Средством специфической пассивной иммунотерапии сепсиса является

Стратегия иммунотерапии и перспективы использования поликлональных антител в клинической практике (обзор)

Верховский О.А. АНО "Научно-исследовательский институт диагностики и
профилактики болезней человека и животных", г. Москва
Алипер Т.И. ООО "НПО НАРВАК", г. Москва
Черных О.Ю. ГБУ КК "Кропоткинская краевая ветеринарная лаборатория", г. Кропоткин
Непоклонов Е.А . Федеральная служба по ветеринарному и фитосанитарному
надзору (Россельхознадзор), г. Москва

Под иммунотерапией понимают лечение заболеваний с помощью средств целенаправленной активации иммунитета или его подавления, в том числе с помощью лечебно-профилактических иммунных сывороток или выделенных из них иммуноглобулинов (или гамма-глобулинов), обладающих специфической активностью по отношению к конкретному патогену (бактерии, вирусу или токсину). Лечебный эффект от применения этих препаратов достигается за счет запуска иммунологических механизмов защиты в системе "специфические антитела - патоген", направленных на элиминацию последнего из организма. Исходя из этого, следует разделить два понятия: "иммуноглобулины" и "антитела", которые не являются синонимами. Иммуноглобулины (существует пять классов или изотипов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, а в зависимости от вида млекопитающих есть еще и их подклассы/субизотипы) - это класс белков соответствующего суперсемейства, находящихся либо в растворимой форме, либо функционирующих в качестве рецепторов на поверхности клеток иммунной системы. Антитела - это молекулы иммуноглобулинов определенного класса/подкласса, обладающие специфической активностью по отношению к определенному антигену и обеспечивающие его нейтрализацию, цитолиз, опсонизацию. Таким образом, любая гипериммунная сыворотка или препарат иммуноглобулинов могут содержать в своем составе как неспецифические иммуноглобулины, не обладающие протективным действием, так и специфические антитела к тем возбудителям инфекций, для лечения которых они и предназначены [1, 6, 12]. Таким образом, основной целью пассивного введения специфических антител является экстренное достижение быстрого лечебного эффекта, предупреждение дальнейшего развития болезни или облегчение ее течения, ускорение процесса выздоровления. Во многих случаях, например при отравлении человека или животного ядом змей, паукообразных, токсинами различной этиологии, наличии у них острых тяжелых генерализованных форм инфекционных заболеваний, немедленное введение иммунной сыворотки или иммуноглобулина может спасти жизнь пациенту, представляя собой, таким образом, единственное эффективное средство для этой цели.

В медицинской практике кроме иммунных сывороток и специфических иммуноглобулинов в качестве лечебных препаратов используются также и моноклональные антитела (например, для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний), однако эта тема настолько обширна, что требует индивидуального рассмотрения. В ветеринарии, несмотря на многообещающие экспериментальные работы [11], стратегии терапии моноклональными антителами на сегодняшний день по-прежнему нет, что оставляет возможность совершенствования и разработки новых поликлональных препаратов. По мнению многих исследователей, несмотря на определенные успехи в области клинического использования моноклональных антител, иммунотерапия с помощью современных поликлональных антител остается наиболее востребованным лечебно-профилактическим подходом не только при многих уже известных болезнях, но и является многообещающей стратегией в области лечения эмерджентных и малоизученных вирусных заболеваний, борьба с которыми крайне затруднительна [14, 16, 18, 28]. На сегодняшний день, согласно имеющимся электронным базам данных, опубликовано более полутора тысяч статей, посвященных иммунотерапии поликлональными антителами в медицине, в то время как данные, посвященные эффективности этого подхода для лечения животных, включая наиболее показательных в этом отношении видов - собак и кошек, немногочисленны и достаточно разрознены [13, 19].

Целью настоящего обзора является обобщение работ ряда отечественных и зарубежных исследователей, а также собственного многолетнего опыта авторов по разработке и внедрению средств терапии антителами в ветеринарную практику, для анализа текущей ситуации и оценки перспектив данного направления в будущем.

