Нарушение липидного обмена при вич

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Хасанова Гульшат Рашатовна

Исследован липидный профиль во взаимосвязи с маркерами микробной транслокациии воспаления в группе больных ВИЧ-инфекцией .Снижениеуровнялипопротеидоввысокойплотностивыявленоу51,6%больных, повышение липопротеидов низкой плотности у 35%, триглицеридов у 22,3%, общего холестерина у 23% больных. Высокие концентрации sCD 14 сочетались со снижением уровня липопротеидов высокой плотности и повышением уровня триглицеридов:отношение превалентностей отклонений вышеуказанных показателей равно 1,74 и 9,11 соответственно при сравнении групп с высокими (>2,94 мкг/мл) и низкими показателями sCD 14. Уровень липопротеидов высокой плотности обратно коррелировал с концентрацией ферритина (r=-0,32; p =0,00024) и фактора некроза опухоли α (r=-0,63; p =0,000001). Уровень триглицеридов был прямо связан с концентрацией интерлейкина-1β (r=0,34; p =0,0037). Вывод: нарушения метаболизма липидов при ВИЧ-инфекции связаны с процессами микробной транслокации и воспаления .

The frequency of dyslipidemia in HIV-patients and its correlation with markers of microbial translocation and inflammation

The lipid profile in association with markers of microbial translocation and inflammation in HIV-patients was investigated. Decreased level of high-density-lipoproteins was observed in 51,6%, increased levels of low-density-lipoproteins in 35%, triglycerides in 22,3%, total cholesterol in 23% of patients. Negative correlation of sCD 14 with high-density-lipoproteins and positive correlation with level of triglycerides was noted. Prevalence rates of abnormal levels of high-density-lipoproteins and triglycerides was 1,74 and 9,11, respectively, in group with high (>2,94 µg/ml) levels of sCD14 versus group with low level of sCD 14. Level of high-density-lipoproteins was negatively correlated with ferritin concentration (r=-0,32; p =0,00024) and TNF-α (r=-0,63; p =0,000001). Positive correlation of triglycerides with IL-1β was found (r=0,34; p =0,0037). Conclusion: Dyslipidemia in HIV-patients is associated with microbial translocation and inflammation .

проведения физической реабилитации. В группе сравнения отмечалось повышение баллов, общий балл увеличился с 49,6±3,6 до 51,4±3,8.

Заключение. Таким образом, физическая реабилитация больных ХОБЛ повышает толерантность к физической нагрузке и уровень ежедневной активности пациентов, улучшает качество жизни несмотря на то, что функциональные показатели могут оставаться на одном и том же уровне.

1. Белевский, А.С. Реабилитация больных с патологией легких / А.С. Белевский// Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 4. — С.14—17.

2. Лещенко, И.В. Основные положения международных клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко, Н.А. Эсаулова // Пульмонология. — 2005. — № 3. — С.101—111.

3. Объединенное соглашение по легочной реабилитации: рекомендации ATS и EPS // Пульмонология. — 2007. — № 7. — С.15—16.

4. Пульмонология: национальное руководство / под ред. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2007. — С.644—647.

5. Синопальников, А.И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы / А.И. Синопальников, А.В. Воробьев // Пульмонология. — 2007. — № 6. — С.78—86.

6. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: astatement of the American Thoracic Society and

European Respiratory Society / American Thoracic Society, European Respiratory Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 158 — P.629—634.

7. Global Initiative for chronic obstructive lung disease // WHO. — 2011. — P.41—43.

1. Belevskii, A.S. Reabilitaciya bol'nyh s patologiei legkih / A.S. Belevskii// Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya. — 2007. — № 4. — S.14—17.

2. Leschenko, I.V. Osnovnye polozheniya mezhdunarodnyh klinicheskih rekomendacii po diagnostike i lecheniyu hronicheskoi obstruktivnoi bolezni legkih / I.V. Leschenko, N.A. Esaulova // Pul'monologiya. — 2005. — № 3. — S.101—111.

3. Ob'edinennoe soglashenie po legochnoi reabilitacii: rekomendacii ATS i EPS // Pul'monologiya. — 2007. — № 7. — S.15—16.

4. Pul'monologiya: nacional'noe rukovodstvo / pod red. A.G. Chuchalina. — M.: GEOTAR-Medicina, 2007. — S.644—647.

5. Sinopal'nikov, A.I. Epidemiologiya HOBL: sovremennoe sostoyanie aktual'noi problemy / A.I. Sinopal'nikov, A.V. Vorob'ev // Pul'monologiya. — 2007. — № 6. — S.78—86.

6. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: astatement of the American Thoracic Society and European Respiratory Society / American Thoracic Society, European Respiratory Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 158 — P.629—634.

7. Global Initiative for chronic obstructive lung disease // WHO. — 2011. — P.41—43.

частота дислипидемии у пациентов с вич-инфекцией и ее связь с маркерами микробной транслокации и воспаления

Казань, Россия, тел. 8-843-267-80-06, e-mail: gulshatra@mail.ru

Реферат. Исследован липидный профиль во взаимосвязи с маркерами микробной транслокации и воспаления в группе больных ВИЧ-инфекцией. Снижение уровня липопротеидов высокой плотности выявлено у 51,6% больных, повышение липопротеидов низкой плотности — у 35%, триглицеридов — у 22,3%, общего холестерина — у 23% больных. Высокие концентрации sCD14 сочетались со снижением уровня липопротеидов высокой плотности и повышением уровня триглицеридов: отношение превалентностей отклонений вышеуказанных показателей равно 1,74 и 9,11 соответственно при сравнении групп с высокими (>2,94 мкг/мл) и низкими показателями sCD14. Уровень липопротеидов высокой плотности обратно коррелировал с концентрацией ферритина (r=-0,32; p=0,00024) и фактора некроза опухоли a (r=-0,63; p=0,000001). Уровень триглицеридов был прямо связан с концентрацией интерлейкина-1р (r=0,34; p=0,0037). Вывод: нарушения метаболизма липидов при ВИЧ-инфекции связаны с процессами микробной транслокации и воспаления.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дислипидемия, эндотоксин, микробная транслокация, воспаление.

THE frequency of DYsupiDEMiA iN HiV-pATiENTs and iTs correlation with markers of microbial translocation and inflammation

Infectious Diseases Specialist of the Center of AIDS and Infectious Diseases of Ministery of Health of Tatarstan Republic, Kazan, Russia, tel. 8-843-267-80-06, e-mail: gulshatra@mail.ru

Abstract. The lipid profile in association with markers of microbial translocation and inflammation in HIV-patients was investigated. Decreased level of high-density-lipoproteins was observed in 51,6%, increased levels of low-density-lipoproteins — in 35%, triglycerides — in 22,3%, total cholesterol — in 23% of patients. Negative correlation of sCD14

with high-density-lipoproteins and positive correlation with level of triglycerides was noted. Prevalence rates of abnormal levels of high-density-lipoproteins and triglycerides was 1,74 and 9,11, respectively, in group with high (>2,94 |jg/ml) levels of sCD14 versus group with low level of sCD14. Level of high-density-lipoproteins was negatively correlated with ferritin concentration (r=-0,32; p=0,00024) and TNF-a (r=-0,63; p=0,000001). Positive correlation of triglycerides with IL-1P was found (r=0,34; p=0,0037). Conclusion: Dyslipidemia in HIV-patients is associated with microbial translocation and inflammation.

Key words: HIV-infection, dyslipidemia, endotoxin, microbial translocation, inflammation.

Известно, что риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ВИЧ-инфекцией значительно превышает таковой в популяции [1, 2]. В соответствии с современными представлениями основу патогенеза атеросклероза составляет хронический воспалительный процесс, ключевую роль в реализации которого играют макрофаги [3]. Мощнейшим активатором моноцитов и макрофагов является эндотоксин грамотрица-тельных бактерий или липополисахарид (ЛПС), который рассматривается также в качестве маркера микробной транслокации [4]. Результаты отдельных исследований подтверждают связь эндотоксинемии с развитием атеросклероза и метаболических нарушений при различных заболеваниях (ожирении, сахарном диабете и др.) [5, 6]. Ранее нами был установлен факт повышения уровня эндотоксина в крови параллельно с ростом активности воспалительного процесса при ВИЧ-инфекции, что, на наш взгляд, подтверждает роль эндотоксина в развитии хронического системного воспаления при ВИЧ-инфекции [7]. В связи с этим мы провели исследование частоты дислипидемии и связи ее с маркерами эндотоксинемии и воспаления при ВИЧ-инфекции.

Концентрация ЛПС в сыворотке крови определялась с помощью Lymulus-amebocyte-lysate-теста

(ЛАЛ-теста), интерлейкина-1р (ИЛ-1р), фактора некроза опухоли а (TNF-а), ферритина и sCD14 методом иммуноферментного анализа, концентрация липидов крови — биохимическими способами. Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью программ Portable Statistica 8 и Epiinfo. Для оценки связи между количественными признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для анализа дихотомичных данных строились четырехпольные таблицы с подсчетом показателей отношения шансов (OR) и отношения превалентностей (PR).

