Как принимать ципрофлоксацин при золотистом стафилококке
Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, Отделение медицинской генетики Республиканской детской клинической больницы, Москва
Бактериологическая эффективность оказалась ниже клинической. У 12 больных флора не изменилась, у 5 детей отмечалось временное исчезновение из мокроты P.aeruginosa с последующим возобновлением ее роста, а у 1 ребенка синегнойная палочка сменилась золотистым стафилококком. У 3 из 5 больных с ассоциацией возбудителей удалось добиться эрадикации синегнойной палочки с сохранением стафилококка, а у 2 отмечалось исчезновение золотистого стафилококка с сохранением псевдомонады. Появление резистентных к ЦФЛ штаммов золотистого стафилококка на фоне повторных курсов ЦФЛ отмечено у 4 детей, а резистентных штаммов синегнойной палочки - у 3-х. В процессе лечения ЦФЛ у 9 больных отмечались характерные для этого антибиотика побочные эффекты в виде диспептических явлений (снижение аппетита, боли в животе, диарея), транзиторного повышения аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, головной боли, фотодерматоза, артралгии и всего 1 случай острой артропатии (препарат пришлось отменить). Отмена препарата потребовалась у 3-х больных с выраженной диареей или головной болью. Ввиду редкой встречаемости приводим наше наблюдение хинолоновой артропатии.
Больная Ш. 16 лет со смешанной формой муковисцидоза, гомозигота по DF-508, хронический носитель синегнойной палочки. В январе 1998 г. после 5-летнего перерыва ЦФЛ в дозе 500 мг x2 раза был применен с профилактической целью. На 5-й день антибиотикотерапии появились боли и припухлость голеностопных суставов. Жалобы были расценены как проявление инфекционно-аллергического артрита . В связи с чем назначен индометацин (ЦФЛ при этом отменен), после чего симптоматика полностью разрешилась через 5-6 дней. Однако в сентябре того же года ЦФЛ был назначен вновь и через 2-3 дня появились жалобы, аналогичные прежним - боль и припухлость голеностопных суставов. Вместе с тем были и отличия в клинических проявлениях: боли носили настолько выраженный характер, что девочка не могла ходить, а артрологическая симптоматика сохранялась около 3 недель после отмены ЦФЛ. Последнее отчасти объяснялось тем, что назначенный в связи с артритом диклофенак натрия (вольтарен) был вскоре отменен из-за возникшего легочного кровотечения. Больная осмотрена через 10 месяцев после второго эпизода хинолоновой артропатии: область суставов не изменена, движения в них в полном объеме, рост 166 см. Медикаментозное происхождение артропатии подтверждается в данном случае возвратом симптоматики после повторного назначения препарата, а доброкачественный характер хинолоновой артропатии - ее полным обратным развитием и, следовательно, мы имеем дело не с повреждением хряща, а с реакцией синовиальной оболочки (острая синовиопатия).
Известно, что линейный рост определяется состоянием не суставного хряща, а эпифизарной пластинки. Как видно из таблицы, долговременный рост детей, получавших ЦФЛ (в отдельных случаях в совокупности более года), не отличался от среднерасчетного и, следовательно, этот монофторхинолон не оказывает повреждающего действия на хрящ ростковой зоны. Дети, больные муковисцидозом, если и растут плохо, то вследствие гипоксии, остеопении, снижения физической активности, неадекватного лечения ферментными препаратами или получения глюкокортикостероидов.
