Иммунная терапия при сепсисе

III Международный консенсус в отношении определения сепсиса и септического шока (Sepsis-3) был принят в 2016 году Обществом критической медицины (Society of Critical Care Medicine) и Европейским обществом интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine).

Рекомендации, опубликованные в данной статье, призваны служить руководством для клиницистов по уходу и лечению пациентов с сепсисом и / или септическим шоком. Они представляют собой пересмотр ранее созданных рекомендаций Surviving Sepsis Campaign (SSC) в 2012 по ведению тяжелого сепсиса и септического шока.

Введение

Сепсис и септический шок являются одной из основных проблем здравоохранения. Ежегодно, по всему миру, он является причиной смерти более миллиона людей, при этом частота летальных исходов составляет примерно один случай из четырех.

Определение

• Сепсис – это жизни угрожающее нарушение функций органов, вызванное реакцией организма хозяина на инфекцию.
• Септический шок – это разновидность сепсиса, который сопровождается выраженными гемодинамическими, клеточными и метаболическими расстройствами с более высоким риском развития летального исхода.

Ключевые рекомендации

• Сепсис и септический шок являются медицинскими чрезвычайными ситуациями, в связи с чем, начальная терапия и реанимационные мероприятия должны быть начаты немедленно! (лучшая практическая рекомендация –BPS).
• Пациенты с гипоперфузией, в течение первых 3 часов реанимационных мероприятий должны получить не менее 30 мл/кг растворов кристаллоидов внутривенно (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).
• Последующая дополнительная инфузионная терапия корректируется, основываясь на данных частой повторной оценки состояния гемодинамики (лучшая практическая рекомендация –BPS).
• Рекомендуется дальнейшая оценка гемодинамики пациента (например, оценка функции сердечно – сосудистой системы) для определения типа шока, в случае, когда клиническая картина не приводит к четкому диагнозу (лучшая практическая рекомендация –BPS).
• У пациентов с признаками септического шока, которым требуется назначение вазопрессоров, исходное целевое среднее артериальное давление (АД) должно быть 65 мм рт. ст. (сильная рекомендация, умеренное качество доказательства).
• Динамические параметры гемодинамики, в отличие от статических могут быть использованы в качестве предиктора ответа на инфузионную терапию, там, где это возможно (слабые рекомендации, низкое качество доказательств).
• Реанимационные мероприятия также должны быть направлены на нормализацию уровня лактата у пациентов с сепсисом / септическим шоком, как основного маркера гипоперфузии тканей (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Рекомендуется создание в лечебных учреждениях программы по повышению качества оказания помощи при сепсисе, которая бы включала его скрининг у пациентов с тяжелыми заболеваниями и у больных высокой группы риска (лучшая практическая рекомендация -BPS).

• Образцы микробиологических культур (включая кровь) должны быть получены до начала антибактериального лечения у пациентов с подозрением на сепсис / септический шок; в том случае, если это не существенно откладывает сроки начала противомикробной терапии (лучшая практическая рекомендация -BPS).