Показания к применению иммунных сывороток и специфических иммуноглобулинов. Основой для создания терапии препаратами, содержащими антитела, послужили пионерские работы выдающихся ученых Фридриха Лёффлера (Friedrich August Johannes Loeffler), Пьера Ру (Pierre Paul Ёmile Roux), Александра Йерсена (Alexandre Ёmile Jean Yersin), посвященные изучению этиологии многих инфекционных заболеваний (бешенства, дифтерии, столбняка), включая открытие в 1888 году дифтерийного токсина. Однако, приоритет первого успешного применения пассивной иммунизации для терапии и профилактики инфекционных заболеваний принадлежит немецкому ученому Эмилю Адольфу фон Берингу (Emil Adolf von Behring), которому в 1901 году была присуждена первая Нобелевская премия по физиологии и медицине "за работу по сывороточной терапии, главным образом за её применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти". В это же время на лошадях были получены первые лечебные сыворотки: противостолбнячная, против змеиного яда, против стрептококковой инфекции, противодизентерийная и противосибиреязвенная, нашедшие широкое применение для лечения указанных болезней во многих странах мира. В 40-х годах XX века после создания Э.Коном с соавторами способа фракционирования белков плазмы крови с помощью этилового спирта при низких температурах началось широкое внедрение в медицинскую практику терапии иммуноглобулинами.

В настоящее время существует несколько типов протективных препаратов иммунных сывороток и специфических иммуноглобулинов, каждый из которых может назначаться при различных болезнях и патологических состояниях организма. В медицине большинство из них производится из плазмы или сыворотки крови человека. В том случае, когда возможности получения гомологичных иммунотерапевтических препаратов крайне ограничены, например, в случае токсинов или ряда вирусных инфекций с высокой степенью летальности, используют гетерологичные сыворотки или иммуноглобулины. Считается, что препараты, полученные на лошадях, более эффективны по сравнению с препаратами, полученными на других видах животных, и имеют более длительный период полувыведения [23, 25, 27]. Так, в клинической практике находят широкое применение противодифтерийная, противостолбнячная, противогангренозная, противоботули-ническая антитоксические сыворотки, причем их применение при лечении соответствующих инфекций является обязательным. Разрешен к применению ряд препаратов иммуноглобулинов: противокоревой, противооспенный, антирабический, антистафилококковый, противостолбнячный, против гепатита В, против клещевого энцефалита. Для коррекции гипоиммуноглобулинемии, а также в случае инфекций, к которым отсутствуют препараты специфических иммуноглобулинов, используют препараты нормального человеческого иммуноглобулина. В последние годы одну из ведущих позиций среди всех иммунобиологических лекарственных средств, зарегистрированных и разрешенных к применению у человека и прежде всего у детей, занимают внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Доказано, что внутривенная иммуноглобулиновая терапия намного полезней, чем ожидалось [5, 9, 10]. ВВИГ готовятся из объединенной плазмы тысяч здоровых доноров, обеспечивая тем самым многообразие антител, способных защитить пациента от широкого спектра патогенных микроорганизмов. Создание ВВИГ позволило обеспечить высокоэффективную и безопасную терапию при многих тяжелых заболеваниях - первичные иммунодефициты, вирусные инфекции, аутоиммунные болезни, сепсис - и значительно снизить риск возникновения жизнеугрожающих осложнений в трансплантологии, онкологии. Примером ВВИГ может служить антицитомегаловирусный имммуноглобулин человека (НеоЦитотект или NeoCytotect) и иммуноглобулин человека против гепатита B (Неогепатект или Neohepatect), которые готовят из плазмы специально отобранных доноров с исходно более высоким, чем общепопуляционный, титром специфических антител. На внутривенной терапии антидигоксином (Fab-фрагменты антител барана к дигоксину) основан современный принцип борьбы с гликозидной интоксикацией [10]. Количество курсов внутривенной иммуноглобулиновой терапии зависит от тяжести заболевания, при этом считается, что эффект от внутривенной иммуноглобулиновой терапии длится не более трех недель [9].