Результаты и их обсуждение. Среднегрупповые значения липидов крови не выходили за пределы референтных показателей, предложенных Российским кардиологическим обществом [8]. Тем не менее, несмотря на молодой возраст пациентов, частота отклонений показателей липидов в исследуемой группе была довольно высока. Те или иные симптомы дислипидемии отмечены у 22,3—51,6% пациентов. Снижение липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП) ниже референтных показателей выявлено у 51,6% пациентов; у 35% больных отмечено повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) — у 22,3%, общего холестерина (ОХ) — у 23%.

Результаты стратифицированного анализа в зависимости от получения АРВТ отражены в таблице.

Частота изменений большинства показателей не зависела от назначения АРВТ. Интересно то, что в нашей группе АРВТ оказывала даже протективный эффект в отношении изменений ЛПВП: у больных без АРВТ снижение уровня ЛПВП встречалось достоверно чаще, чем у больных с АРВТ [0R=0,39; 95%ДИ (0,18; 0,85)]. Данный эффект прослеживался и в группе больных, получающих схемы АРВТ, не включающие ИП (схемы содержали 2 НИОТ+1 не НИОТ или 3 НИОТ) [0R=0,16; 95%ДИ (0,05;0,5)]. Таким образом, мы не выявили негативного влияния АРВТ на уровни липидов. Возможно, это обусловлено непродолжительным приемом антирет-

Частота изменений показателей липидов в зависимости от получения больными АРВТ

Лабораторные показатели Частота отклонений в группах пациентов OR (95%ДИ)

с АРВТ, абс. число (%) без АРВТ, абс. число (%)

Снижение* ЛПВП 14 (35,9±7,7), n=39 49 (59,0±5,4), n=83 0,39 (0,18; 0,85)

Повышение* ЛПНП 9 (27,3±7,8), n=33 24 (38,7±6,2), n=62 0,59 (0,23; 1,49)

Повышение* ТГ 5 (13,5±5,6), n=37 20 (26,7±5,1), n=75 0,43 (0,15; 1,26)

Повышение* уровня общего холестерина 12 (30,8±7,4), n=39 22 (20,2±3,8), n=109 1,76 (0,77; 4,01)

* Снижение и повышение показателей оценивались по отношению к границам референтных значений; п — количество больных, у которых определялся данный показатель.

Корреляции концентрации sCD с уровнями ЛПВП и ТГ

Таким образом, в исследуемой нами группе больных, в том числе в группе без АРВТ, выявлена довольно высокая частота дислипидемии. Анализ связей sCD14 с показателями липидного обмена позволил установить, что повышение концентрации sCD14 сопровождается снижением уровня ЛПВП и повышением уровня ТГ (рисунок). Выявленная связь была подтверждена при дальнейшем анализе. Больные были поделены на две группы по уровню sCD14. В качестве пограничного показателя выбран уровень sCD14, равный 2,94 мкг/ мл (максимальный показатель контрольной группы). В группе с высокими показателями sCD14 (>2,94 мкг/ мл) статистически значимо чаще относительно группы сравнения (sCD14 2,94 мкг/мл, чем у пациентов с уровнем sCD14 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

опсонизации избытка сывороточного ЛПС. Для детальной оценки прогностической роли уровней маркеров микробной транслокации и воспаления в развитии дислипидемии необходимо проведение когортного исследования.

1. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Cuses of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996—2006; collaborative analysis of 13 HIV cohort studies // Clin. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 50. — P.1387—1396.

2. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients — association with antiretroviral therapy: results from the DAD study / N. Friis-Moller, R. Weber, P. Reiss [et al.] // AIDS. — 2003. — Vol. 17(8). — P. 1179—1193.

3. The macrophage: the intersection between HIV infection and atherosclerosis / S.M. Crowe, C.L. Westhorpe, N. Mukhamedova [et al.] // J. Leukoc. Biol. — 2010. — Vol. 87. — P. 589—598.

4. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV / J.M. Brenchley, D.A. Price, T.W. Schacker [et al.] // Nat. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 1365—1371.

5. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation / M.I. Lassenius, K.H. Pietilainen, K. Kaartinen [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34. — P.1809— 1815.

6. Endotoxemia, immune response to periodontal pathogens, and systemic inflammation associate with incident cardiovascular disease events / PJ. Pussinen, K. Tuomisto, P. Jousilahti [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 27. — 1433—1439.

7. Хасанова, Г.Р. Микробная транслокация и системный воспалительный ответ при ВИЧ-инфекции / Г.Р Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин // Саратовский научномедицинский журнал. — 2013. — № 5. — С.508—512.

