Сепсис при апластической анемии

Апластической анемией (АА) называют заболевание, при котором костный мозг больного перестает производить достаточные количества всех основных видов клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Отсюда и название болезни: она сочетает в себе анемию (недостаточное число эритроцитов, низкий уровень гемоглобина) и аплазию кроветворения (угнетение выработки всех клеток крови).

Апластическая анемия – редкая болезнь: ее частота составляет порядка 2-6 случаев на миллион жителей в год. АА может возникнуть как у детей, так и у взрослых; считается, что пики заболеваемости наблюдаются в молодом возрасте (15-30 лет) и затем в пожилом (свыше 60 лет). Мужчины и женщины заболевают одинаково часто.

В подавляющем большинстве случаев причина заболевания неизвестна – в этом случае говорят об идиопатической АА. Но иногда развитие болезни связано с некоторыми врожденными патологиями или с внешними факторами: использованием определенных лекарств (хинин, хлорамфеникол и др.), работой с токсичными веществами (гербициды, инсектициды, некоторые растворители, включая бензол), облучением или перенесенными инфекциями (инфицирование вирусами гепатитов, вирусом Эпштейна-Барр, ВИЧ; возможно, также цитомегаловирусом).

Считается, что идиопатическая АА обычно имеет аутоиммунную природу, то есть возникает тогда, когда иммунная система организма по какой-то причине начинает бороться против его собственных клеток костного мозга.

Проявления апластической анемии связаны с панцитопенией – дефицитом всех разновидностей клеток крови.

Недостаток эритроцитов – бледность, слабость, одышка, учащенное сердцебиение, головокружения, головные боли.
Недостаток тромбоцитов – кровотечения, в том числе из носа и десен; появление синяков и петехий (мелких подкожных кровоизлияний).
Недостаток лейкоцитов – слабая сопротивляемость инфекциям. Могут возникнуть инфекционные заболевания, плохо поддающиеся терапии или часто повторяющиеся.

Апластическая анемия бывает разной степени тяжести: различают легкую, средней тяжести, тяжелую и сверхтяжелую формы АА.

Заподозрить АА можно при появлении у ребенка перечисленных жалоб и симптомов, а подтвердить – на основании результатов клинического анализа крови, где резко снижены количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Производятся также другие клинические и лабораторные исследования, но окончательный диагноз ставится только по результатам анализа образца костного мозга, полученного с помощью пункции и/или трепанобиопсии. Исследование костного мозга необходимо для того, чтобы исключить другие возможные причины дефицита клеток крови, такие как лейкоз, миелодиспластические синдромы, миелофиброз и др.

При апластической анемии исследование костного мозга указывает на аплазию или гипоплазию кроветворения – то есть костный мозг практически не производит клетки крови или же производит их, но существенно меньше нужного. Таким образом специалисты могут сделать вывод, что дефицит клеток крови связан именно с их недостаточным образованием в костном мозге, а не, например, с их ускоренным разрушением в крови.

В ходе диагностических исследований необходимо также надежно отличать АА от врожденной анемии Фанкони, так как лечение этих болезней (включая протоколы трансплантации костного мозга) заметно различается. Для подтверждения или исключения анемии Фанкони могут использоваться цитогенетические исследования.

Лечение тяжелой и сверхтяжелой АА должно быть начато сразу после постановки диагноза, так как состояние серьезного дефицита всех клеток крови опасно для жизни. Если развитие АА вызвано определенной внешней причиной (лекарства, радиация), то в первую очередь надо убрать эту причину. Однако, как уже говорилось, какой-то внешний фактор развития болезни удается установить лишь в очень небольшом числе случаев.

Для проведения курса иммуносупрессивной терапии АА обычно необходима госпитализация. Основные осложнения в ходе лечения – это инфекции и кровотечения. Если нет ответа на первый курс терапии, могут быть проведены повторные курсы. Иммуносупрессивная терапия эффективна приблизительно в 70% случаев. К сожалению, у части больных после нее возникают рецидивы болезни.

В ходе лечения АА нужна интенсивная заместительная терапия компонентами крови (переливания донорских тромбоцитов, эритроцитов, в случае тяжелых инфекций – иногда и гранулоцитов). Однако если планируется трансплантация костного мозга, то нужно помнить, что множественные переливания перед трансплантацией повышают вероятность отторжения трансплантата.