• Внутривенное применение противомикробных препаратов должно быть начато сразу после идентификации возбудителя и / или в течение 1 часа после появления первых симптомов сепсиса / септического шока (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств, оценка применима к обоим условиям).
• Рекомендуется эмпирическая антимикробная терапия у пациентов с сепсисом / септическим шоком, включающая, по меньшей мере, два класса антибиотиков широкого спектра действия с целью воздействия на больший спектр микроорганизмов или подозреваемого патогенна, в том числе бактерий, потенциальных грибов и вирусов (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Коррекция, в виде сужения эмпирической антибиотикотерапии, должна быть произведена в случае идентификации возбудителя и его чувствительности и / или в случае клинического улучшения (лучшая практическая рекомендация -BPS).
• Не рекомендуется профилактическое назначение антибактериальных препаратов у пациентов с тяжелыми воспалительными заболеваниями неинфекционного генеза (тяжелый панкреатит, термические ожоги кожи и т.д.) (лучшая практическая рекомендация -BPS).
• Стратегия дозирования противомикробных препаратов должна быть основана на общепринятых фармакокинетических / фармакодинамических принципах, а также с учётом функций органов и некоторых особенностей антибактериальных препаратов у пациентов с сепсисом или септическим шоком (лучшая практическая рекомендация -BPS).
• В случае септического шока, начальная эмпирическая комбинированная антибактериальная терапия (с использованием, по меньшей мере, двух антибиотиков разных классов) должна быть направлена на более вероятный спектр возбудителей (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• В рутинной практике клинических отделений не рекомендуется комбинированная антибиотикотерапия нейтропенической лихорадки / бактериемии (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать комбинированную антибактериальную терапию для постоянного лечения большинства других серьезных инфекций, включая бактериемию и сепсис без признаков шока (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать комбинированной антибактериальную терапию для рутинного лечения нейтропенической лихорадки / бактериемии (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).
• В случае, когда первоначально для лечения септического шока использовалась комбинированная антимикробная терапия, рекомендуется ее деэскалация или прекращение в течение первых нескольких дней в ответ на клиническое улучшение и / или доказательство разрешения инфекции. Это относится как к этиотропной (положительная культура возбудителя), так и к эмпирической (в случае негативного бактериологического исследования) антибиотикотерапии (лучшая практическая рекомендация –BPS).
• Адекватная продолжительность антибактериальной терапии для большинства инфекций, связанных с сепсисом / септическим шоком составляет 7 – 10 дней (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Более длительное применение антибактериальных препаратов может быть обосновано у больных с медленным клиническим ответом на терапию; бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus; некоторыми грибковыми и вирусными инфекциями, а также у больных с нейтропенией (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• У определенной категории пациентов возможны более короткие курсы антибиотикотерапии, к примеру, у больных с быстрым клиническим ответом, а также после адекватной санации источника инфекции в случае абдоминального / мочевого сепсиса или при неосложненном пиелонефрите (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Рекомендуется ежедневная оценка возможности деэскалации антимикробной терапии у пациентов с сепсисом / септическим шоком (лучшие практические рекомендации – BPS).
• Уровень прокальцитонина можно использовать для оценки продолжительности антимикробной терапии у пациентов с сепсисом (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Уровень прокальцитонина может использоваться как предиктор отмены эмпирической антибиотикотерапи у пациентов, у которых первоначально были симптомы сепсиса, однако данных за локализованную инфекцию обнаружено не было (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Рекомендуется, чтобы у пациентов с сепсисом / септическим шоком был определен и санирован конкретный анатомический источник инфекции и чтобы все необходимые мероприятия по санации этого источника были предприняты, как только диагноз будет установлен (лучшие практические рекомендации – BPS).
• Рекомендуется немедленное удаление любых внутрисосудистых девайсов, которые могут служить возможной причиной сепсиса / септического шока, но только после того, как другое устройство будет установлено (лучшие практические рекомендации – BPS).

• Рекомендуется, чтобы инфузионная терапия применялась до тех пор, пока в этом будет необходимость с точки зрения основных параметров гемодинамики, и их улучшения в динамике (лучшие практические рекомендации – BPS).
• В качестве выбора инфузионной терапии предпочтение следует отдавать растворам кристаллоидов как на начальном этапе терапии сепсиса / септического шока, так и в дальнейшем, для восполнения объёма внутрисосудистой жидкости (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Возможно использование других сбалансированных растворов кристаллоидов или физиологического раствора в качестве инфузионной терапии у пациентов с сепсисом / септическим шоком (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Разрешено использовать альбумина в качестве основного дополнения к растворам кристаллоидов на этапе инфузионной терапии у пациентов с сепсисом / септическим шоком для восполнения объёма внутрисосудистой жидкости, в особенности тогда, когда больные нуждаются в значительном количестве кристаллоидов (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) для замещения объема внутрисосудистой жидкости у пациентов с сепсисом / септическим шоком (сильная рекомендация, высокое качество доказательств).
• Следует использовать преимущественно растворы кристаллоидов по сравнению с желатином в инфузионной терапии сепсиса / септического шока (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Норадреналин является препаратом выбора первой линии вазопрессоров (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Возможно добавление как вазопрессина (до 0,03 ед/мин) (слабая рекомендация, умеренное качество доказательств) так и адреналина (слабая рекомендация, низкое качество доказательств) к норадреналину с целью повышения среднего артериального давления до целевого уровня, а также добавление вазопрессина (до 0,03 ед/мин) (слабая рекомендация, умеренное качество доказательств) с целью уменьшения дозы норадреналина.
• В качестве альтернативы норадреналину только у определенной категории пациентов (например, у больных с низким риском тахиаритмии и абсолютной / относительной брадикардией) в качестве вазопрессорного препарата может быть рекомендован дофамин (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать низкие дозы дофамина для сохранения функции почек (сильная рекомендация, высокое качество доказательств).
• Рекомендовано использование добутамина в случае, когда, несмотря на адекватную инфузионную терапию и использование вазопрессорных препаратов, сохраняется стойкая гипоперфузия тканей (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Все пациенты, которые нуждаются в назначении вазопрессоров, должны иметь артериальный доступ (катетер) в сроки, когда это возможно и при наличии ресурсов (слабая рекомендация, очень низкое качество доказательств).