В ветеринарии ведущая роль гуморального иммунного ответа в защите от бактерий, токсинов и вирусов установлена при бешенстве, лептоспирозе, чуме собак, парвовирусной инфекции собак и свиней, сибирской язве, роже свиней, пастереллезе и ряде других болезней. Поэтому лечебно-профилактические мероприятия с использованием препаратов антител при этих болезнях наиболее эффективны, особенно если они проведены на ранней стадии инфицирования животного. Раннее применение иммунотерапии, обуславливающее эффективность лечения, связано, прежде всего, с иммунопатогенезом острых вирусных, характеризующихся виремией, и бактериальных, сопровождающихся септицемией, инфекций. При таких инфекциях, в первые 1-4 суток после заражения, свободные вирусные частицы (вири-оны), также как и токсины, вырабатываемые бактериями, проникают и свободно циркулируют в крови. В этот период защита организма происходит с помощью неспецифических факторов иммунной системы: натуральных клеток-киллеров (NK-клетки) и интерферонов I типа. Только спустя 5-6 суток в защиту включаются специфические клеточные и гуморальные компоненты иммунного ответа: цитотоксические Т-лимфоциты и нейтрализующие антитела, максимальный уровень которых обычно приходится, соответственно, на 8-е и 14-е сутки после заражения. Таким образом, применение гипериммунной сыворотки или специфического иммуноглобулина в ранний постинфекционный период позволяет включить в иммунную защиту организма отсутствующие в этот момент IgG-антитела, основными биологическими свойствами которых является распознавание и связывание чужеродного антигена и далее - его выведение из циркуляции посредством ряда механизмов. Нейтрализация свободного вируса, бактерии или токсина, сопровождающаяся потерей их инфекционности, является главным свойством антител. Важная составляющая стратегии применения иммунотерапии - быстрая и точная постановка диагноза.

Предполагаемый механизм действия поливалентных антител. Известные в настоящее время препараты специфических иммуноглобулинов, в отличие от моноклональных антител, представляют собой гетерогенный пул антител, относящихся к различным подклассам IgG донора-продуцента. IgG в организме животных существует в форме мономера, поэтому его Y-образная молекула двухвалентна, поскольку содержит два идентичных антиген-связывающих участка на Fab-фрагментах, которые могут взаимодействовать с двумя эпито-пами одинаковых или разных молекул антигена, при этом Fc-фрагмент обеспечивает прикрепление связавшего антиген IgG к клеточной мембране клетки, несущей соответствующий Fc-рецептор. Пассивно введенные в организм IgG-антитела выполняют те же биологические функции, что и собственные IgG-антитела реципиента.

При нейтрализации токсинов in vivo IgG-антитела связывают их, предохраняя, таким образом, организм от проникновения токсина в клетки-мишени. Далее иммунный комплекс IgG-токсин устраняется из циркулирующей крови при непосредственном участии Fc-рецепторов клеток-фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы. При связывании IgG-антител с бактериями или вирусами происходит каскадный запуск иммунного ответа, который включает в себя: (1) активацию системы комплемента или взаимодействие с Fc-рецепторами эффек-торных клеток, результатом этого является лизис микроорганизма или инфицированной клетки за счет антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ); (2) предотвращение связывания рецепторов микроорганизма с поверхностью восприимчивой клетки-мишени, и (3) содействие устранению иммунных комплексов IgG-микроорганизм с помощью фагоцитов, несущих Fc-рецепторы.

