-2: 1-4.
11. Сивая О.В. Устное сообщение, 2012.
12. Середа Е.В., Катосова Л.К. Место азитромицина в педиатрической практике. Совр. педиатр., 2010, 6(34): 1-3.
13. Nikolay Mayanskiy, Natalia Alyabieva, Olga Ponomarenko, Anna Lazareva, Lubovj Katosova, Alexander Ivanenko, Tatiana Kulichenko, Leila Namazova-Baranova, Alexander Baranov. Serotypes and antibiotic resistance of non-invasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow. Russian International Journal of Infectious Diseases, 2014, 20: 58-62.
14. Robert Sauermann, Rainer Gattringer, Wolfgang Graninger, Astrid Buxbaum and Apostolos Georgopoulos. Phenotypes of macrolide resistance of group A streptococci isolated from outpatients in Bavaria and susceptibility to 16 antibiotics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51: 53-57.
15. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2012. 7-е изд., доп. М.: Боргес, 2012.
16. Кi Bae Hong, Eun Hwa Choi, Hoan jong Lee, Seong Yeon Lee, Eun Young Cho, Jae Hong Choi, Hyun Mi Kang, Jina Lee, Young Min Ahn, Yeon-Ho Kang and Joon-Ho Lee. Macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae, South Korea, 2000-2011. Emerging Infectious Diseases, 2013, Aug., 19(19): 1281-1283.
17. Yang Liu, Xinyu Ye,l Hong Zhang, Xiaogang Xu, Wanhua Li, Demei Zhu, Minggui Wang. Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolated from children in Shanghai, China. Diagnostic Microbiology and infectious disease, 2010, 67: 355-358.
18. Michael Harris, Julia Clark, Nicky Coote, Penny Fletcher, Anthony Harnden, Michael McKean, Anne Thomson. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax., 2011, 66: 2.
19. John S. Bradley,1,a Carrie L. Byington,2,a Samir S. Shah,3,a Brian Alverson,4 Edward R. Carter,5 Christopher Harrison. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America, 2011.
20. Бакрадзе М.Д. Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями. Дисс. д-ра мед. Наук. М., 2009.
21. Тreatment of acute group A beta!hemolytic streptococcal tonsillitis in children with a 5-day course of josamycin. Portier H, Bourrillon A, Lucht F et al. Arch Pediatr., 2001, 8(7): 700-6.
22. Кречиков В.А., Катосова Л.К., Копытко Л.Н., Розанова С.М., Шилова В.П., Кречикова О.И., Иванчик Н.В., Козлов С.Н. Сравнение микробиологической эффективности 7- и 10-дневного курса джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей: предварительные результаты Российского многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2009, 11(2): 21.
23. Таточенко В.К. Джозамицин в педиатрической практике. Педиатрия, 2011, 90(5): 125-128.
24. Ушкалова Е. Значение лекарственных форм для рациональной антибиотикотерапии. Лекарственная форма Солютаб. Врач, 2007, 3: 1-4.

Источник: Медицинский совет, №1, 2015

Streptococcus pneumoniae — основной возбудитель внебольничной пневмонии, менингита, сепсиса, бактериемии и среднего отита. Пенициллин, вошедший в клиническую практику в начале 1940-х годов, при пневмококковых инфекциях показал крайне высокую клиническую эффективность, однако уже в 1967 году появились первые подтвержденные сообщения о выделении устойчивых к нему изолятов. Еще через 10 лет вспышка пневмококковой инфекции в Южной Африке подтвердила существование множественной резистентности этого возбудителя к пенициллину, тетрациклину, эритромицину, левомицетину, клиндамицину и рифампицину. Исследования показали, что устойчивые к антибиотикам изоляты S. pneumoniae выделяются и у пациентов, ранее не получавших антибактериальную терапию. Распространение антибиотикорезистентности, связанное с чрезмерным и порой неоправданным использованием антибиотиков, стало серьезной проблемой медицины.

Бета-лактамы

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Макролиды

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Второй механизм, связанный с наличием гена erm(B), состоит в модификации области связывания антибиотика с его мишенью — 23S РНК, компонентом 50S субъединицы бактериальных рибосом. Приобретение бактерией этого гена сразу приводит к развитию высокого уровня устойчивости к 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MSLB-фенотип). MSLB-фенотип резистентности пневмококка превалирует во всем мире, хотя в отдельных регионах, в частности, в США, преобладает вариант, связанный с геном mef(A). Также описаны изоляты, имеющие сразу оба механизма резистентности. Их доля в последние годы нарастает, и при этом они обычно устойчивы к целому ряду антибиотиков.

Линкозамиды

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

Фторхинолоны

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Фторхинолоны непосредственно подавляют синтез ДНК бактерий. Для репликации ДНК микроорганизма необходимо наличие двух ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы, которые блокируются хинолоновым кольцом этой группы антибиотиков. У отдельных фторхинолонов отмечается разное сродство к ферментам, участвующим в репликации, при этом большинство препаратов имеют большее или меньшее сродство к обоим из них. Первое и второе поколения фторхинолонов действуют преимущественно на топоизомеразу II, а последующие поколения — на топоизомеразу IV, что увеличивает их активность в отношении грамположительных бактерий, включая S. pneumoniae.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Первый из них связан с накоплением мутаций генов топоизомеразы (parC и parE) и ДНК-гиразы (gyrA и gyrB), приводящих к структурным изменениям активных сайтов ферментов. Для развития высокого уровня устойчивости к фторхинолонам 3–4-го поколений необходимо сочетание двух мутаций: gyrA и parC. Мутации генов gyrB и parЕ встречаются редко, и их клиническое значение неясно.

Второй механизм связан с действием эффлюксной помпы, которая удаляет антибиотик из бактериальной клетки. Способность бактерий к активному выведению антибиотика для разных фторхинолонов неодинакова — так, левофлоксацин подвержен эффлюксу в значительно меньшей степени, чем ципрофлоксацин.

Третий механизм — плазмидная резистентность, связанная с продукцией плазмидами белков, защищающих мишени действия фторхинолонов. Такой механизм распространен в США, Европе и Восточной Азии. Обычно он приводит к низкому уровню резистентности, но может вносить вклад и в развитие резистентности высокого уровня за счет кумулятивного действия при сочетании с другими механизмами.

Тетрациклины

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Самый важный механизм формирования устойчивости S. pneumoniae к действию тетрациклинов — защита рибосом, позволяющая бактерии синтезировать белок даже при связывании антибиотика с рибосомальной мишенью. Механизм такой защиты точно не известен, но в нем участвуют белки, кодируемые генами tet(O) и tet(M). Имеются сообщения о том, что доксициклин более активен, чем тетрациклин, в отношении штаммов пневмококка, несущих ген tet(M). Этот антибиотик может применяться для лечения пневмококковых инфекций, но для этого должна быть подтверждена высокая чувствительность к нему S. pneumoniae в данном регионе. Необходимо учитывать, что доксициклин относится к антибиотикам широкого спектра действия, поэтому применение его при пневмококковых инфекциях должно быть ограничено во избежание роста резистентности других бактерий.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола известна с 1968 года. Целесообразность создания такой комбинации была связана с синергичным воздействием этих двух препаратов на метаболизм фолиевой кислоты бактерии. Сульфаметоксазол блокирует фермент дигидроптероат-синтетазу, а триметоприм — дигидрофолат-редуктазу, которые участвуют в образовании нуклеиновых кислот. Таким образом, ко-тримоксазол препятствует размножению бактерий, т. е. обладает бактериостатическим действием.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.