• У пациентов с септическим шоком не рекомендуется использовать гидрокортизон внутривенно, в случае, когда для стабилизации гемодинамики достаточно адекватной водной нагрузки и вазопрессорной терапии. Когда, несмотря на проводимые мероприятия, стабилизация не наступает, возможно, назначение гидрокортизона в дозе 200 мг/день (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• У взрослых пациентов гемотрансфузия эритроцитов (RBC) рекомендуется только в случае снижения уровня гемоглобина 10 000 мм3 (10х109/л) при отсутствии явных признаков кровотечения или, когда их уровень >20 000 мм3 (20х109/л) у пациентов с высоким риском развития кровотечения. Более высокий уровень тромбоцитов в крови >50 000 мм3 (50х109/л) является допустимым при активном кровотечении, хирургических операциях или инвазивных вмешательств (слабая рекомендация, очень низкоекачество доказательств).

• Не рекомендуется использование иммуноглобулина внутривенно у пациентов с сепсисом / септическим шоком (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Никаких рекомендаций касательно гемосорбции нет.

• Не рекомендуется использовать антитромбина в терапии сепсиса / септического шока (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Нет рекомендаций по применению тромбомодулина или гепарина в терапии сепсиса / септического шока.

• У пациентов с сепсисом и / или острым повреждением почек возможно применение как пролонгированных, так и интермиттирующих методов заместительной почечной терапии (RRT) (слабая рекомендация, умеренное качество доказательств).
• У пациентов с сепсисом и нестабильной гемодинамикой с целью контроля баланса жидкости рекомендуется использовать методы пролонгированной заместительной почечной терапии (слабая рекомендация, очень низкое качество доказательств).
• У пациентов с сепсисом и / или острым повреждением почек, в случае, когда кроме высокого уровня креатинина и олигоурии, нет других показаний к диализу, применение заместительной почечной терапии не рекомендовано (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Использование бикарбоната натрия не рекомендуется для улучшения гемодинамики или снижения потребности в вазопрессорах у пациентов с лактоацидозом, при pH ≥ 7,15, вызванной гипоперфузией (слабая рекомендация, среднее качество доказательств).

• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) рекомендовано использование как нефракционированных гепаринов (НФГ), так и низкомолекулярных герпаринов (НМГ), при условии отсутствия противопоказаний к их применению (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).
• Для профилактики ВТЭО наибольшее предпочтение отдается НМГ, по сравнению НФГ, при условии отсутствия противопоказаний к применению первых (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• В ситуациях, когда возможно, рекомендуется комбинация лекарственной профилактики ВТЭО с механическую (физической) (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Рекомендовано использование механической профилактики ВТЭО, когда лекарственная (фармакологическая) противопоказана (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

• Профилактику стероидных язв рекомендуется проводить пациентам с сепсисом / септическим шоком с высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).
• Для профилактики стероидных язв рекомендуется использовать как антагонисты протонной помпы (PPIs), так и антагонисты H2 – гистаминовых рецепторов (H2RAs) (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется проводить профилактику стероидных язв при отсутствии факторов риска развития желудочно-кишечного кровотечения (лучшая практическая рекомендация –BPS).

