В настоящее время возрастает этиологическая роль условно-патогенных возбудителей, появление резистентных форм и их выход за пределы стационаров. В частности, отмечается устойчивость к карбапенемам и продукция карбапенемаз нозокомиальными грам-отрицательными возбудителями. Рекомендуется начинать внутри-венную антимикробную терапию (АМТ) сепсиса не позднее часа пос-ле постановки диагноза одним или несколькими (например, у больных с септическим шоком) препарата-ми для перекрытия всего спектра предполагаемых возбудителей. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности спектр АМТ сужается. Существуют различные варианты комбинированной АМТ. При неэффективности АМТ первой линии, жизнеугрожающих или проблемных для лечения инфекций, выявлении полирезистентных микроорганизмов, продлении сроков терапии сверх установленных для данной нозологии и развитии нежелательных реакций необходима консультация клинического фармаколога. По данным одного мультицентрового исследования, летальность при сепсисе за последние два десятилетия снижалась на 3% в год.

Тему продолжил профессор Сергей Яковлев (Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, Москва). Он отметил, что сейчас число смертей от антибиотикорезистентых микроорганизмов превышает смертность от онкологических заболеваний. Предполагаемое ежегодное количество нозокомиальных инфекций в российских стационарах составляет 2,3 млн случаев, причём преимущественно она распространена в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (26,3%), на втором месте неожиданно оказались неврологические отделения (13,7%) (за счёт больных с инсультом с урологическими проблемами), а в хирургических стационарах она составляет 4,1%. Каждый пятый случай антибиотикорезистентности вызван клебсиеллой, что во многом объясняется действием карбапенемаз. Как повысить эффективность лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями? Необходимо комбинированное лечение антибиотиками в максимальных дозах. В 2018 г. опубликована стратегия контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи. Госпитализированные больные разделены по риску антибиотикорезистентности и инвазивного кандидоза на 4 типа. Маттео Бассетти поделился опытом лечения инвазивного кандидоза у тяжёлых больных. В 40% случаев причиной сепсиса в ОРИТ Европы является золотистый стафилококк, в 20% – кандида (дрожжеподобные грибы), и в 21% – псевдомонады (такие как синегнойная палочка). По данным автора, летальность при интраабдоминальном кандидозе достигает 27%. Если кандидемия манифестирует септическим шоком в 13-30%, то при абдоминальном кандидозе его частота достигает 35-50%. Снижение уровня PCT в крови является надёжным маркёром кандидозного септического шока. Ключевым фактором успешного лечения является адекватная антимикробная терапия и устранение очага инфекции (source control) – удаление катетера, установка дренажа, хирургическая обработка раны и т.д. Летальность при противогрибковом лечении септического шока, начатом в первые 12 часов, почти втрое ниже, чем при более позднем введении фунгицидов. Рекомендованными лекарствами первой линии при кандидозе являются эхинокандины. Они обладают широким спектром фунгидной активности, хорошей фармакокинетикой и мало взаимодействуют с другими лекарствами. Когда больной находится в стабильном состоянии и выделенный штамм чувствителен к флуконазолу, рекомендуется деэскалация (переход на внутривенное или пероральное введение флуконазола). По данным исследования AmarCAND2, деэскалация не повлияла на 28-дневную летальность, но позволила существенно удешевить лечение (1743 и 2835 евро соответственно).

С точностью до запятой

Данные официальной статистики о заболеваемости внутрибольнич-ными инфекциями в РФ занижены. Если ей верить, то в 14 субъектах Российской Федерации госпитальная пневмония отсутствует. Причины две: во-первых, отсутствие чётких диагностических критериев и, во-вторых, опасение дополнительных проверок и штрафных санкций со стороны Роспотребнадзора. Факторами риска полирезистентных возбудителей являются: предшествующее применение антибиотиков, длительность госпитализации и перевод из другого стационара. Лечение больных с приобретённой резистентностью должно включать комбинацию из 3-4 антибиотиков. Рекомендуется использование антимикробных препаратов через небулайзер у больных с НПИВЛ, вызванной полирезистентной флорой, как дополнение к системной антимикробной терапии. Поскольку лекарственное лечение является сложным и дорогостоящим, акцент предлагается делать на профилактике НПИВЛ – постоянной аспирации из ротоглотки и её обработке хлоргексидином, мытьё рук, полусидячем положении больного, предотвращении перерастяжения желудка и т.д. Также рекомендованы ранняя трахеостомия, преимущественное использование оротрахеальной интубации и применение эндотрахеальных трубок из материалов, препятствующих формированию биоплёнки (анти-Q.S.-эффект).

Второй доклад М.Бассетти был посвящён перспективам лечения ВАП. Ключевую роль в исходах септического шока играет раннее начало антибиотикотерапии. Каждый час задержки начала лечения повышает летальность на 12%. По мнению докладчика, при карбапенемаз-продуцируюших штаммах клебсиеллы предпочтительнее комбинированное лечение антибиотиками, если больной находится в тяжёлом состоянии. Преимуществом комбинации цефтазидима и авибактама является предсказуемая фармакокинетика, быстрое накопление антибиотиков в лёгких, профиль безопасности и сбережение карбапенема. Ограничениями данной комбинации являются: неэффективность в отношении В и D энзимов, акинетобактерии Баумана и анаэробов. При аллергии на бета-лактамы (примерно в 10% случаев) комбинация цефтазидима и ави-бактама противопоказана. Лучшие результаты получены при добавле-нии к комбинации цефтазидима/ авибактама или цефтолозана/ тазобактама третьего антибиотика (ципрофлоксацин, левофлокса-цин, гентамицин, амикацин и т.д.). В зависимости от определения чувствительности и клинического состояния режим антимикробной терапии должен быть изменён. Чем она короче, тем эффективнее (для начального лечения ВАП антибиотики должны назначаться в высоких дозах).

Симпозиум завершился выступлением профессора Сергея Зырянова (Российский университет дружбы народов, Москва), посвящённым фармакоэкономике лечения ВАП. В Европе ежегодно диагностируется более 400 тыс. случаев данной патологии. Это приводит к удлинению госпитализации в среднем на 10 дней. При синегнойной палочке летальность увеличивается втрое, а стоимость лечения существенно возрастает. Успехи антибиотикотерапии пневмонии несомненны: если в 1920 г. в США летальность при данной патологии составляла 15 на 100 тыс. населения, то в 2000 г. – менее 1 случая на 100 тыс. Однако для оптимального выбора антибиотика необходимо знать бактериальный пейзаж. Иначе возникает антибиотикорезистентность, которая приводит к неэффективности лечения.

Путь по неверной дороге

– На одном из ваших слайдов речь шла о предупредительном назначении противогрибковых препаратов. Что имеется в виду?

– Речь идёт о том, что мы должны более точно воздействовать на грибки. Эмпирический подход означает, что вы подозреваете у больного грибковую инфекцию, но у него на самом деле может быть бактериальное или вирусное поражение. Предупредительное назначение противогрибковых препаратов является более избирательным благодаря использованию биомаркёров, таких как -D-глюкан и PCT.

– Насколько надёжны эти биомаркёры?

– Вы должны назначать противогрибковые препараты, основываясь на факторах риска. Затем, если -D-глюкан отрицателен, они должны быть отменены.

– Вы также привели цифры расходов на лечение. Почему оно оказывается таким дорогим?

– С появлением дженериков стоимость противогрибковой терапии снизится. Так же, как в случае с антимикробной терапией, нельзя назначать только один класс антибиотиков. Речь идёт о рациональной стратегии лечения.

– Создаётся впечатление, что мы идём по тупиковому пути. Бактерии подстраиваются под антибиотикотерапию быстрее, чем появляются новые антибиотики. Не проще ли повсеместно выводить на какое-то время (полгода или год) определённый антибиотик? Можно ли ожидать, что за это время чувствительность микробов к данному антибиотику повысится?

СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

Предполагаемый источник сепсиса	Препарат
Амбулаторные инфекции у пациентов без нейтропении: инфекции МВП другая локализация	Цефалоспорины III поколения, фторхинолоны или антисинегнойные пенициллины Все вышеперечисленные +аминогликозиды II-III поколения Цефалоспорины III поколения + метронидазол.Ингибиторозащищенные пенициллины+аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции у пациентов без нейтропении	Цефалоспорины III-IV поколения+метронидазол. Ингибиторозащищенные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы + аминогликозиды II-III поколения
Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией (см. "Нейтропеническая лихорадка")	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды II-III поколения. Карбапенемы+аминогликозиды II-III поколения. Цефтазидим + аминогликозиды II-III поколения Цефепим + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с термическими поражениями не менее 20% поверхности тела	Цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды II-III поколения Ванкомицин + антисинегнойные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с в/в катетерами и имплантированными протезами	Ванкомицин + флуконазол

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Введение Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].

Введение
Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].
Высокие тяжесть и летальность, значительное возрастание потребления материальных ресурсов при возникновении НПивл способствовали разработке мер профилактики этой инфекции и перспективных методов лечения [8,9]. Несмотря на важность профилактики пневмонии, показано, что она возможна только у части пациентов. Поэтому интенсивно разрабатываются подходы к совершенствованию ее лечения. Основой лечения НПивл является антибактериальная терапия, направленная против важнейших возбудителей, которые могут быть выделены из мокроты, трахеального аспирата или получены из глубоких отделов дыхательных путей (бронхоальвеолярный лаваж, защищенные щетки). Ре­зуль­таты проведения исследования чувствительности могут быть получены через 48–72 ч. Комплексная оценка результатов этих исследований имеет важное значение для планирования режимов эмпирической антибактериальной терапии. Ранний выбор адекватного режима антибактериальной терапии тяжелых инфекций в ОРИТ является важнейшим условием повышения эффективности лечения [10–12]. Сравни­тель­но недавно были опубликованы рекомендации Американского торакального общества и Общества инфекционистов США, посвященные эмпирической и целенаправленной АБТ, в том числе инфекций, вызванных резистентной флорой [1]. Подобные национальные рекомендации вышли и в РФ в 2009 г. [13]. В этих рекомендациях имеются сведения о принципах правильного дозирования АБ. Стра­тегия применения АБ в конкретном ЛПУ должна быть основана на оценке распространенности наиболее актуальных возбудителей и их чувствительности к АБ. Это позволяет не только правильно планировать режимы эмпирической АБТ и возможности ее деэскалации. Такие программы ЛПУ–ориентированных подходов к АБТ являются относительно новыми, требуют обсуждения, особенно в части новых данных о возможности оптимизации эффекта отдельных классов антибактериальных препаратов. Этот аспект предполагает понимание роли минимальной подавляющей концентрации (МПК), фармакодинамических параметров, альтернативных режимов дозирования, стандартизации применения (система компьютерного контроля назначения и отмены) антибиотиков.
Знание возбудителей, важность локальной этиологической структуры возбудителей и МПК
Этиология НПивл
Возбудителями НПивл обычно бывают бактерии; вирусы и грибы обычно если и выделяются, не оказываются актуальными у пациентов без тяжелых иммунных нарушений. Наиболее часто возбудителями НПивл являются неферментирующие бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), энтеробактерии (Esche­richia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp.) и грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae). Существенно реже возбудителями оказываются микробы, колонизирующие ротоглотку (представители группы зеленящих стрептококков, коагулазонегативные стафилококки, Neisseria spp., Corynebacterium) [14]. В рекомендациях указаны факторы риска возникновения пневмонии, вызванной определенными возбудителями [1]. Факторами риска инфекции, вызванной резистентными микробами, является позднее развитие пневмонии (≥ 5 сут. после госпитализации), применение АБ в предшествующие 90 сут., высокая распространенность резистентных штаммов во внебольничной среде или определенных отделениях стационара), наличие факторов риска пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (предшествующая госпитализация в течение двух и более суток в предшествующие 90 сут., проживание в интернате для пациентов с хроническими заболеваниями, продолжительные инфузии в амбулаторных условиях, хронический гемодиализ, амбулаторное лечение ран, наличие членов семьи с историей инфекции, вызванной полирезистентными микробами). У пациентов с факторами риска более высокая вероятность инфекций, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter spp., резистентными Ente­ro­bacteriaceae и MRSA. У пациентов без факторов риска возбудителями чаще бывают S. pneumoniae, чувствительные к метициллину S. aureus, Haemophilus influen­zae, чувствительные к антибиотикам Enterobac­teria­ceae. Таким образом, учет факторов риска позволяет более точно определить спектр вероятных возбудителей.
Среди всех возбудителей НПивл необходимо выделить тех, которые наиболее часто встречаются в ЛПУ или в конкретном отделении, так как их спектр обычно бывает достаточно постоянным. Различия этиологической структуры НПивл в стационарах были показаны достаточно давно [15]. Полирезистентные микробы (P. aeruginosa, A. baumannii, MRSA) обычно не бывают возбудителями пневмонии при проведении ИВЛ менее 7 сут. и у пациентов, не получавших до этого в стационаре антибиотиков (табл. 1). Показано, что количество полирезистентных бактерий увеличивается во всех ЛПУ при наличии факторов риска (продолжительная ИВЛ, предшествующее применение АБ). Поэтому стартовая АБТ у пациентов с НПивл может существенно отличаться в разных стационарах и отделениях одного ЛПУ из–за разницы в распространенности госпитальной флоры. В связи с этим назначение АБ для лечения НПивл, кроме общих требований национальных рекомендаций, должно обязательно учитывать распространенность полирезистентной флоры в данном учреждении.
Данные о резистентности бактерий
При разработке режимов эмпирической терапии необходимо знание резистентности локальной флоры. В отсутствие таковых необходимо ознакомиться с актуальными литературными данными о распространенности резистентности основных грамотрицательных и грамположительных бактерий [16,17]. Однако в нескольких исследованиях подчеркивается важность собственных локальных данных [14,18,19]. Основным инструментом оценки являются данные микробиологического исследования. В большинстве ЛПУ результаты определения чувствительности выделенной флоры суммируются в ежегодном отчете и сравниваются с результатами исследований в предыдущие годы. Несмотря на наличие таких данных, они не могут быть в полной мере применимы к пациентам с НПивл.
Проведено сравнение результатов исследования чувствительности возбудителей в определенных отделениях и в больнице в целом с целью выбора эмпирической терапии [20]. Всего за 3 года была изучена чувствительность 9970 штаммов S. aureus, Enterococcus sp., Escherichia coli, P. aeruginosa в терапевтическом, хирургическом, онкологическом, общем и хирургическом ОРИТ, других отделениях больницы. В целом в ОРИТ флора были на 5–25% более резистентной по сравнению с уровнем резистентности всего стационара. Наибольшие различия были в отношении грамположительных бактерий; резистентность E. coli к левофлоксацину и P. aeruginosa – к имипенему и левофлоксацину была достоверно выше, чем в среднем по больнице. По–видимому, эти различия могут быть связаны с селективным давлением, которое оказывают различные режимы эмпирической терапии в разных отделениях.
Имеются примеры того, как различаются этиологическая структура, резистентность и МПК возбудителей инфекций дыхательных путей в разных ОРИТ одного ЛПУ [21]. Количество MRSA среди выделенных стафилококков составило в общем ОРИТ 77%, в хирургическом – 50% и нейрохирургическом – 59%. Распро­стра­ненность разных фенотипов S. aureus в дыхательных путях также была различной: наиболее высокая – в общем (42%) и в нейрохирургическом (44%) по сравнению с хирургическим ОРИТ (31%) (p=0,019). У P. aeruginosa, которая оказалась второй по распространенности бактерией, распределение МПК выделенных штаммов также различалось в отношении 5 из 6 изученных АБ: цефтазидима (p=0,034), цефепима (p=0,023), ципрофлоксацина (p=0,001), левофлоксацина (p МПК) [28]. В таблице 2 представлена фармакодинамическая характеристика различных классов антибиотиков, которые применяются для лечения НПивл.