| Таблица. Годовая скорость роста на протяжении 5 лет у больных муковисцидозом детей, получавших ципрофлоксацин | |||||
| Число пациентов | Возраст, годы | Средняя общая продолжительность лечения, дни | Доза ципрофлоксацина, мг/кг | Скорость роста за год у больных муковисцидозом, см | Скорость роста среднерасчетная |
| 6 | 2-8 | 159 (91-247) | 20-30 | 6,7 (3,8-8,8) | 7 |
| 16 | 9-15 | 180 (28-455) | 20-50 | 5,2 (1-8,7) | 5 |
Таким образом, как однократное, так и многократное повторное применение ЦФЛ у детей с муковисцидозом разного возраста (в том числе и грудного), не оказывает губительного эффекта на хрящевую ткань сустава и ростковой зоны. Этому клинико-экспериментальному расхождению есть, по крайней мере, 3 объяснения. Во-первых, у животных хондротоксический эффект развивался при использовании ЦФЛ в дозе 100-150 мг/кг, у детей же она не превышает 50 мг/кг. Во-вторых, имеются видовые и генетические различия коллагена у человека и животных [6] и, следовательно, должны быть межвидовые и межиндивидуальные различия в чувствительности к ФХ. В-третьих, существует разнохарактерность роста и развития животных и человека, что относится прежде всего к темпам и направленности роста. Это различие становится особенно заметным, когда сравниваются периоды от рождения до наступления зрелости у человека и животных. У собак это примерно 1 год, а у человека - 18 лет. Следовательно, 1 день роста (и лечения фторхинолонами) у щенков примерно соответствует 18 дням у детей [7]. К тому же рост скелета человека не просто растянут во времени, он неравномерен - с чередованием периодов интенсивного роста и относительно спокойного развития, т.е. кривая роста имеет не линейный, а синусоидальный (фазовый) характер. При этом наибольшая энергия роста отмечается в период внутриутробного развития и на первом году жизни, а также в период пубертатного скачка. В меньшей степени активизация роста наблюдается в возрасте 5-7 лет. Примерно у половины детей в препубертатном возрасте отмечаются сезонные колебания роста. Другой биологической закономерностью является чередование направлений роста: антенатально - церебральный тип роста, постнатально - рост прежде всего дистальных отделов (верхняя часть лица, нижние конечности), за исключением пубертата, когда наиболее интенсивно растет туловище (позвоночник). Следует добавить, что позвоночник человека (в отличие от позвоночника животных) является опорным суставным органом и, следовательно, должен поражаться фторхинолонами наравне с другими опорными суставами, но в клинике этого не наблюдается.
Таким образом, использование меньших, чем в эксперименте, доз ЦФЛ, разнородность состава и характера роста костно-хрящевой ткани человека и экспериментальных животных могут объяснить различие в частоте и тяжести артротоксического действия ФХ. Обсуждая эффективность ЦФЛ, правомерен вопрос - как выделить его собственную роль в применяемых комбинациях с аминогликозидами (АМГ) и цефалоспоринами (ЦФС). В принципе этот вклад известен, хотя его и нельзя подсчитать в % [8].
ЦФЛ, с одной стороны, повышает чувствительность бактерий к действию нейтрофилов, а с другой стороны, активирует нейтрофилы (например, повышает в них уровень внутриклеточного супероксида) и делает их более способными к фагоцитозу и бактериолитической активности. Происходит это вследствие того, что ЦФЛ накапливается в макро- и микрофагах в концентрациях в 15-20 раз больших, чем во внеклеточной среде. В то же время у гентамицина отношение клеточной концентрации к внеклеточной составляет (в зависимости от возраста) всего 0,72-0,84, а у ЦФС (цефотаксим) еще меньше - 0,61. Следует также отметить, что АМГ плохо проникают в дыхательные пути.
Очень важной особенностью ЦФЛ является и то, что даже в субингибиторных концентрациях он тормозит адгезию кишечной палочки, стрептококка, стафилококка к эпителиальным клеткам, уменьшая тем самым их способность к колонизации, а также ингибирует (in vivo и in vitro) экспрессию факторов патогенности синегнойной палочки (экзотоксин типа А, эластаза, щелочная протеаза), снижая тем самым ее агрессивность (вирулентнсть), при этом отмечается также замедление бактериального роста.
Кроме того, ЦФЛ действует на бактериальную клетку как в фазе активности, так и в фазе покоя, что дает возможность использовать его именно при хронических гнойных инфекциях, вызываемых "медленными (в метаболическом отношении) бактериями". Все названные качества отличают ЦФЛ от АМГ и ЦФС. Известно также, что в присутствии терапевтических экстрацеллюлярных концентраций АМГ (например, амикацина) достигаются более высокие внутриклеточные концентрации ЦФЛ.
Феномен накопления ЦФЛ клетками противомикробной защиты важен по крайней мере по трем следующим обстоятельствам.
1. Существуют микроорганизмы с облигатным (например, хламидии , микоплазма , легионелла ) и факультативным (например, золотистый стафилококк, синегнойная палочка) внутриклеточным расположением и, следовательно, не доступны для большинства антибиотиков.
2. У детей вероятность внутриклеточного персистирования, по-видимому, выше, чем у взрослых. Это может быть, в частности, связано с особенностями системы фагоцитоза в раннем онтогенезе. Так, полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) новорожденных уничтожают захваченные бактерии (стафилококк, стрептококк) менее полно, чем ПЯЛ взрослых. Легче происходит сбой и в лизосомном переваривании захваченных бактерий, например, при парентеральном введении жировых эмульсий.
3. Нейтрофилы, накопливая ЦФЛ, играют роль "повозки", доставляющей этот антибиотик "в очаг воспаления", в результате чего максимальные концентрации в бронхиальном секрете и легочной ткани в 2-4 раза превышают сывороточные.
Таким образом, собственный вклад ЦФЛ при комбинированной терапии выделяем и доказуем, и в сочетании с АМГ и ЦФС он играет роль не второго "пристяжного" антибиотика, а роль ведущую и поэтому успехом или неудачей в лечении мы обязаны в первую очередь ЦФЛ.
2.Артротоксический эффект ципрофлоксацина единичен и так же преходящ, как и другие его побочные эффекты. Он возникает по типу острой артропатии (синовиопатии) вследствие индивидуальной гиперчувствительности к препарату.
3.Годовая скорость роста детей с муковисцидозом, получавших на протяжении 5 лет до 35 курсов ЦФЛ, сохраняется на уровне среднерасчетной и, следовательно, этот ФХ не оказывает повреждающего действия (острого или отсроченного) на ростковую зону хряща даже в наиболее критические периоды развития ребенка (грудной и пубертатный возраст).
4.По общему числу и характеру побочных эффектов, в том числе благоприятности течения артропатии, ЦФЛ можно считать вполне безопасным препаратам, годным к применению у детей.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N4, стр. 14-17.
2. Смирнова Е.Ю. Опыт применения ципрофлоксацина у детей, больных муковисцидозом. Антибиотики и химиотер 1993; 38: 2-3: 42-43.
3. Капранов Н.И. Применение ципрофлоксацина у детей, больных муковисцидозом. Там же 1997; 42: 6: 39-41.
4. Капранов Н.И., Шабалова А.А. Применение ципрофлоксацина у детей при лечении тяжелых инфекций. М 1999;45.
5. Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней 1985; 33.
6. Павлова В.Н. Кн. Хрящ. 1988.
7. Schaad U.B. Use of the quinolones in pediatrics. In: The quinolones 1988; 351-367.
8. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике 1998.
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.
- S. pneumoniae
- Стрептококки
- Стафилококки
- Хламидии
- Микоплазма
- Легионелла
- H. parainfluenzae
- M. catarrhalis
- K. pneumoniae
- B. pertussis
- Иерсинии
- Сальмонеллы
- Citrobacter spp.
- E. coli
- Enterobacter spp., Acinetobacter spp.
- P. mirabilis, vulgaris
- Neisseria spp.
- C. perfringens
- B. urealyticus
- Энтерококки
- Листерии
- Peptococcus
- Peptostreptococcus
- S. spp.
- S. marcescens
- H. influenzae
- P. aeruginosa
- C. difficile
- Pseudomonas spp.
- Фузобактерии
- Грибы
- Вирусы
- M. morgani
В начале 1970-х годов врачи начали считать, что при наличии большого количества эффективных антимикробных препаратов практически все бактериальные инфекции можно вылечить. Однако их оптимизм постепенно начал угасать, поскольку появилась резистентность к различным антибиотикам у многих бактерий, в частности к Staphylococcus aureus. В настоящее время полимедикаментозная резистентность — это довольно распространенное явление при инфекциях, вызванных золотистым стафилококком, представляющее серьезную проблему для практических врачей.
Вероятно, Staphylococcus aureus является одним из самых сложных возбудителей, поскольку он имеет высокую вирулентность, мощный потенциал вызывать различные угрожающие жизни инфекции и уникальную способность адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды (Lowy, 1998; Waldvogel, 2000) 1 . Золотистый стафилококк часто персистирует на кожных покровах и в носовой полости, не вызывая каких-либо заболеваний (Zeller, 2007) 2 . Тем не менее, нередко он является причиной тяжелых инфекций и даже смерти пациента.