• Не рекомендуется использовать одно только парентерального питания или комбинации его с энтеральным у пациентов с сепсисом / септическим шоком, которые могут питаться энтерально (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать только одно парентеральное питание или его комбинации с энтеральным (а как можно скорее начать внутривенную инфузию глюкозы и пытаться наладить энтеральное питание) в течение первых 7 дней у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком, для которых ранее энтеральное питание представляется невозможным (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).
• Рекомендуется начинать ранее энтеральное питание, а не только внутривенную инфузию глюкозы у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком, который могут питаться энтерально (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Рекомендуется использовать либо раннее низкокалорийное или раннее полное энтеральное питание у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком; если низкокалорийное питание было изначально, то питание должно изменяться в соответствии с толерантностью пациента (слабая рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать омега-3 жирные кислоты в качестве иммунной добавки у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется рутинное измерение остаточного объема желудка у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком (слабая рекомендация, низкое качество доказательств). Тем не менее, измерение остаточного объема желудка у пациентов с нарушением всасывания пищи, или имеющих высокий риск аспирации, допускается (слабая рекомендация, очень низкое качество доказательств). Примечание: эта рекомендация относится к не хирургическим тяжелым пациентам с сепсисом / септическим шоком.
• Рекомендуется использовать прокинетики у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком и при нарушении всасывания пищи (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Рекомендуется устанавливать интастинальный (post-pyloric) питающих зонд у тяжелых пациентов с сепсисом / септическим шоком при нарушении всасывания пищи или высоким риском аспирации (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать внутривенный селен в лечении сепсиса и септического шока (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать аргинин в лечении сепсиса и септического шока (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).
• Не рекомендуется использовать глутамин в лечении сепсиса и септического шока (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
• Нет никаких рекомендаций по использованию карнитина в лечении сепсиса и септического шока.

Источники:

Материал подготовлен НОИМТОиР: Моталкина Маргарита Сергеевна - к.м.н., научный сотрудник НОИМТОиР, врач-онколог отделения онкологии, гематологии и трансплантации костного мозга.

В.А. Аксенов, анестезиолог-реаниматолог высшей квалификационной категории, специалист по лечебно-профилактической работе, медицинская служба "Оренбурггазпрома"
Главные события в области реаниматологии и интенсивной терапии за период 2000—2001 года

Важнейшими достижениями в области интенсивной терапии за 2000 г. и первую половину 2001 г. стали результаты исследований в области иммунотерапии тяжелого сепсиса и септического шока 1 , а также стратегии искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при остром повреждении легких (ОПЛ) и респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ). В области реаниматологии основным событием в 2000 г. стала публикация новых международных практических рекомендаций по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологии.

Иммунотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

Ежегодно только в США регистрируются около 750 000 случаев сепсиса, из которых около 225 000 заканчиваются смертью. Сепсис является основной причиной смерти больных в некардиологических отделениях интенсивной терапии, а затраты на его лечение в США оцениваются в 15 млрд долларов в год. Несмотря на огромные затраты на лечение и интенсивные исследования в этой области, уровень смертности от сепсиса остается высоким, составляя от 20 до 70% в зависимости от тяжести течения. При этом сохраняется тенденция к росту заболеваемости сепсисом, что обусловлено более широким применением новых медицинских технологий (использование инвазивных методик и устройств, агрессивная химио- и лучевая терапия, активное применение иммуносупрессивных препаратов), увеличением числа случаев устойчивости к антибиотикам и больничных инфекций, а также старением населения в США и Европе.

Существовавшая в течение длительного времени концепция, согласно которой главными причинами, и, соответственно, объектами терапевтического воздействия при сепсисе являлись инфекционные агенты и продукты их жизнедеятельности (такие как эндотоксины) оказалась недостаточно состоятельной. Кроме того, результаты клинических испытаний предлагаемых новых методов лечения больных с тяжелым сепсисом и (или) септическим шоком в рамках этой концепции оказались разочаровывающими. Так, РКИ методов, действие которых направлено на нейтрализацию эндотоксинов (как неспецифические, например внутривенные иммуноглобулины, так и специфические, например антитела к различным компонентам эндотоксинов), не выявили их преимуществ перед другими способами лечения. Применение экстракорпоральных методов, используемых с целью элиминации эндотоксинов (плазмаферез, гемосорбция), также не влияло на клинически значимые исходы тяжелого сепсиса. В настоящее время применение этих методов не рекомендуется при этом состоянии, за исключением гемофильтрации при острой почечной недостаточности у больных с тяжелым сепсисом. Кроме того, все чаще причиной тяжелого сепсиса становятся инфекции, вызываемые грамположительными микроорганизмами, а также грибами и вирусами, которые не продуцируют эндотоксины. Результаты научных исследований, выполненные за последние десятилетия, позволили сформировать общепринятое к настоящему времени представление о том, что существенный вклад в развитие полиорганных нарушений при тяжелом сепсисе и (или) септическом шоке и сохранение высокой смертности вносит избыточная системная воспалительная реакция организма, или синдром системной воспалительной реакции (ССВР). С целью снижения неадекватной воспалительной реакции в разное время предпринимались попытки воздействия на различные ее компоненты методами иммуноте рапии. В качестве "виновника" и объекта иммунологического воздействия рассматривались различные провоспалительные медиаторы — комплемент, фактор активации тромбоцитов, продукты циклооксигеназы, интерлейкины и пр., однако существенного прогресса добиться не удавалось. Лишь в 2000—2001 гг. были представлены результаты клинических испытаний двух препаратов для лечения сепсиса. Применение по крайней мере одного из них — рекомбинантного активированного протеина С человека — рассматривается как долгожданный прорыв и наиболее важное событие за последние 15 лет в области исследований тяжелого сепсиса и (или) септического шока и имеет серьезные шансы стать стандартным методом лечения больных с тяжелым сепсисом.