3. The macrophage: the intersection between HIV infection and atherosclerosis / S.M. Crowe, C.L. Westhorpe, N. Mukhamedova [et al.] // J. Leukoc. Biol. — 2010. — Vol. 87. — P. 589—598.

4. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV / J.M. Brenchley, D.A. Price, T.W. Schacker [et al.] // Nat. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 1365—1371.

6. Endotoxemia, immune response to periodontal pathogens, and systemic inflammation associate with incident cardiovascular disease events / PJ. Pussinen, K. Tuomisto, P. Jousilahti

[et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 27. — 1433—1439.

1 III Санкт-Петербургский форум по ВИЧ-инфекции 4-5 октября 2018 Нарушения липидного обмена при антиретровирусной терапии дмн профессор Е.В.Степанова СПб Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями ПСПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова

2 Особенности эпидемии тенденция к увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов благодаря наличию эффективной антиретровирусной терапии (АРВТ) наличие сопутствующей патологии и факторов риска ее развития увеличение частоты выявления ВИЧ-инфекции среди пациентов старше 40 лет

3 Доля пациентов с ВИЧ-инфекцией (%) Возраст (лет) Доля пациентов с ВИЧ-инфекцией (%) Увеличение доли пациентов 50 лет с 28% (2010) до 73% (2030) Увеличение медианы возраста пациентов, получающих АРТ с 43.9 лет (2010) до 56.6 лет (2030) Исследование ATHENA [1] : моделирование на основе данных 10,278 ВИЧинфицированных пациентов в Нидерландах Исследование на основе данных 2982 ВИЧ-инфицированных пациентов в Италии [2] Возраст Smit M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15: Guaraldi G, et al. 18th Intl Workshop on Comorbidities & Adverse Drug Reactions in HIV. Abstract P

4 Среди вставших на учет (n=521) СПбЦентр СПИД Пациенты с анемией, эритропенией или гранулоцитопенией 16,3% Женщины детородного возраста, не исключающие рождения ребенка на фоне АРВТ. 27,3% Пациенты с низким ( 5 Коморбидные состояния у больных ВИЧ-инфекцией желудочно-кишечный тракт, печень 30% 12% 8% 3% 3% 1% 85% сердечно-сосудистая система бронхо-легочная моче-половая костная 33,60% 48% нервная система кроветворная система эндокринная система онкологические заболевания СПб Центр СПИД, стационар гг., 8866 больных

6 Доля пациентов (%) Исследование AGEHIV: повышенный риск множественной коморбидности у пожилых пациентов с ВИЧ-инфекцией p 7 Факторы коморбидности у пациентов с ВИЧ-инфекцией Факторы Старение Хроническая ВИЧинфекция Токсичность АРТ Гепатит С и другие ко-инфекции Генетические Ожирение, Гиподинамия, Нарушение диеты, Курение, Стресс Депрессия Условия Воспаление и фиброз Дислпидемия Резистентность к инсулину Снижение функций Заболевания Сердечнососудистые Почек Метаболические Нарушения функций Нейропсихиатрические Warriner AH, et al. Infect Dis Clin North Am. 2014;28:

8 ВИЧ и воспаление ВИЧ-инфекция индуцирует персистирующий воспалительный ответ, запускающий патогенетические механизмы заболеваний Повышенный уровень воспалительных маркеров, включая ИЛ-6, ассоциируется с повышенным риском коморбидности, не связанной со СПИДом, а также риском смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией 3 АРТ частично снижает уровень воспалительных биомаркеров, однако он остается высоким по сравнению с популяцией без ВИЧ-инфекции [3,4] 1. Tenorio AR, et al. J Infect Dis. 2014;210: So-Armah KA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016;72: Nixon DE, et al. Curr Opin HIV AIDS. 2010;5: Neuhaus J, et al. J Infect Dis. 2010;201:

9 Оппортунистические инфекции ВИЧ, хроническое воспаление, CD4, высокая ВН Токсические воздействия (алкоголь, ПАВ) Коинфекции, включая ХВГ ЛС для лечения/профилак тики ОЗ, сопутствующей патологии Онкозаболевания Сердечнососудистая система Кости Почки ЦНС Многолетняя АРВТ, классы НИОТ, ИП, ННИОТ 1поколение Сопутствующая патология Возраст, старение Аутоиммунные заболевания