Инфекции, вызванные метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), намного сложнее, так как указанные штаммы бактерий резистентны также и ко многим другим антибиотикам. Ежегодно приблизительно 19 000 лиц в США умирает вследствие инфекции MRSA. В 2005 году смертность от MRSA инфекций в США составляла 6,3 на 100 000 лиц (Klevens et al., 2007)3. Смертность от бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, сохраняется на очень высоком уровне — 20–40%, несмотря на доступность эффективных антибиотиков (Mylotte et al., 1987) 4 .
В настоящее время Staphylococcus aureus является ведущей причиной внутрибольничных инфекций, частота которых возрастает (рис. 1), здесь доминирует MRSA (Klevens et al., 2007) 5 . Указанные инфекции чаще развивались у лиц старше 65 лет и у мужчин. Однако значение MRSA как причины внебольничных инфекций начинает возрастать (CDC, 2001; Diekema et al., 2001) 6 . Факторы риска внебольничных MRSA инфекций приведены в таблице 1.
Таблица 1. Факторы риска MRSA инфекций
Внутрибольничные MRSA инфекции
• Пребывание в заведениях длительного ухода
• Недавнее или продолжительное применение антибиотиков
Внебольничные MRSA инфекции
• Молодой возраст — несформированная иммунная система
• Участие в контактных видах спорта
• Передача полотенец и спортивного инвентаря
• Гипоиммунные состояния (например, СПИД)
• Проживание в условиях скученности и антисанитарии (например, тюрьмы)
Каждое третье лицо является носителем Staphylococcus aureus, но при этом всего лишь каждый сотый является носителем резистентных штаммов. MRSA выступает причиной 10% внутригоспитальных инфекций. Недавно было доказано, что MRSA встречается вдвое чаще, нежели предполагалось ранее (Sack, 2007) 7 .
Выбор оптимального лечения инфекций, вызванных S. aureus, сопряжен с двумя проблемами. Во-первых, нарастающая резистентность к различным антибиотикам. Во-вторых, сложность эрадикации золотистого стафилококка при внутриклеточной локализации.
Моксифлоксацин 9 является фторхинолоном нового поколения, обладающим расширенной активностью против грамположительных бактерий, включая стафилококки, а в нескольких исследованиях было доказано, что на фоне лечения данным препаратом селекция резистентных штаммов наблюдается намного реже, чем при приеме других антимикробных препаратов. Моксифлоксацин 10 можно считать идеальным антибиотиком для лечения стафилококковых инфекций, поскольку он сохраняет высокую бактерицидную активность против внутриклеточных S. aureus (данная локализация возбудителя довольно часто наблюдается при указанных инфекциях), а также он угнетает продукцию лейкотоксинов и факторов вирулентности золотистого стафилококка.
Фторхинолоны называют “последним самураем” в “противомикробной войне”. На них возлагаются большие надежды. Тем не менее. Резистентность к фторхинолонам более старых поколений становится все более распространенным явлением (Lowy, 2003) 11 .
Засвидетельствовано, что моксифлоксацин сохраняет высокую активность in vitro против ципрофлоксацин-резистентных стафилококков и при лечении данным препаратом вероятность селекции резистентных штаммов ниже (Ince et al., 2003) 12 . Причиной этого служит способность моксифлоксацина проявлять эффективность против Staphylococcus aureus и в других местах, в отличие от фторхинолонов предыдущих поколений (Durham et al., 1998) 13 . Из этого можно сделать вывод, что резистентность к фторхинолонам предыдущих поколений не означает резистентность к моксифлоксацину и, соответственно, снижение эффективности данного антибиотика.
Также есть сообщения, что моксифлоксацин сохраняет чрезвычайно низкую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) против ципрофлоксацин-резистентных штаммов S. aureus (Entenza et al., 2001) 14 , а следовательно, очень высокую активность. Активность моксифлоксацина против S. aureus намного выше, чем левофлоксацина (Lemmen et al., 2003) 15 . Также доказана высокая активность моксифлоксацина против золотистого стафилококка, резистентного к тейкопланину (один из новых антибиотиков с высокой противостафилококковой активностью) и ванкомицину (один из антибиотиков, наиболее активных против S. aureus) (табл. 2).
Таблица 2. Активность моксифлоксацина, ванкомицина и тейкопланина против S. aureus (Tarasi et al., 2003) 16
| Препарат | МИК M-C-RSA (мкг/мл) | МИК M-C-SSA(мкг/мл) | |
|---|---|---|---|
| МИК (мг/л) | |
|---|---|
| MSSA | MRSA |