Очень важны профилактика и лечение бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, которые представляют большую опасность для больных АА. Для лечения применяют сочетания эффективных антибиотиков и противогрибковых препаратов, иногда на протяжении долгого времени.

В качестве дополнительной терапии используются также факторы роста – препараты, помогающие костному мозгу производить нужные клетки. Среди них можно назвать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (нейпоген, лейкостим, граноцит), который стимулирует выработку лейкоцитов, и эритропоэтин, стимулирующий выработку эритроцитов.

Без лечения больные тяжелыми формами апластической анемии погибают в течение нескольких месяцев. Однако при современном адекватном лечении прогноз достаточно хороший.

Как уже говорилось, во многих случаях эффективна иммуносупрессивная терапия. Больные после такой терапии могут продолжительное время чувствовать себя хорошо, однако у некоторых из них возникает рецидив (возвращение) болезни. Для своевременного обнаружения рецидива необходимы регулярные проверки, в первую очередь анализы крови.

Среди детей и молодых взрослых, получивших трансплантацию костного мозга от полностью совместимых родственных доноров, полностью излечиваются более 80%. При использовании неродственных доноров вероятность успеха в среднем ниже и зависит от многих факторов. Однако следует отметить, что в последние годы результаты неродственных трансплантаций при АА улучшились.

Автореферат диссертации по медицине на тему Инфекционные осложнения у больных апластической анемией

На правах рукописи

Виноградова Мария Алексеевна

Инфекционные осложнения у больных апластической анемией

14.00.29. - гематология и переливание крови 03.00.07. - микробиология

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический Научный Центр РАМН

доктор медицинских наук Е.А.Михайлова

кандидат медицинских наук Г.А.Клясова

Чл.-корр. РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Голенков А.К. доктор медицинских наук, Пхакадзе Т.Я.

Ведущее научное учреждение:

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический Научный Центр РАМН (125167, Москва, Новозыковский проезд, дом 4а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Е.Е.Зыбунова

Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся панцитопенией вследствие угнетения костномозгового кроветворения. Наряду с геморрагическим и анемическим синдромами клиническую картину болезни определяют различные инфекционные осложнения. Известно, что при снижении количества нейтрофилов до 1,0х109/л значительно возрастает риск инфекционных осложнений, тяжесть которых определяется глубиной и продолжительностью нейтропении (Dale D.C. et al. 2006). При АА наблюдается длительный период гранулоцитопении. В течение нескольких месяцев, даже при максимально эффективной терапии АА, у пациентов отмечается состояние глубокой нейтропении, обусловленной аплазией костного мозга. Кроме того, длительное применение иммуносупрессивных препаратов, используемых при терапии АА, повышает восприимчивость больных к инфекциям.

Эффективная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) обеспечивает постепенное восстановление количества нейтрофилов в периферической крови, что приводит к активации фагоцитоза, постепенному снижению частоты бактериальных и грибковых инфекций. За последние годы на фоне программной ИСТ 5-летняя выживаемость больных АА увеличилась до 70 - 80%. Однако, не всем больным удается своевременно начать комбинированную ИСТ или провести лечение в необходимом объеме. Основной причиной невозможности проведения ИСТ являются инфекционные осложнения. Инфекции остаются главной причиной смерти больных АА на ранних этапах течения заболевания (Михайлова Е. А., 2008).

От своевременной диагностики инфекционных осложнений и назначения рациональной антимикробной терапии зависит своевременность проведения этапов программного лечения АА, а, следовательно, и прогноз заболевания. Развитию тяжелых инфекционных осложнений, несомненно, способствует необоснованное назначение в дебюте заболевания стероидных гормонов, ранее составлявших основу терапии АА. Характер инфекционных процессов и спектр их возбудителей изменяются по мере течения болезни. На фоне сочетанной антибактериальной терапии все большее значение приобретают так называемые условно патогенные микроорганизмы, возрастает роль грибов как причины инфекции (Клясова Г. А., 2003, Масчан A.A., 2008).

В связи с этим изучение частоты и характера инфекционных осложнений, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения в условиях современной программной ИСТ является крайне актуальным.

Цель исследования - изучить характер инфекционных осложнений у больных апластической анемией в условиях современной программной терапии.