Связывание антител с антигеном микроорганизма носит комплиментарный характер, то есть осуществляется за счет пространственной гомологии взаимодействующих антиген-связывающих участка Fab-фрагмента антитела и соответствующего ему эпитопа антигена. Образовавшийся иммунный комплекс подвергается активному фагоцитозу за счет связывания Fc-фрагмента Y-образной молекулы IgG с Fc-рецептором макрофагов. При связывании антител с микроорганизмом, уже заразившим клетку-мишень, образовавшийся иммунный комплекс активирует систему комплемента, результатом которой является выделение в окружающую среду C3a- и С5а-компонентов способных привлекать фагоциты к месту связывания по градиенту концентрации, усиливая, таким образом, фагоцитоз. Результатом служит лизис инфицированных клеток или опсонизация частиц микроорганизма или инфицированной клетки для фагоцитоза (комплементзависимая цитотоксичность). Вторым вариантом цитотоксичности является АЗКЦ которая осуществляется после взаимодействия иммунного комплекса с Fc-рецепторами NK- клеток, макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, существуют многочисленные свидетельства того, что благодаря наличию нейтрализующих и опсонирующих антител в иммунотерапевтических препаратах увеличивается бактерицидная активность сыворотки крови и другие показатели неспецифического иммунитета реципиента. В ряде случаев была установлена протективная защита, обусловленная АЗКЦ, однако, она менее эффективна, чем защита нейтрализующими антителами.

В медицинской практике, несмотря на широкое применение внутривенных иммуноглобулинов, исследователи так и не пришли к единому мнению о механизмах их действия, хотя отразили многие различные механизмы влияния препарата на различные звенья иммунной системы, способность иммуноглобулинов поддерживать аутотолерантность и снижать иммуноопосредованное воспаление [9]. Большинство из них, касающиеся механизмов взаимодействия в системе "антиген - антитело", аналогичны вышеописанным.

Технология получения иммунотерапевтических препаратов для ветеринарных целей. В отличие от медицины все иммунотерапевтические ветеринарные препараты производятся на животных-продуцентах, в качестве которых в большинстве случаев используются лошади, крупный и мелкий рогатый скот. Технология производства таких препаратов достаточно хорошо описана в отечественной литературе [2, 4, 7, 8] и вкратце состоит из нескольких последовательных этапов. На первом этапе получают необходимое количество искомого антигена, обладающего высокой степенью очистки от посторонней микрофлоры и балластных белков. Исходным сырьем для приготовления антигенов обычно служат штаммы микроорганизмов, обладающие хорошо выраженными антигенными и иммуногенными свойствами в условиях максимального накопления в соответствующих лабораторных условиях (например, для вирусов - в перевиваемых культурах клеток). После получения большого объема вирусной или бактериальной суспензии, ее концентрируют и проводят физико-химическую очистку. При этом важным условием дальнейшего получения нейтрализующих антител является сохранение антигена в нативной форме, сохраняющей его иммунобиологические свойства.

Вторым этапом получения специфических сывороток является проведение гипериммунизации животных-продуцентов концентрированным антигеном. В этом качестве используют клинически здоровых животных, завезённых из стационарно благополучных по инфекционным заболеваниям регионов, с хорошими физиологическими и иммунобиологическими показателями. Гипериммунизация проводится нарастающими дозами антигена, который вводится подкожно или внутримышечно в несколько точек вблизи лимфатических узлов верхней части шеи, области спины и крупа животного. Цикл гипериммунизации во многом зависит от иммунобиологических свойств антигена и обычно составляет более двух-трех месяцев. При этом после третьей, а затем после каждой последующей иммунизации проводят пробное кровопускание для определения титра специфических антител в крови животного-продуцента. Так, максимальный уровень вирус-нейтрализу-ющих антител в сыворотке крови лошади, обеспечивающий выраженный лечебный эффект препаратов, достигается 4 - 5 иммунизациями, проведенными с трехнедельным интервалом.

На заключительном этапе получения сывороточных препаратов проводят рабочее кровопускание у животных-продуцентов, сыворотку крови получают традиционным для каждого конкретного предприятия-производителя способом, консервируют, отстаивают и стерилизуют (табл. 1).

Таблица 1. Отечественные предприятия-производители иммунотерапевтических препаратов для животных (по электронной базе данных)

Основные принципы иммунотерапии

Система иммунитета имеет ауторегуляторные клетки и механизмы, участвующие в разных фазах иммунной реакции, поэтому тотальное угнетение иммунитета вызывает ряд серьезных осложнений. Нарушение механизмов иммунитета играет решающую роль в патогенезе следующих групп заболеваний:

Иммунопатологические атопические и неатопические заболевания;

Болезни, связанные с образованием иммунных комплексов;

Используя избирательное воздействие на клетки иммунитета различных медикаментозных препаратов, оказалось возможным использовать их для подавления или стимулирования иммунных реакций. Под иммунотерапией понимают разнообразное воздействие на систему иммунитета с целью прекращения патологического процесса. Иммунокоррекция - это способы терапии, прекращающие или исправляющие дефекты в системе иммунитета, то есть коррекция дефектных звеньев иммунореактивности.

Иммуномодуляция - это временное повышение или снижение тех или иных показателей иммунитета.

Основные задачи иммунотерапии :

- Повышение сниженной иммунореактивности;

- Угнетение повышенной иммунореактивности при аллергии;

- Замещение недостающих факторов иммунореактивности.

Решить основные задачи иммунотерапии можно используя специфические и неспецифические средства. С учетом особенностей и механизмов действия средств выделяют 5 подтипов этой терапии . В связи с особенностями иммунотерапии различных заболеваний необходимо выделить следующие ее группы:

Иммунотерапия заболеваний с повышенной иммунореактивностью;

Иммунокоррекция первичных и вторичных иммунодефицитов;

Иммунотерапия опухолей и лимфопролиферативных заболеваний;

Иммунотерапия посттрансплантационых реакций;

Иммунокоррекция нарушений репродукции.

Иммунотерапия может быть местной, общей, комбинированной и монотерапией.

Общая терапия - когда препарат вводимый в организм равномерно действует на всю лимфоидную ткань.

Местная терапия (регионарная) - лечение на очаг поражения - электрофорез, ингаляция, промывание. Целесообразность такого применения обусловлена уменьшением резорбтивного общего или токсического действия и наибольшим влиянием на местные факторы иммунитета, которые нередко играют ведущую роль в прекращении патологического процесса. Комбинированная терапия - включает применение нескольких препаратов, действующих на разные звенья иммунитета и сочетание разных способов общего и местного воздействия.

Успешная иммунотерапия невозможна без применения иммунодиагностики, которая позволяет коррегировать лечение, если оно недостаточно эффективно.

Специфическая иммунотерапия - когда используются препараты антигенов или антитела специфические по отношению к возбудителю или аллергену.

Неспецифическая иммунотерапия , когда используются другие воздействия на иммунную систему, включая химические и физические факторы.

По механизму действия различают:

активную , когда иммунная система активно отвечает на введенный препарат (антиген, вакцина) и

пассивную , когда в организм вводятся готовые защитные факторы - антитела в виде антисывороток или иммуноглобулинов.

В настоящее время недостаточно средств, которые избирательно действуют на определенные звенья иммунной системы. То или иное терапевтическое средство назначается на основании определения характера нарушений иммунореактивности. При необходимости иммуностимуляции или иммуносупрессиии необходимо предварительно испытать назначаемые средства путем кожных проб или в тестах in vitro на эффективность для данного больного. Это позволяет прогнозировать эффективность препарата и избежать осложнений.

Иммуномодулирующие препараты могут действовать на разные стадии иммунного ответа - пролиферацию клеток, на взаимодействие лимфоцитов с клетками-мишенями, на выделение ими медиаторов. Наиболее эффективно применение препаратов, действующих на 1 фазу.

Клиническими критериями выбора иммуностимулирующей терапии принято считать:

низкую эффективность лечения основного заболевания (воспалительного процесса) общепринятыми средствами;

лечение высокими дозами иммунодепрессантов,

длительную кортикостероидную и антибактериальную терапию;

хроническую гнойную инфекцию.

Иммунологическими критериями (при наличии клинических признаков иммунодефицита):-

снижение содержания и нарушение функциональной активности лимфоцитов,

уровня сывороточных иммуноглобулинов,

активности фагоцитоза (незавершенность фагоцитоза) не менее чем на 30-50%.