10 Факторы риска развития кардиоваскулярных заболеваний Не поддающиеся изменению Поддающиеся изменению Возраст Семейный анамнез Расовая принадлежность Пол Другие новые факторы риска потенциально связанные с ВИЧ Повышение уровня ТГ Маркеры воспаления Дисфункция эндотелия Резистентность к инсулину Курение Артериальная гипертензия Повышение уровня ОХ и ЛПНП Низкий уровень ЛПВП Нарушение метаболизма глюкозы Ожирение Отсутствие физической активности Красным выделены главные независимые факторы риска Могут быть вызваны ВИЧ и компонентами ВААРТ 1. Modified from Black, available at 2. Grundy et al, J Am Coll Cardiol 1999; 34: ; 3. Dubé et al. Clin Infect Dis 2003; 37: ; 4. Hackam et al. JAMA 2003; 290:

11 Клинические характеристики метаболического синдрома Степень выраженности абдоминального ожирения Уровни артериального давления Уровни глюкозы крови Показатели липидного профиля

12 Критерии Международной Федерации диабетологов (IDF, 2005) Наличие центрального ожирения ОТ 94 см для мужчин 80 см для женщин Дополнительные критерии: АД>130/85 мм рт ст, ЛПНП> 3.0 ммоль/л, ЛПВП 1.7 ммоль/л, Повышение содержания глюкозы в плазме натощак 5,6 ммоль/л или диагностированный ранее сахарный диабет 2-го типа Сочетание основного и 2 из дополнительных критериев указывает на наличие метаболического синдрома

13 ВИЧ-ассоциированная липодистрофия Синдром, связанный с изменением фигуры, общего обмена веществ и обмена жиров Нарушение распределения жира липоатрофия Потеря подкожного (периферического) жира Конечности Лицо Ягодицы Живот липогипертрофия Накопление висцерального жира Висцеральный тип отложения жира Грудь Дорсоцервикальная жировая подушка Липоматоз Не у всех пациентов развиваются все признаки Carr A et al. AIDS. 1998;12:F51 F58; Grinspoon S et al. N Engl J Med. 2005;352:48 62; Carr A et al. Lancet. 1999;353: ; Haubrich R et al. CROI Abstract 38; Boyd MA et al. J Infect Dis. 2006;194:

14 1 - Lichtenstein KA. JAIDS. 2005; 39: Moyle, G. et al. The Rave Study. ICAAC, Lichtenstein K et al, JAIDS 2003, 32: Miller J. et al HIV Medicine 2003, 4, Bogner JR et al. JAIDS, 2001, 27(3): Факторы риска развития липоатрофии 1,2,3,4,5 Наиболее частая причина развития липоатрофии применение некоторых НИОТ (тимидиновые аналоги) (ставудин или зидовудин > 2 лет) Исходно низкий уровень CD4 (при CD4 15 Диагностика нарушений липидного профиля Клиническое наблюдение в динамике: жалобы пациента, антропометрические измерения - определение толщины кожных складок и окружности конечностей (антропометрия) 1 Подтверждение диагноза: Определение липидного спектра натощак (уровни триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП). Наблюдение за состоянием пациента: Определение липидного спектра натощак до начала терапии, затем каждые 3-6 месяцев; Показания к проведению других диагностических исследований определяются выраженностью отклонений липидного спектра и наличием других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. 1. Carr A., et al. Lancet 2003; 361:726-35

16 Инструментальное определение изменений пропорций тела и распределения жировой ткани 1,2,3,4 : Компьютерная и МР-томография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) УЗ исследование п/жировой клетчатки биоимпедансный анализ 1. Moreno S., et al. AIDS Rev 2009;11: In HIV Ed. C.Hoffmann and J.Rockstroh 3. Smith DE, et al. HIV Clin Trials 2003;4: Martinez E, et al. Lancet 2000;356:

17 Рекомендации EACS по ведению ВИЧ-инфицированных пациентов с ССЗ формула оценки по Фрамингемской шкале или любая другая система для оценки в данной когорте пациентов формула, специально разработанная для оценки рисков развития ССЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов: см. EACS guidelines 9.0

18 АЛГОРИТМ КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ АРВТ 18 * Отказ от курения, изменение рациона питания, регулярная физическая активность ** Замена ИП/r на ННИОТ, RAL или другой ИП, вызывающий меньшие метаболические нарушения

19 Среднее снижение в год случаев ССЗ Вмешательства, снижающие риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией Исследование ATHENA, n= % 100% успех van Zoest R, et al. CROI Abstract Ранние Исключение Прекращение Мониторинг диагноз ВИЧ токсичных АРВП курения и лечение и АРТ в отношении гипертензии ССС и дислипидемии

20 Требования к АРТ Эффективность Приемлемая переносимость Эффективность Хорошая переносимость Удобство приема Эффективность Хорошая долгосрочная переносимость Удобство приема Высокий барьер резистентности

21 Лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией старшего возраста АРТ рекомендуется всем пациентам независимо от количества CD4+-лимфоцитов Нежелательные явления лекарственной терапии (АРТ, других препаратов) - наблюдаются чаще у пациентов старшего возраста Необходим тщательный мониторинг состояния сердечнососудистой системы, костной ткани, печени, метаболических нарушений Полипрагмазия ассоциируется с повышенным риском лекарственных взаимодействий Необходимость консультаций других специальностей в случае сложных коморбидных заболеваний - для оптимизации медицинской помощи пациентам DHHS Guidelines. October 2017.

22 Режимы при назначении или замене схемы Возраст 50 лет и старше, наличие ССЗ, нарушений липидного обмена, метаболический с-м и др НИОТ: Ф-АЗТ, ZDV, TDF, ABC + 3TC или FTC ННИОТ: ESV, RPV, ETR ИИ: DTG, RAL Альтернатива NVP, EFV, ИП, иccr5 Привлечение кардиолога, нефролога, эндокринолога и др.

23 АРТ у пациентов с коморбидностью и полипрагмазией Компонент АРТ НИОТ (основа) ABC/3TC ХБП ССЗ Могут быть субоптимальны при: Нельзя при CrCl 24 АРТ у пациентов с коморбидностью и полипрагмазией Компонент АРТ 3 агенты Бустированны е ИП DTG EVG/COBI Могут быть субоптимальны при: Гиперлипидемия Гиперлипидемия Другие препараты влияют меньше Другие препараты влияют меньше Лекарственные взаимодействия* Статины, стероиды Антациды, метформин Статины, стероиды, антациды RAL Антациды RPV Ингибиторы протонной помпы * для оценки потенциальных лекарственных взаимодействий Содержащие поливалентные катионы

25 Дополнительные исследования перед назначением АРВП альтернативных схем и применяемых в особых случаях для оценки их безопасности (Рекомендации МЗ, 2017) ABC Старше 40 лет Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале) AZT Все Уровень гемоглобина и нейтрофилов NVP ATV Все Все Количество CD4 Уровень печеночных трансаминаз Уровень билирубина и его фракций Диагностика желчно-каменной болезни LPV/r Все Липидный профиль LPV/r Старше 40 лет Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале) DRV Все Липидный профиль DRV Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка Старше 40 лет индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале)

26 Рекомендации EACS 9.0 по ведению ВИЧ-инфицированных пациентов с ССЗ Заменить ИП/р на ННИОТ, RAL или другой ИП/р, вызывающий меньше метаболических нарушений; Рассмотрите замену ZDV или ABC на TDF или использование НИОТщадящей схемы

27 Побочные реакции на АРВП (EACS) Кожа ЖКТ Печень ССС Кости, мышцы Поч ки НС Жировоб мен НИОТ Метаболи ч. с-м Дру гие ZDV Пигмент ация ногтей Тошнот а стеатоз Миопат ия рабдом иолиз липоатр офия Дислипид емия лактемия Ане мия d4t панкре атит стеатоз Периф нейропа тия Дислипиде мия лактемия ddi Стеатоз фиброз ИБС гиперлакт емия EFV сыпь гепатит Депресс ия, головная Жирный шрифт частота 10% боль, Дислипид емия, гинекомас тия вит D в пла

28 Побочные реакции на АРВП (EACS) Кожа ЖКТ Печень ССС Кости мыш цы Почки ИП Метаболически й с-м, Жировой обмен ATV Тошнота диарея Гипербилируб инемияжелтух а, холелитиаз СКФ нефролитиаз дислипидемия DRV сыпь ИБС нефролитиаз дислипидемия FPV сыпь ИБС дислипидемия LPV ИБС СКФ дислипидемия RTV СКФ SQV дислипидемия

29 Частота назначений групп препаратов в Санкт- Петербурге 2015 г. 40% ННИОТ 54% ИП 6% ИИ, CCR г.