Результаты клинического испытания второго препарата —высокоспецифичных моноклональных антител к фактору некроза опухолей (ФНО) человека — хотя и свидетельствовали о менее значительном снижении смертности от тяжелого сепсиса среди всех больных группы лечения, подтвердили возможность выделения подгруппы больных, у которых он может быть более эффективным.

Клиническое испытание активированного протеина С человека

Принципиальная новизна активированного протеина С человека (АПС) заключается в том, что это впервые полученное средство воздействия на патогенетическое звено, которое связывает воспалительные и коагулопатические механизмы развития сепсиса и играет существенную роль в патогенезе органных поражений при сепсисе.

1 Тяжелый сепсис — сепсис, сопровождающийся развитием органной дисфункции или недостаточности. Септический шок — тяжелый сепсис, сопровождающийся развитием артериальной гипотонии.

АПС является компонентом естественной антикоагулянтной системы и представляет собой антитромботическую протеазу с выраженными противовоспалительными свойствами. АПС инактивирует факторы свертывания Va и VIIIa, блокирует образование тромбина, нейтрализует ингибитор активатора плазминогена человека, тип 1 и повышает уровень тканевого активатора плазминогена. Применение АПС приводит к снижению содержания в плазме D-димеров, что также свидетельствует об уменьшении выраженности прокоагулянтных проявлений сепсиса. Кроме того, АПС оказывает прямое противовоспалительное действие, которое проявляется в снижении продукции цитокинов, в частности интерлейкина-6, и подавлении прикрепления лейкоцитов к эндотелию. Непрямой противовоспалительный эффект АПС реализуется через подавление образования тромбина. АПС также снижает продукцию моноцитами ФНО. Имеются несколько причин, по которым можно было ожидать положительный эффект от применения АПС при тяжелом сепсисе: 1) дефицит протеина С наблюдается более чем у 85% больных с тяжелым сепсисом; 2) дефицит протеина С коррелирует с неблагоприятными клиническими исходами, такими как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и полиогранная недостаточность; 3) протеин C является маркером сепсиса, а его уровень и дефицит коррелируют с тяжестью течения заболевания; 4) заместительная терапия АПС улучшает исходы у больных с сепсисом и сопутствующими ему состояниями.

Теоретическое обоснование возможности применения АПС при тяжелом сепсисе и (или) септическом шоке, а также положительные результаты доклинических исследований создали предпосылки для организации крупного международного многоцентрового двойного слепого клинического рандомизированного плацебо-контролируемого испытания PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) [1]. Оно представляло собой III фазу клинических испытаний препарата зовант (активированный дротрекогин альфа) — рекомбинантного АПС (р-АПС), разработанного фармацевтической компанией "Eli Lilly". В испытание были включены 1690 больных с тяжелым сепсисом из 164 клинических центров 11 стран, которые были рандомизированы либо в группу АПС (р-АПС в виде непрерывной 96-часовой инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч), либо контрольную группу (инфузии плацебо по аналогичной схеме). Критериями включения в испытание были следующие:

1. Наличие 3 признаков ССВР и более:

— температура тела ниже 36° C или выше 38° C;

— тахикардия 90 в 1 мин;

— одышка более 20 в 1 мин., PaCO₂ менее 32 мм рт. ст. или необходимость проведения ИВЛ;

— лейкопения менее 4·10 9 /л или лейкоцитоз более 12·10 9 /л, или наличие 10% незрелых форм лейкоцитов.

2. Недостаточность по крайней мере одного органа или системы, вызванная сепсисом:

— органов кроветворения (угнетение гемопоэза);

3. Подтвержденное или предполагаемое наличие инфекции:

— наличие лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме стерильны;

— наличие перфорированных внутренних органов;

— клинические и рентгенологические признаки пневмонии;

— наличие клинического синдрома, с высокой вероятностью свидетельствующего о наличии инфекции.

В испытание не включались больные с риском развития кровотечения, обширными травмами, тромбоцитопениями 9 /л, заболеваниями центральной нервной системы, а также получавшие препараты, несовместимые с АПС.

На момент начала применения АПС 70% больных были в состоянии септического шока и 75% находились на ИВЛ, у 90% больных был выявлен дефицит протеина С. В качестве основного критерия оценки эффективности исследуемого препарата рассматривали смертность от всех причин в течение 28 дней.

Испытание PROWESS было прекращено досрочно после включения в него 1690 больных (850 в группу АПС и 840 в группу плацебо) в связи с получением достаточных доказательств эффективности АПС. Смертность в течение 28 дней в группе плацебо составила 30,8%, в то время как в группе АПС — 24,7%; т.е. снижение абсолютного риска (САР) смерти в 28-дневный период в группе больных АПС было равно 6,1% (p=0,005). Снижение относительного риска (СОР) смерти в группе АПС составило 19,4% при 95% доверительном интервале — ДИ — от 6,6 до 30,5%. Было выявлено, что применение АПС сопровождалось некоторым увеличением риска развития геморрагических осложнений: частота возникновения тяжелых кровотечений равнялась 3,5% в группе АПС и 2% — в контрольной группе (p=0,06). Число больных, которых необходимо лечить, чтобы спасти одну дополнительную жизнь (ЧБНЛ), в этом исследовании составило 16. Клинический эффект наблюдался независимо от того, был ли у больных дефицит протеина С или нет.

Таким образом, результаты испытания PROWESS позволяют рекомендовать применение АПС у больных, отвечающих критериям включения в это испытание, в том числе при наличии шока, ацидоза, олигурии и гипоксемии. АПС не следует применять у больных с сепсисом средней тяжести без органных расстройств.

Клиническое испытание афелимомаба

В ходе многочисленных исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, было установлено, что степень повышения содержания ФНО-a в плазме больных сепсисом коррелирует как с уровнем смертности, так и с худшими клиническими исходами. Кроме того, содержание ФНО-a повышается при развитии у больных сепсисом ДВС-синдрома. Было также установлено, что на основании определения степени повышения содержания ФНО-a в плазме в ранней стадии септического шока можно выделять больных с повышенным риском развития неблагоприятного исхода.

Все это позволяло предполагать, что нейтрализация ФНО-a с помощью моноклональных антител может быть перспективным и многообещающим методом лечения больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Результаты доклинических исследований подтверждали предположение о потенциальной возможности клинического применения нейтрализации ФНО-a с помощью иммунотерапии у больных сепсисом. В связи с этим в 90-е годы XX века было проведено огромное количество клинических исследований разного методологического уровня (от небольших предварительных исследований до крупных международных многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний — РКИ), в которых оценивалась эффективность различных препаратов, нейтрализующих ФНО. Однако проведенные исследования так и не позволили однозначно определить степень клинической эффективности этих препаратов у больных сепсисом. Неопределенность и противоречивость результатов этих исследований сейчас объясняется методологическими недочетами при их проведении и недостаточной биологической активностью исследовавшихся препаратов.

Наиболее крупным исследованием в этом направлении стало многоцентровое РКИ MONARCS (The Monoclonal Anti-TNF: A Randomized Clinical Sepsis) [2, 3], в котором оценивалась клиническая эффективность нового нейтрализующего ФНО препарата афелимомаб (Afelimomab, “Knoll Pharmaceuticals”), содержащего высокоспецифичные моноклональные антитела к ФНО человека.

В испытание были включены 2634 больных с септическим шоком и тяжелым сепсисом. В качестве основного критерия оценки эффективности препарата рассматривали смертность в течение 28 дней. На момент включения в исследование больные на основе качественного теста с индикаторными полосками (SEPTEST) были распределены на подгруппы по уровню повышения интерлейкина-6 (ИЛ-6) плазмы, продукция которого индуцируется ФНО. Больные как с положительным (уровень ИЛ-6 >1000 пг/мл; n=998), так и с отрицательным (уровень ИЛ-6

1. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699—709.

2. Panacek E., Marshall J.C., Fischkoff S., et al. Neutralization of TNF by a monoclonal antibody improves survival and reduces organ dysfunction in human sepsis. Results of the MONARCS trial. Chest 2000;118 (4 suppl):88S.

3. Panacek E. New directions in severe sepsis research, including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade. Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine; February 10—14, 2001; San Francisco, California.

4. The ARDS Network Investigators. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000;342:1301—8.

5. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818—24.

6. Stewart T.E., Meade M.O., Cook D.J., et al. Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome. Pressure- and Volume-Limited Ventilation Strategy Group. N Engl J Med 1998;338:355—61.

7. Amato M.B.P., Barbas C.S., Medeiros D.M., et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:347—54.

8. Brochard L., Roudot-Thoraval F., Roupie E., et al. Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trial Group on Tidal Volume Reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1831—8.

9. Brower R.G., Shanholtz C.B., Fessler H.E., et al. Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999;27:1661—3.

10. American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR). Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. An international consensus on science. Circulation 2000; 102(Suppl I):I-1—I-384.

11. Handley A. J., Monsieurs K.G., Bossaert L.L. European Resuscitation Council Guidelines 2000 for Adult Basic Life Support; A statement from the Basic Life Support and Automated External Defibrillation Working Group and approved by the Executive Committee of the European Resuscitation Council; Resuscitation 48 (2001) 199—205.

12. de Latorre F., Nolan J., Robertson C., Chamberlain D., Baskett P. European Resuscitation Council Guidelines 2000 for Adult Advanced Life Support; A statement from the Advanced Life Support Working Group and approved by the Executive Committee of the European Resuscitation Council; Resuscitation 48 (2001) 211—221.

13. Mosesso V.N. Jr., Davis E.A., Auble T.E., Paris P.M., Yealy D.M. Use of automated external defibrillators by police officers for treatment of out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med 1998;322:200—7.

14. Bahr J., Klingler H., Panzer W., Rode H., Kettler D. Skills of lay people in checking the carotid pulse. Resuscitation 1997;35:23—6.

15. Eberle B., Dick W.F., Schneider T., Wisser G., Doetsch S., Tzanova I. Checking the carotid pulse: diagnostic accuracy of first responders in patients with and without a pulse. Resuscitation 1996;33:107—16.

16. Assar D., Chamberlain D., Colquhoun M., Donnelly P., Handley A.J., Leaves S., Kern K.B. Randomised controlled trials of staged teaching for basic life support. 1. Skill acquisition at bronze stage. Resuscitation 2000;45:7—15.

17. Van Hoeyweghen R.J., Bossaert L.L., Mullie A., Calle P., Martens P., Buylaert W.A., Delooz H.. Quality and efficiency of bystander CPR. Belgian Cerebral Resuscitation 1993;26:47—52.

18. Locke C.J., Berg R.A., Sanders A.B., Davis M.F., Milander M.M., Kern K.B., Ewy G.A. Bystander cardiopulmonary resuscitation: concerns about mouth-to-mouth contact. Arch Intern Med 1995;155:938—43.

19. Brenner B.E., Kauffman J. Reluctance of internists and medical nurses to perform mouth-to-mouth resuscitation. Arch Intern Med 1993; 153:1763—9.

20. Brenner B., Stark B., Kauffman J. The reluctance of house staff to perform mouth-to-mouth resuscitation in the inpatient setting: what are the considerations? Resuscitation 1994;28:185—93.

21. Brenner B., Kauffman J., Sachter J.J. Comparison of the reluctance of house staff of metropolitan and suburban hospitals to perform mouth-to-mouth resuscitation. Resuscitation 1996;32:5—12.

22. Berg R.A., Kern K.B., Hilwig R.W., Berg M.D., Sanders A.B., Otto C.W., Ewy G.A. Assisted ventilation does not improve outcome in a porcine model of single-rescuer bystander cardiopulmonary resuscitation. Circulation 1997;95:1635—41.

23. Bossaert L., Vanhoeyweghen R., Belgian Cerebral Resuscitation Study Group. Bystanders cardiopulmonary resuscitation (CPR) in out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 1989;17(suppl):S55—S69.

24. Hallstrom A., Cobb L., Johnson E., Copass M. Cardiopulmonary resuscitation by chest compression alone or with mouth-to-mouth ventilation. N Engl J Med 2000; 342:1546—53.