При стандартных дозах концентрационно–зависимым эффектом обладают аминогликозиды, фторхинолоны и колистин [27,29]. Целью дозирования является достижение соотношения Cmax:МПК=10–12 [30–32]. Эта фармакодинамическая цель может достигаться введением одной очень большой дозы в сутки, что позволяет получать максимальное соотношение Cmax:МПК [33]. Поэтому при лечении НПивл рекомендуются высокая доза и расширение интервала дозирования [1,34].
При исследовании 78 пациентов, получавших аминогликозиды для лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, показатель Cmax:МПК ≥10 достигался в течение 48 ч лечения, и вероятность нормализации температуры и снижения лейкоцитоза в течение 7 сут. составляла 90% [35]. Авторы показали, что агрессивное дозирование аминогликозидов сразу после индивидуализации фармакодинамического мониторинга повысило вероятность быстрого терапевтического эффекта при пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой. Аминогли­козиды (особенно тобрамицин и амикацин) при правильном применении могут оставаться активными препаратами против полирезистентных P. aeruginosa и Acinetobacter sp. [21]. После выделения возбудителя и определения чувствительности к β–лактамам возможна отмена аминогликозидов для снижения вероятности развития нефро– и ототоксичности. При оценке первых нескольких месяцев лечения НПивл было обнаружено, что большинство пациентов (70,6%) получали аминогликозиды в режиме эмпирической терапии, средняя продолжительность лечения составила 4,5 дня [36]. Повышение уровня креатинина сыворотки во время лечения было обнаружено только у 31 (13,8%) пациента, причем у всех он нормализовался после окончания лечения.
Фторхинолоны являются концентрационно–зависимыми препаратами, максимальная доза которых ог­ра­ничена дозозависимой нейротоксичностью. Поэто­му соотношение Cmax:МПК=10–12 не может быть достигнуто в отношении многих возбудителей. Однако их действие будет тем выше, чем больше время, в течение которого концентрация препарата была выше МПК. Во многих фармакодинамических исследованиях бактерицидный эффект коррелировал с соотношением площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК [37]. Против грамотрицательных бактерий показатель AUC:МПК ≥125 обеспечивал максимальный эффект, в отношении грамположительной флоры (Streptococcus pneumoniae) он должен быть ≥30 [38–39]. При лечении ципрофлоксацином 74 пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями показатель AUC:МПК 250=1,9 дня (p 125) при стандартных дозах не только в отношении резистентных, но и чувствительных возбудителей [41,42]. Это является результатом установленного высокого предела чувствительности для грамотрицательных бактерий (ципро­флоксацин ≤1 мкг/мл, левофлоксацин ≤2 мкг/мл).
Фармакодинамическое моделирование показывает, что правильными пределами чувствительности являются 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл соответственно, однако если такие пределы чувствительности будут утверждены, это сразу значительно повысит уровень резистентности грамотрицательной флоры за счет изменения оценочных критериев. Поэтому назначение ципрофлоксацина по 400 мг через 8 ч и левофлоксацина по 750 мг через 24 ч является недостаточным для достижения фармакодинамических целей против штаммов P. aeruginosa и эмпирической АБТ нозокомиальной пневмонии [43,44].
Время–зависимыми препаратами для лечения пневмонии являются β–лактамы и ванкомицин, хотя последний рассматривается и как концентра­цион­но–зависимый препарат. В целом β–лактамные антибиотики требуют достижения уровня fT>МПК=50% интервала дозирования; однако этот показатель может варьировать у разных препаратов этого класса. Для достижения бактерицидного эффекта пенициллину требуется

50% fT >МПК, цефалоспоринам – 50–70% [28]. Карбапенемам требуется достижение более низкого показателя fT >МПК из–за наличия выраженного пост­антибиотического эффекта и высокой аффинности к пенициллин–связывающим белкам [45]. Бактерио­ста­тический эффект карбапенемов в отношении грамотрицательной флоры обеспечивает показатель fT >МПК=20%, бактерицидный – 40%.
Выбор дозы β–лактама оказывает значительное влияние на бактерицидный эффект. Например, цефепим рекомендуют применять в дозе 1–2 г через 8–12 ч, это значит, что его доза может быть низкой (1 г через 12 ч) или высокой (2 г через 8 ч). При необходимости достижения цели