30 Наиболее часто заменяемые АРВП вследствие побочных реакций (%)

31 Элсульфавирин отсутствие негативного влияния на обмен холестерина Изменение медианы уровня холестерина Доля пациентов с уровнем холестерина > верхней границы нормы 31

32 Особые группы пациентов, альтернативные схемы беременность или возможность наступления беременности; нейро-когнитивные расстройства (в соответствии со шкалой проникновения ЦНС) повышенные уровни аминотрансфераз анемия, нейтропения CD4 33 Элсульфавирин возможность применения у особых групп пациентов 1. С анемией, эритропенией или гранулоцитопенией. 2. Женщины детородного возраста, не исключающие рождение ребенка на фоне АРТ 3. Беременные 4. С низким ( 34 Элсульфавирин место в 1-й линии лечения Пациенты с непереносимостью АРТ с нарушениями липидного обмена вследствие длительной терапии ингибиторами протеазы в 1-й линии Пациенты, ранее не получавшие АРТ с существующими нарушениями липидного обмена или риском их развития при длительной АРТ (возраст старше 50 лет) 34

35 Заключение Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) одна из основных причин смерти ВИЧ-инфицированных пациентов, не связанная со СПИД 13% ВИЧ+ пациентов умирают от ССЗ. Возрастным пациентам необходимо оценивать факторы риска ССЗ и своевременно их корректировать по жизненным показаниям Коррекция липидного профиля значительно снижает расчетный риск ССЗ Использование в лечении: - ННИОТ 2-го поколения - ИИ

— Что это за препарат? Как он действует?

С.Г.: Изначально этот препарат разработан компаний AbbVie (тогда она называлась Abbott) и используется сейчас для лечения ВИЧ-инфекции. Он давно вышел на рынок — в США и Европе еще в начале 2000-х. ВОЗ его с середины 2000-х рекомендовала как предпочтительный для продолжения терапии пациентам, которые меняют схему лечения по тем или иным причинам — это может быть либо недостаточная эффективность для конкретного пациента или непереносимость.

Пока ВОЗ продолжает его рекомендовать как препарат второй линии для лечения ВИЧ-инфекции, но сейчас он постепенно переходит в альтернативные препараты для продолжения терапии: его место занимают более новые препараты, от этого постепенно отказываются.

Например, из европейских рекомендаций по лечению ВИЧ его недавно убрали. Специалисты говорят, что у лопинавира/ритонавира уже практически нет клинических преимуществ, по профилю безопасности также есть опциональные лекарства, которые его превосходят.

— Под безопасностью имеются в виду побочные эффекты? Какие? Как препарат действует?

С. Г.: Из побочных эффектов в основном диарея, тошнота, рвота, нарушение липидного обмена. По действию это ингибитор (блокатор.— “Ъ”) протеазы, а протеаза — это фермент, который участвует в репликации вируса, то есть препарат препятствует полной сборке вируса, вирусная нагрузка понижается и постепенно становится близкой к нулю.

— Так препарат действует именно по отношению к ВИЧ. А почему он стал одним из основных препаратов, который в России стали рекомендовать для лечения коронавирусной инфекции?

С. Г.: Были публикации, в частности 2004 года, которые показали в пробирке и на очень небольших группах пациентов признаки эффективности лопинавира/ритонавира в комбинации с другими препаратами для других разновидностей коронавируса (SARS-CoV-1). Грубо говоря, были публикации, которые дали основания предполагать, что этот препарат, в том числе в сочетании с другими препаратами, может быть эффективен в отношении коронавирусов. И уже с этим типом коронавируса в Китае и Италии пациентам давали ряд препаратов, в том числе лопинавир/ритонавир. И после этого ВОЗ инициировала исследование Solidarity, в котором пытаются определить, имеет ли он какую-то эффективность в отношении вируса, становится ли пациентам лучше от этого.

— Есть уже результаты исследования?

С. Г.: Их пока нет — исследование продолжается, но есть первые данные другого исследования, которые были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. В нем приняли участие 199 пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции. И оно не показало дополнительной эффективности препарата.

Там было две группы: 100 человек получали некую стандартную терапию, а вторая группа (99 человек) дополнительно к ней получала лопинавир/ритонавир. Разницы нет.

По крайней мере на малой выборке в отношении тяжелых пациентов. Но продолжают оставаться идеи, что на ранних стадиях препарат может быть эффективен.

— Как возникла эта теория?

С. Г.: Это свидетельства от разных врачей из разных стран ведения пациентов с более легкой стадией заболевания, но систематизированных наблюдений нет. То есть официальная позиция в мире: пока доказанных научных данных об эффективности лопинавира/ритонавира нет. ВОЗ его в качестве препарата для лечения коронавирусной инфекции еще не рекомендовала, он был включен в промежуточные итальянские клинические рекомендации. В США пока говорят о том, что данных недостаточно.

— Сколько он был на российском рынке?

С. Г.: Калетра в России зарегистрирован в 2008 году и был востребованным препаратом. У врачей в условиях ограниченного количества опций была практика назначать его и для первой линии (впервые обратившиеся пациенты, не принимавшие ранее препаратов.— “Ъ”), и для второй линии. В свое время это привело к тому, что на калетру тратилось больше всего бюджетных средств.