1. проанализировать частоту и характер инфекционных осложнений у больных апластической анемией до начала и на ранних этапах программной терапии;

2. определить факторы риска возникновения инфекционных осложнений при апластической анемии;

3. изучить спектр возбудителей инфекций у этой категории больных;

4. установить причины ранней летальности больных апластической анемией;

5. исследовать влияние тяжелых инфекционных осложнений в дебюте заболевания на общую выживаемость больных апластической анемией;

6. изучить колонизацию микроорганизмами слизистых оболочек зева и прямой кишки больных АА процессе программного лечения.

На основании проведенных исследований выявлены особенности инфекционных осложнений у взрослых больных АА в процессе современной программной терапии. Доказано, что у большинства больных АА как до начала, так и на ранних этапах ИСТ, развиваются инфекционные осложнения, факторами риска которых являются: применение глюкокортикоидных гормонов в дебюте АА, длительная нейтропения, госпитализация из другого стационара. Установлено, что тяжелые инфекционные осложнения в дебюте АА являются фактором неблагоприятного прогноза и оказывают отрицательное влияние на общую выживаемость больных АА. В результате проспективного исследования показано, что при колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного такта (ЖКТ) больных АА грамотрицательными микроорганизмами возрастает риск грамотрицательной бактериемии после начала ИСТ. Научно - практическая ценность работы

Выявленные факторы риска развития инфекционных осложнений у больных АА диктуют необходимость исключения из терапии АА глюкокортикоидных

гормонов и госпитализации больных АА в кратчайшие сроки в специализированный стационар для установления диагноза и начала программной ИСТ. Характер и особенности инфекционных осложнений при АА требуют проведения в максимально ранние сроки комплекса диагностических мероприятий с целью установления возбудителя инфекции и назначения прецизионной антибиотической терапии. Положения, выносимые на защиту

1. Инфекционные осложнения развиваются у большинства больных АА как до начала, так и в процессе программной ИСТ. Вероятность их развития определяется в первую очередь глубиной и продолжительностью нейтропении. Наиболее высокая частота инфекционных осложнений отмечается при тяжелой форме АА (ТАА, гранулоциты Виноградова, Мария Алексеевна :: 2009 :: Москва

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Этиология и патогенез апластической анемии.

1.2 Клиническая картина. Инфекционные осложнения при апластической анемии.

1.2.2 Инвазивные микозы.

1.2.2.1 Инвазивный аспергиллез.

1.2.2.2 Инвазивный кандидоз.

1.2.2.3 Другие микозы.

1.2.3 Пневмоцистная пневмония.

1.3 Антибиотическая терапия инфекционных осложнений у больных АА.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.2.1. Протокол обследования больных с инфекционными осложнениями.

2.2.1.1. Методы скрининговых бактериологических исследований.

2.2.1.1.1. Проспективное исследование мазков, взятых со слизистых оболочек зева и прямой кишки.

2.2.1.1.2. Исследование уровня антигена Candida в сыворотке крови.

2.2.1.1.3. Исследование уровня антител против Candida в сыворотке крови.

2.2.1.1.4 Исследование IgA, IgM, IgG антител к Toxoplasma gondii в сыворотке крови.

2.3 Методы лечения.

2.3.1 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 3. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией до начала программной иммуносупрессивной терапии.

3.1 Фебрильные эпизоды.

3.2 Инфекционные эпизоды.

3.4 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 4. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией на ранних этапах программной иммуносупрессивной терапии.

4.1 Фебрильные эпизоды.

4.2 Инфекционные эпизоды.

4.3 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 5. Динамика инфекционных осложнений у больных апластической анемией в процессе иммуносупреесивной терапии.

5.1 Группа больных с тяжелыми инфекционными осложнениями в дебюте апластической анемии.

5.1.1 Иммуносупрессивная терапия.

5.1.2 Инфекционные эпизоды.

5.2. Группа больных без тяжелых инфекционных осложнений в дебюте апластической анемии.

5.2.1 Иммуносупрессивная терапия.

5.2.2 Инфекционные эпизоды.

ГЛАВА 6. Результаты бактериологических исследований у больных апластической анемией в дебюте и на ранних этапах программной терапии.