Клиническими критериями выбора иммуносупрессирующей терапии считаются –

тяжелые формы аллергии с поражением почек,

трансплантация органов и тканей.

Иммунологическими критериями - появление в крови в высоких титрах аутоантител.

1. Специфическая активная иммунотерапия (САИ) стимулирующая .

Наиболее древний вид иммунотерапии, который связан с иммунопрофилактикой инфекционных заболеваний. Для нее применяют вакцины, анатоксины, антигены. Например, стафилококковый анатоксин для лечения и профилактики. После иммунизации анатоксином увеличивается уровень антитоксических антител. Стафилококковая вакцина применяется для увеличения уровня антистафилококковых антител. Она активирует фагоцитоз, стимулирует антителообразование.

Показания к ее применению - хроническая рецидивирующая стафилококковая инфекция. Противопоказания - тяжелые аллергические заболевания, первичные иммунодефициты. Эффективность применения стафилококкового анатоксина и вакцины контролируется исходным и последующим определением титра антител.

Применение в острый период инфекционного заболевания противопоказано, так как она способна увеличить иммунодепрессивный эффект, обусловленный инфекционным процессом, и способствовать неблагоприятному его течению. Вакцины, как правило, следует назначать в период ремиссии болезней с целью обеспечить формирование полноценного иммунитета, способного предупредить развитие их рецидивов, или при затяжном и хроническом течении с незначительно выраженными клиническими проявлениями инфекционного процесса.

Лечебные вакцины применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Наиболее эффективным способом является внутрикожный.

Весьма важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор для каждого больного рабочей дозы вакцины. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые — вообще не дают необходимого эффекта.

В период применения вакцин с лечебной целью противопоказано использование глюкокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков и других веществ, угнетающих формирование иммунитета.

Важным условием эффективности специфической активной иммунотерапии является применение в этот период препаратов, обеспечивающих активность метаболических процессов иммунокомпетентных клеток (метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил, витамины).

2. Специфическая активная иммунотерапия (САИ) подавляющая

Основывается на индукции толерантности к антигену, десенсибилизации или гипосенсибилизации. Этот вариант чаще всего используется при полиннозах. Сущность его заключается во введении в организм больного в период ремиссии возрастающих доз аллергена, начиная с минимального количества, не вызывающего аллергической реакции. Аллерген вводится внутрикожно, интраназально или перорально. Происходит образование IgG, что предотвращает при повторном введении (попадании) аллергена связывание его с IgE и дегрануляцию тучных клеток (анафилаксию). При инфекционно-аллергических процессах гипосенсибилизацию проводят аллергеном микробов, роль которых в воспалении доказана. Для этого используют аутовакцины, гомовакцины или различные препараты микроорганизмов.

3. Специфическая адоптивная иммунотерапия .

И-РНК - выделена из лимфоидных тканей иммунизированных животных. Способна индуцировать иммунный ответ у интактных животных. Функцио-нирует как Т-хелперный фактор, стимулирующий клеточный, трансплантационный и противоопухолевый иммунитет.

4. Специфическая пассивная иммунотерапия, заместительная .

Под такой терапией подразумевают введение готовых специфических защитных факторов системы иммунитета. Это специфические антитела в виде иммунных сывороток или очищенные препараты иммуноглобулинов. Особенно эффективна при инфекционных заболеваниях (столбняк, газовая гангрена, дифтерия, ботулизм и др.), при укусах змей, гнойно-септических инфекциях.

Применяемые с лечебной целью специфические антитела выпускаются промышленностью в виде иммунных сывороток или активных в иммунном отношении фракций — иммуноглобулинов. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Гомологичные иммунные препараты обладают определенным преимуществом перед гетерологичными в связи со сравнительно большой продолжительностью (до 1-2 мес) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1—2 нед) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после проверки чувствительности организма больного с помощью внутрикожной пробы с разведенными препаратами. Сыворотку назначают при отрицательной пробе после предварительной десенсибилизации организма, осуществляемой путем последовательного подкожного (с интервалом в 30—60 мин) введения небольших порций этого вещества. Затем внутримышечно применяется вся доза лечебной сыворотки. При отдельных формах экзотоксических инфекций (токсическая дифтерия зева) 1/2—1/3 часть препарата при первом его введении может применяться внутривенно.

При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гетерологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз глюкокортикоидов.

Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят после постановки больному капельницы (на фоне капельного введения кристаллоидных растворов). Эта процедура позволяет немедленно начинать оказывать неотложную помощь в случае развития неотложных состояний, связанных с применением чужеродного белка.

Эффективность иммунных сывороток (иммуноглобулинов) в значительной мере определяется оптимальной их дозой и своевременностью применения. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в организме антигены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в нем в промежуток времени между введениями препарата. Антимикробный и клинический эффект иммунных сывороток (иммуноглобулинов) тем выше, чем раньше они применяются. Назначение их после 4—5-го дня болезни редко дает выраженный положительный результат.

В настоящее время микробиологическая промышленность России и других стран производит иммунные сыворотки и иммуноглобулины для лечения больных различными инфекционными заболеваниями. Это предусмотрено в отношении возбудителей тех болезней, в патогенезе которых первостепенное значение играют экзотоксины (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), а также ряда опасных для здоровья людей болезней — стафилококковой инфекции, сибирской язвы, лептоспироза, гриппа, бешенства, клещевого энцефалита.

Осложнения при применении иммунных сывороток .

Гамма-глобулины из крови человека отличаются ареактогенностью. Только у отдельных людей, обладающих чрезвычайно высокой чувствительностью, они могут вызывать кратковременное повышение температуры тела. Иногда возникает реакция на повторное введение этих препаратов: через 1—3 дня после применения сыворотки развивается зудящая уртикарная сыпь.

Побочные реакции наблюдаются преимущественно при использовании иммунных сывороток и гамма-глобулинов, изготовленных из крови иммунизированных животных. Они обусловлены в основном формированием в организме больных иммунных реакций к антигенам чужеродного белка и проявляются анафилактическим шоком или сывороточной болезнью.

Анафилактический шок связан со способностью антигенов белков животных индуцировать синтез IgE. В этих случаях через несколько секунд - минут после введения препарата (противодифтерийной, противоботулинической и других сывороток, противолептоспирозного и др. гамма-глобулинов из крови животных) он вызывает иммунную реакцию, сопровождающуюся внезапным развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, способной вызвать гибель больного.

Наряду с отмеченным, гетерологичные сыворотки обусловливают выработку в организме больных противосывороточных антител классов IgA, IgM, IgG. Последние способны взаимодействовать с молекулами применяемого чужеродного белка, образовывать иммунные комплексы антиген—антитело. Особенно много их образуется при продолжительном введении иммунных сывороток. В этих случаях происходит поражение иммунными комплексами капилляров, лимфатических сосудов, синовиальных оболочек, а также тканей внутренних органов. Клинический синдромокомплекс этого состояния называется сывороточной болезнью.

Сывороточная болезнь развивается через 7—12 сут с момента начала серотерапии и характеризуется лихорадкой, полиаденитом, уртикарной, эритематозной или другого характера сопровождающейся зудом экзантемой, артралгическим, невралгическим, гепатолиенальным синдромами, тахикардией, лейкопенией, относительным лимфоцитозом, тромбоцитопенией, повышением СОЭ и другими изменениями.

5. Специфическая пассивная иммунотерапия подавляющая.

Отличается от заместительной тем, что иммунные факторы (антитела) вводятся в организм с целью угнетения иммуннологических реакций. Пример - профилактика резус-конфликта при беременности, которая заключается во введении первородящим Rh(-) женщинам в первые 48-72 часа после рождения Rh(+) ребенка антирезусных антител, подавляющих синтез антител у матери в результате связывания Rh-антигена.