— В каком объеме и когда использовался препарат в России? В каком объеме за границей? И что поменялось в последнее время?

А. М.: Несмотря на то что препарат не самый современный, он по-прежнему входит в треть схем лечения российских пациентов и на него ежегодно расходуется почти четверть бюджета на препараты для лечения ВИЧ. В 2019 году Минздрав РФ закупил 1 220 414 упаковок на сумму 4,7 млрд руб. Сейчас этот препарат продолжает оставаться под патентом, но за последние три года на рынке России зарегистрированы дженерики. Однако из них в закупках появился только калидавир — правда, закупается он в меньшем количестве, чем оригинальный препарат калетра.

С. Г.: Пациентские организации разных стран давно обращались к правительствам с просьбой вмешаться и каким-то образом допустить на рынки дженерики для лечения ВИЧ-инфекции. Это старая история: были акции активистов против патентной защиты калетры, например во время Международной конференции по ВИЧ в Амстердаме в 2018 году. И это был очень популярный препарат для выдачи принудительных лицензий разными странами — принудительную лицензию выдавали Таиланд, Эквадор, Индонезия. Также препарат привлекал внимание в связи с ценовой политикой — компания держала высокую цену. И патентная защита еще действует минимум до 2024 года.

И сейчас было решение Израиля о том, что они разрешают временно ввоз дженериков калетры в обход патента, но только для лечения коронавирусной инфекции.

Теперь подобные меры готовятся ввести Чили и Эквадор. Тут необходимо объяснить: на мировом рынке есть дешевые дженерики, но их официально можно продавать только в странах Африки. И компания AbbVie, как мне кажется, сейчас решила сыграть на опережение: 23 марта она заявила, что в связи с пандемией коронавируса отказывается от любых мер в отношении защиты своих прав на препарат калетра. То есть в компании приняли решении о непреследовании своих патентных прав, обязуясь не подавать в суд в случае поставки дженериков в те страны, где действует патент. И они разрешили лицензионным дженерикам поставлять их куда угодно, сняв все территориальные ограничения. Об этом компания сообщила Патентному пулу — организации, которая является посредником между производителем оригинального препарата и производителями дженериков. Но Пул пока не опубликовал официально эту информацию, хотя по запросу официально ее подтверждает. Важно, что компания снимает ограничения и для ВИЧ-инфекции тоже, то есть не только для коронавируса.

— За границей его продолжают использовать для лечения ВИЧ-инфекции?

С. Г.: В Европе постепенно прекращают. Он ушел из протоколов — европейских клинических рекомендаций. Ситуация на рынке варьируется от страны к стране.

— Цена в последнее время снизилась?

А. М.: Сейчас цена в России постепенно снижается, в том числе благодаря присутствию дженериков. Одно время произошло существенное снижение на уровне федеральных закупок, а следом и в субъектах РФ. Сейчас он стоит около 4,5 тыс. руб. за упаковку.

— Я видела, что цена сейчас составляет в аптеках 7–8 тыс. руб.

А. М.: Да, скорее всего, цена выросла в связи с повышением спроса из-за коронавируса: люди в панике бросились скупать препарат, если смогли найти. Обычно ВИЧ-положительные пациенты, которые получают лечение, обеспечиваются АРВ-препаратами бесплатно в профильных учреждениях, в розничных аптеках эти препараты, в том числе лопинавир/ритонавир, так просто не найдешь. Но в любом случае лопинавир/ритонавир включен в перечень ЖНВЛП и на него есть зарегистрированная предельная отпускная цена, поэтому на коммерческом рынке цена на него не сможет расти бесконечно. Видимо, сейчас это уже максимум. А в госзакупках цена не изменилась.

— В рекомендациях Минздрава России и Роспотребнадзора, которые были изданы ранее, говорится еще о нескольких препаратах для лечения от коронавируса, в частности предназначенных для гепатита C и малярии.

С. Г.: Они есть в итальянских рекомендациях (в частности, хлорохин). Есть информация, что хлорохин используют и в Бразилии. Пока в их отношении также нет четких доказательств эффективности. Необходимо помнить, что сейчас официальная позиция международного сообщества состоит в том, что пока нет препарата, в отношении которого эффективность в лечении новой коронавирусной инфекции была бы реально доказана. При этом сейчас ведутся разработки лекарств и вакцины от него, но это уже другая история, не касающаяся уже существующих препаратов.

Читайте также:

Нарушение липидного обмена при вич

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Хасанова Гульшат Рашатовна

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Хасанова Гульшат Рашатовна

The frequency of dyslipidemia in HIV-patients and its correlation with markers of microbial translocation and inflammation