6.1 Характеристика микрофлоры слизистых оболочек.

6.1.1. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки зева.

6.1.2 Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки кишечника.

6.2. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от колонизации слизистых оболочек микроорганизмами.

6.3. Мониторинг уровня антигена Candida и антител к Candida.

6.4. Мониторинг антител к Toxoplasma gondii.Ill

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Виноградова, Мария Алексеевна, автореферат

Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся панцитопенией вследствие угнетения костномозгового кроветворения. Наряду с геморрагическим и анемическим синдромами клиническую картину болезни определяют различные инфекционные осложнения. Известно, что при снижении количества нейтрофилов до 1,0х109/л значительно возрастает риск инфекционных осложнений, тяжесть которых во многом определяется продолжительностью нейтропении [32]. При АА независимо от формы заболевания наблюдается длительный период нейтропении. В течение нескольких месяцев, даже при максимально эффективной терапии АА, у пациентов отмечается состояние глубокой иммуносупрессии, обусловленное как аплазией костного мозга, так и специфической терапией. Длительное применение иммуносупрессивных препаратов, используемых при терапии АА, повышает восприимчивость к инфекциям.

За последние годы на фоне программной ИСТ 5-летняя выживаемость больных апластической анемией увеличилась до 70 — 80%. Основной причиной невозможности проведения ИСТ являются инфекционные осложнения. Инфекции остаются основной причиной смерти больных АА [10].

От адекватного назначения антибиотической терапии зависит своевременность проведения этапов программного лечения АА, а, следовательно, и прогноз заболевания. Необоснованное назначение в дебюте заболевания стероидных гормонов, ранее составлявших основу терапии апластической анемии, неизбежно приводит к возникновению инфекционных осложнений. Характер инфекционных процессов и спектр их возбудителей изменяются по мере течения болезни. На фоне сочетанной антибактериальной терапии все большее значение приобретают так называемые условно патогенные микроорганизмы, возрастает роль грибов как причины инфекции [5] [9].

Меняющийся спектр патогенов и рост их антибиотикорезистентности требуют разработки четких рекомендаций, необходимых для эффективной реализации современных протоколов комбинированной ИСТ. В связи с этим изучение частоты и характера инфекционных осложнений, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения в условиях современной программной ИСТ, является крайне актуальным.

Цель исследования - изучить характер инфекционных осложнений у больных АА в условиях современной программной терапии.

1. проанализировать частоту и характер инфекционных осложнений у больных АА до начала и на ранних этапах программной терапии;

2. определить факторы риска возникновения инфекционных осложнений при АА;

3. изучить спектр возбудителей инфекций у этой категории больных;

4. установить причины ранней летальности больных АА;

5. исследовать влияние тяжелых инфекционных осложнений в дебюте заболевания на общую выживаемость больных АА;

Научная новизна работы.

Практическая ценность работы.

Выявленные факторы риска развития инфекционных осложнений у больных АА диктуют необходимость исключения из терапии АА глюкокортикоидных гормонов и госпитализации больных АА в кратчайшие сроки в специализированный стационар для установления диагноза и начала программной ИСТ. Характер и особенности инфекционных осложнений при АА требуют проведения в максимально ранние сроки комплекса диагностических мероприятий с целью установления возбудителя инфекции и назначения прецизионной антибиотической терапии. Внедрение в практику.

Полученные результаты и алгоритмы обследования больных апластической анемией применяются в гематологических отделениях ГНЦ РАМН. Основные принципы предлагаемой программы обсуждались на ежегодных школах гематологов, результаты работы доложены на научно-практических конференциях. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Костномозговая недостаточность, возникшая вследствие различных причин и ведущая к развитию панцитопении (не только анемии). Причиной чаще всего является аутоиммунная реакция Т-лимфоцитов на гемопоэтические стволовые клетки, реже — наследственные нарушения или приобретенные повреждения клеток, приводящие к торможению их деления и дифференцировки.

1) наследственная (20 % случаев) — анемия Фанкони, синдром Даймонда-Блекфена, синдром Дубовича, семейная апластическая анемия;

2) приобретенная (80 %) — идиопатическая форма (>70 %), перенесенный острый гепатит (5–10 %), ионизирующая радиация, химические вещества (бензол и другие органические растворители, тринитротолуол, инсектициды и гербициды), лекарственные препараты (цитостатики, фенилбутазон, хлорамфеникол, сульфаниламиды, соединения золота, хлорохин, хлорпропамид, фенитоин, аллопуринол, тиазиды), вирусные инфекции (ретровирусы, HAV, HBV, HCV, ВИЧ, ВЭБ, герпесвирусы, парвовирус В19, вирус Денге), системные заболевания соединительной ткани, тимома, другие болезни крови (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, МДС, апластические кризы при гемолитической анемии), беременность (очень редко).

АА может развиваться быстро (в течение нескольких дней) или медленно (несколько недель или месяцев). Субъективные и объективные симптомы являются следствием анемии, нейтропении →разд. 22.2.5 и тромбоцитопении →разд. 15.19. наверх

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: нормоцитарная нормохромная анемия (редко макроцитарная), очень малое количество ретикулоцитов ( 2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: сниженное количество гемопоэтических клеток (цитоз 3, отсутствие злокачественных клеток, остальные клетки представлены в основном лимфоцитами и плазмоцитами.

3. Другие исследования: ≈50 % наличие клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) при проточной цитометрии →разд. 15.1.6, цитогенетическое обследование, уровень витамина В 12 и фолиевой кислоты, вирусологические исследования, оценка функции печени, обследование для выявления антиядерных антител и антител к dsDNA, рентгенография или КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости.

Цитопении (для ≥2 из 3 ростков) периферической крови и снижение плотности клеток костного мозга после исключения других причин →см. ниже. Критерии тяжелой АА: цитоз костного мозга Дифференциальная диагностика

Острые лейкозы, волосатоклеточный лейкоз, лейкемия с наличием больших зернистых лимфоцитов, МДС, тяжелая мегалобластная анемия, ПНГ, инфильтрация костного мозга (лимфомы и другие солидные новообразования, фиброз), инфекции (ВИЧ), гиперспленизм.

Устранить потенциальную причину заболевания. Пациенты с нетяжелой АА обычно не требуют лечения, а болезнь не угрожает их жизни. Больных с тяжелой АА следует немедленно направить в гематологический центр.

1. Исключительно в случае необходимости переливайте препараты крови со сниженным содержанием лейкоцитов: эритроциты, тромбоциты и возможно, гранулоцитарную массу →разд. 24.22 (только не от кровных родственников), в случае лечения антитимоцитарным глобулином (АТГ) либо алло-ТГСК переливайте исключительно препараты крови со сниженным содержанием лейкоцитов и облученные, мониторируйте и лечите вторичную перегрузку железом →разд. 7.9.2.

2. Рассмотрите показания для профилактического назначения антибактериальных и противогрибковых ЛС (обычно необходимо в случае нейтропении Этиотропное лечение

1. алло-ТГСК : метод выбора у пациентов 50 лет, либо алло-ТГСК от совместного по HLA донора у пациентов в возрасте 2. Иммуносупрессивная терапия: показана пациентам, которым не запланировано алло-ТГСК; позволяет достигнуть улучшения у 60–80 % больных. Рекомендуется использовать АТГ в сочетании с ГКС и циклоспорином. Больным, получающим АТГ, переливайте только облученные концентраты клеток крови.

3. Андрогены (оксиметолон, даназол): иногда эффективны при анемии Фанкони и приобретенной АА, в случае резистентности или противопоказаний к иммуносупрессивной терапии. Если нет улучшения после 4–6 мес., отмените лечение. При положительном эффекте постепенно отменяйте прием андрогенов.

4. Алемтузумаб — для рассмотрения у больных с резистентностью к иммуносупрессивному лечению.

5. Элтромбопаг: агонист рецептора тромбопоэтина; у больных с приобретенной тяжелой AA, у которых возникла резистентность к ранее применяемой иммуносупрессивной терапии, или которые раньше получали интенсивное лечение и не являются кандидатами на алло-ТГСК.

Без применения этиотропной терапии в течение 2 лет умирают 80 % пациентов с тяжелой АА. Наиболее частой причиной смерти являются тяжелые бактериальные или грибковые инфекции (особенно инвазивный аспергиллез легких →разд. 3.13.3.5). АА может трансформироваться в МДС, острый лейкоз или ПНГ.

Читайте также: