Чем можно заменить кларитромицин при лечении хеликобактер пилори

Схемы лечения инфекции хеликобактер пилори

• Требования к антихеликобактерной терапии
  • Терапия должна приводить к уничтожению бактерии как минимум в 80% случаев.
  • Иметь не более 5% случаев побочных эффектов.
  • Схема должна быть эффективной при длительности курса не более 7-14 дней.

• Правила антихеликобактерной терапии
  • Если использование схемы не приводит к эрадикации, повторять данную схему не следует.
  • Если использование схемы не приводит к эрадикации, то это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы терапии.
  • Если использование одной, а затем другой схемы не привело к эрадикации, то следует определить чувствительность штамма ко всему спектру антибиотиков.
  • При появлении бактерии в организме больного через год после проведения лечения ситуацию следует расценивать как рецидив инфекции, а не как реинфекцию.
  • При рецидиве инфекции следует применять более эффективную схему лечения.

• Стандартные схемы для эрадикации хеликобактериоза (используется одна из схем)
  
  • Семидневные схемы (первая линия терапии)
    Все перечисленные средства назначаются одновременно, курсом на 7 дней, принимаются 2 раза в день.
    Ингибитор протонного насоса ( Омепразол 20 мг ( Лосек МАПС , Ультоп , Омез ) или Ланзопразол 30 мг ( Ланзоптол ) или Рабепразол 20 мг ( Париет ) или Эзомепразол 20 мг ( Нексиум )) или ранитидин-висмут-цитрат в стандартной дозе.
    Кларитромицин 500 мг ( Клацид , Фромилид ).
    Амоксициллин 1000 мг ( Флемоксин солютаб , Амоксиклав ).
  
  
  • Десяти -и четырнадцатидневные схемы (вторая линия терапии)
    Длительность курса 10-14 дней.
    Ингибитор протонного насоса ( Омепразол 20 мг ( Лосек МАПС , Ультоп , Омез ) или Ланзопразол 30 мг ( Ланзоптол ) или Рабепразол 20 мг ( Париет ) или Эзомепразол 20 мг ( Нексиум )) - 2 раза в день;
    Висмута субцитрат 120 мг ( Де-нол ) 4 раза в день;
    Метронидазол 500 мг ( Трихопол ) 3 раза в день;
    Тетрациклин 500 мг ( Тетрациклина гидрохлорида ) 4 раза в день.

• Продолжение лечения после завершения одной из схем

  После окончания эрадикационной терапии необходимо продолжить лечение еще в течение 5 недель при дуоденальной и 7 недель при желудочной локализации язвенного дефекта. Терапия проводится с использованием одного из ингибиторов протонного насоса ( Омепразол 20 мг ( Лосек МАПС , Ультоп , Омез ) или Ланзопразол 30 мг ( Ланзоптол ) или Рабепразол 20 мг ( Париет ) или Эзомепразол 20 мг ( Нексиум )) - 1-2 раза в день или блокаторов Н2-рецепторов гистамина ( Ранитидин 150 мг ( Ранитидин , Ранисан ) или Фамотидин 20 мг ( Квамател , Гастросидин , Фамотидин )) - 2 раза в день.

Главные побочные проявления основных лекарственных препаратов, используемых в схемах антихеликобактерной терапии

Висмут Тетрациклин	Тёмный стул Головокружение Головокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . Нарастание почечной недостаточности
Метронидазол	Псевдомембранозный колит Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). Тетурамоподобная реакция при приёме алкоголя
Амоксициллин	Диарея, кандидоз Псевдомембранозный колит
Кларитромицин	Диарея Псевдомембранозный колит

Эффективность лечения язвенной болезни оценивается по исчезновению болевого и диспепсического синдромов, а также по динамике эндоскопической картины - рубцеванию язвы (при дуоденальной локализации язвенного дефекта эндоскопический осмотр производят через 4 недели, а при желудочной локализации через 8 недель).

Марина Поздееваоб истории одного из величайших открытий XX века

Еще каких‑то 30–40 лет назад диагноз язвенной болезни желудка выбивал почву из‑под ног. Пожизненная диета и бесконечное лечение язвы, которая, несмотря на все ухищрения врачей, прекрасно себя чувствовала в желудке и не собиралась заживать. Сегодня решение найдено. Триумфальное открытие, ставшее ключом к разгадке язвенной болезни, до сих пор придает уверенности ученым. А главное, вселяет надежду тысячам людей, которые ждут новых лекарств от рака, СПИДа и множества других тяжелых ­заболеваний.




Провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии

Язвенная болезнь в мире больших цифр

С каждым годом диагностируется все больше новых случаев заболевания. Медики связывают такую неутешительную тенденцию с широким использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, значительно повышающих уязвимость стенки желудка. Однако достижения современной медицины позволяют давать очень благоприятный прогноз при язвенной болезни. А ведь еще в конце прошлого века все было не так ­однозначно.

Схемы эрадикационной терапии

Препарат	Доза	Кратность применения
Эрадикационная терапия 1 линии (7–10 дней)
ИПП	стандартная доза	2 раза в день
кларитромицин	500 мг
амоксициллин	1г
Терапия 2 линии (10–14 дней) — при неэффективности или непереносимости терапии первой линии
ИПП	стандартная доза	2 раза в день
метронидазол или амоксициллин	500 мг (амоксициллин — 1 г)	3 раза в день (амоксициллин 2 раза в день)
тетрациклин	500 мг	4 раза в день
висмута препарат	120 мг

Методом проб и ошибок

Долгие годы происхождение язвенной болезни трактовалось неверно. Ложные теории становились крепким основанием для ошибочного лечения, не приносившего ожидаемых результатов. В начале XX века врачи склонялись к мнению, что язвенной болезнью желудка человек расплачивается за нервные потрясения. Основой терапии были диета, исключающая все жареное, острое и пряное, и, разумеется, успокоительные препараты. Неудивительно, что на фоне такого лечения выздоровление было весьма сомнительным ­исходом.

Чуть позже в возникновении язвенной болезни начинают обвинять злосчастную соляную кислоту. Она и только она объявляется первопричиной заболевания. В привычную схему лечения вносятся соответствующие коррективы: основой противоязвенной терапии становятся антациды. Эти препараты, несомненно, облегчали течение язвенной болезни, однако полного излечения гарантировать не могли. Временная ремиссия, наступавшая после курса эрадикационной терапии антацидами, как правило, заканчивалась рецидивом. И только в начале 80‑х годов забрезжила долгожданная и выстраданная миллионами больных ­истина.

ОткрытиеHelicobacter pylori

После неудачной попытки заразить хеликобактерной инфекцией поросят Маршалл решился на эксперимент, достойный великих исследователей. Он выпил содержимое чашки Петри, в которой культивировались H. pylori, и приготовился к ожиданию. Ученый надеялся, что через год или чуть больше у него смогут диагностировать язвенную болезнь желудка, и он наконец докажет очевидную причинно-следственную связь. Однако события не заставили себя долго ­ждать.

Спустя три дня после начала эксперимента мать Маршалла заметила, что у сына стало дурно пахнуть изо рта. Вскоре к симптомам присоединилась тошнота и рвота, а всего лишь спустя восемь дней после отчаянного поступка эндоскопическое исследование подтвердило: в желудке врача начался острый гастрит, а из мазка со слизистой была культивирована H. pylori. На 14‑й день эксперимента Маршалл начал принимать антибиотики. После курса лечения было зафиксировано полное ­выздоровление.

В 1985 году подробности эксперимента появились на страницах Медицинского журнала Австралии. Кстати, вскоре эта статья приобрела всемирную известность и стала самой цитируемой за всю историю издания. Казалось бы, доказательства очевидны и дело — за малым. Однако до полного признания оставалось еще почти ­десятилетие.

Препараты для эрадикационной терапии(международные и торговые названия)

Группа	Международное название	Торговое название
антибиотики пенициллины	амоксициллин	Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил
антибиотики макролиды	кларитромицин	лабакс, Клабакс ОД, Кларитромицин-Зентива, Кларитромицин Пфайзер, Клацид, Клацид СР, Фромилид, Фромилид Уно
антибиотики тетрациклины	тетрациклин	Тетрациклин
ингибиторы протонной помпы	омепразол	Зероцид, Лосек, Омез, Омизак, Ортанол, Ромесек, Улкозол, Ультоп, Хелицид, Цисагаст
	лансопразол	Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Ланцид, Лоэнзар-сановель, Эпикур
	рабепразол	Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс, Онтайм, Париет, Рабелок, Хайрабезол
	пантопразол	Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Пантаз, Панум, Пептазол, Пиженум-сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
	эзомепразол	Нексиум, Нео-зекст, Эманера
противомикробные и противопротозойные средства	метронидазол	Клион, Метрогил, Метронидазол, Трихопол, Флагил, Эфлоран
гастропротекторы	висмута трикалия дицитрат	Де-Нол, Новобисмол

Борьба за признание

Только в 1994 году Национальные институты здравоохранения США документально подтвердили тесную связь между H. pylori и язвенной болезнью и рекомендовали лечить ее с помощью антибиотиков. Тем не менее в 1995 году большинство больных язвой желудка по‑прежнему получали антисекреторную терапию, и лишь 5 % счастливчиков встречали врачей, которые назначали ­антибиотики.

В том же 95‑м Американский фонд здравоохранения провел крупный опрос среди людей, страдающих язвенной болезнью. Результаты были впечатляющими. Спустя более чем 10 лет после открытия H. pylori 90 % пациентов не имели понятия о том, что истинной причиной их заболевания была инфекция, и винили во всем стрессы и слабые ­нервы.

В 1996 году Американское агентство по контролю за лекарственными препаратами (FDA) впервые в мире одобрило применение антибиотика для лечения язвенной болезни. Еще через год, в тех же Соединенных Штатах, запускается национальная кампания, цель которой — информировать врачей и фармацевтов о связи между язвенной болезнью желудка и H. pylori. Вскоре весть об абсолютной излечимости прежде довольно тяжелого заболевания разлетелась по странам, городам и весям, и началась новая эпоха в терапии язвенной ­болезни.

Комбинированные препараты для эрадикационной терапии

Международное название	Торговое название
омепразол+амоксициллин+кларитромицин	Пилобакт АМ
лансопразол+амоксициллин+кларитромицин	Ланцид Кит, Хелитрикс

Сегодня разработано несколько схем эрадикационной терапии хеликобактер пилори, которые подбираются индивидуально. Традиционный антихеликобактерный комплекс ­включает:

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин, и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная ­терапия.

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной антихеликобактерной терапии с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика. В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. ­pylori.

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30S-субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком ­pH.

Терапия ИПП доказала свою эффективность в различных клинических исследованиях. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности, метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов. Различные ИПП не отличаются по ­эффективности.

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Гарантии эффективности — в руках ­фармацевта?

Эффективность эрадикационной терапии подсчитана и разложена по полочкам. Терапия первой линии успешна более чем в 75 % случаев, а лечение по альтернативной схеме (второй линии) приносит выздоровление 93 % больных. Неудовлетворительный результат лечения объясняется просто: бактерии быстро приспосабливаются к антибиотикам и появляются новые, устойчивые штаммы. Чтобы победить H. pylori, нужно строго соблюдать схему лечения. И недисциплинированный пациент, пытающийся заменить, отменить или отложить прием одного или даже нескольких компонентов эрадикационной терапии, должен знать о поджидающей его ­опасности.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Традиционное лечение язвенной болезни Н2-блокаторами, а также поддерживающая противорецидивная терапия с помощью этих препаратов не сопровождаются уменьшением обсемененности хеликобактером, а его присутствие создает условия для возникновения рецидивов в 25-30% случаев.

Поэтому рекомендуется проведение дополнительно антибактериальной терапии.

Меры борьбы с хеликобактерной инфекцией основаны на данных об антимикробной активности разных препаратов, полученных in vitro, и их эффективности в кислой среде. Установлено, что большинство антибактериальных препаратов несмотря на высокую чувствительность к ним хелико-бактера in vitro не эффективны in vivo в кислой среде желудка; не все из них могут проникнуть под слизисто-гелевый слой, где персистирует бактерия.

Наиболее терапевтически активными оказались де-нол, метронидазол, полусинтетические пенициллины, макролиды. Однако монотерапия одним из этих препаратов недостаточно действенна и не более чем в 30% приводит к эрадикации хеликобактера.

Недостаточный эффект монотерапии связан со снижением активности препаратов в кислой среде, невозможностью создания высоких бактерицидных концентраций (часто из-за их побочного эффекта) и развитием резистентнос-ти к ним. Количество штаммов хеликобактера, резистентных к метронидазо-лу, увеличилось с 22% в 1991 году до 73% в 1995 году.

РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНЫХ СРЕДСТВ

Препарат

Длительность

Де-нол

120 мгх4раза

7 дней

Метронидазол

200 мг х 4 раза

или 400 мг х 2 раза

7 дней

Тинидазол

500 мг х 2 раза

7 дней

Амоксициллин

500 мг х 4 раза

или 1000мг х 2 раза

7 дней

Кларитромицин

2500 мгх2раза или 500 мгх 2 раза

7 дней

Омепразол

20 мгх 1 или 2 раза

7 дней

Для усиления эффективности антибиотиков в кислой среде назначают антисекреторные препараты (Н2-блокаторы, омепразол).

Но и этого недостаточно. Только комбинированная антибактериальная терапия позволяет добиться эрадикации хеликобактера в 70-80% случаев.

Основу такой терапии составляет сочетание де-нола (с учетом его бактерицидного действия) и метронидазола (из-за его высокой устойчивости в кислой среде). Эта комбинация оказывается более действенной, чем другие.

ЧАСТОТА ЭРАДИКАЦИИ Н. PYLORI НА ФОНЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Препараты

% эрадикации

Монотерапия: де-нол метронидазол амоксициллин

2-компонентная схема: де-нол + метронидазол де-нол + амоксициллин

2 амоксициллин

Тем не менее 2-компонентная схема, как и монотерапия, не позволяют добиться 100%-ного успеха в избавлении от хеликобактерной инфекции. Одна из причин - развитие резистентности к метронидазолу.

Это привело к созданию 3-компонентной схемы, получившей название "классической". Ее обязательные компоненты - де-нол и метронидазол; третьим компонентом могут быть полусинтетические пенициллины (амоксициллин), тетрациклин, макролиды (эритромицин, кларитромицин), фторхинолоны. 3-компонентная схема в большинстве случаев позволяет добиться эрадикации хеликобактера в 80-100% случаев.

Основной фактор, определяющий эффективность этой схемы, - длительность применения антибактериальных препаратов (но не де-нола). Как 2-недельная, так и 4-недельная схемы одинаково эффективны - 81 %. Сокращение сроков лечения до 7 дней снижает частоту эрадикации в пределах 59-64%, а до 4 дней - до 35-45%.

Длительность 3-компонентной комбинированной антибактериальной терапии должна составлять 14 дней. Более продолжительное лечение чаще сопровождается развитием побочных эффектов - тошнота, рвота (25%), диарея (19%). С внедрением в практику лечения больных язвенной болезнью ОМЕПРА-

ЗОЛА возникла альтернатива 3-компонентной антибактериальной терапии.

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ОМЕПРАЗОЛ

Препараты

% эрадикации

2-компонентные схемы:

омепразол + амоксициллин

омепразол + кларитромицин

3-компонентные схемы:

омепразол + амоксициллин + + метронидазол

омепразол + амоксициллин + + кларитромицин

омепразол + кларитромицин + + метронидазол

омепразол + кларитромицин + + тинидазол

Отмечено, что омепразол хотя и не обладает антибактериальными свойствами, но способен приводить к уменьшению количества бактерий (особенно вегетирующих форм) в антральном отделе желудка. При этом в теле и дне желудка их количество может возрастать.

Такой эффект омепразола связан с его влиянием на рН среды: значительное ее повышение в антральном отделе приводит к нарушению метаболизма аммония, продуцируемого хеликобактером, что приводит к гибели микроорганизма. В кислотопродуцирующей зоне желудка рН не может резко повышаться, здесь остаются благоприятные условия для персистенции хеликобактера.

В феномене его "перемещения" из антрального отдела в тело и дно желудка велика роль омепразола. В фундальном отделе бактерии переходят в вегетативные формы и начинают размножаться, что делает возможным воздействие на них антибиотиков. Кроме того, омепразол, изменяя рН желудка до 5,0 и выше, увеличивает бактерицидные свойства этих препаратов.

Де-нол требует кислой среды для растворения, а действие антибиотиков в такой среде снижается. Все это заставило заменить в антихеликобактерной комбинированной терапии де-нол омепразолом.

Появились альтернативные 2- и 3-компонентные схемы лечения, в которые входит антисекреторный препарат - омепразол.

В многоцентровых исследованиях показано, что 3-ком-понентная схема, содержащая омепразол, кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол), приводит к эрадикации хеликобактера более чем в 90% случаев. В альтернативных схемах в качестве антисекреторного препарата могут быть применены Н2-блокаторы. В частности, имеются данные о высокой эффективности 3-компонентной схемы, содержащей ранитидин.

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ Нг-БЛОКАТОРЫ

Препараты

% эрадикации

ранитидин + метронидазол + + амоксициллин

ранитидин + де-нол + амоксициллин

ранитидин + де-нол + кларитромицин

На основе ранитидина создан комбинированный препарат ПИЛОРИД, представляющий собой комбинацию ранитидина и висмута цитрата.

Этот препарат обладает антисекреторной активностью благодаря ранитидину и защитным антихеликобактерным действием на слизистую благодаря висмуту. Показан для лечения язв двенадцатиперстной кишки и желудка, а также как антихеликобактерный препарат для противорецидив-ной терапии.

Препарат вызывает рубцевание язв в 65-90% случаев через 4 недели лечения. Монотерапия пилоридом не сопровождается эрадикацией хеликобактера. Комбинируя его с антибиотиками, удается достичь эрадикации в 80% случаев.

Наилучший антихеликобактерный эффект дает комбинация пилорида с кларитромицином в дозе 1000-1500 мг в день (эрадикация в 82-94%).

В связи с появлением штаммов хеликобактера, резистентных к метронида-золу (а возможно, и к другим антибиотикам), рекомендуется 4-компонентная схема лечения (омепразол + де-нол + тетрациклин + метронидазол). Применяя такую схему, удается добиться эрадикации возбудителя до 95 %.

Схемы, содержащие омепразол, позволяют сократить и сроки антихелико-бактерной терапии до 7 дней, а также кратность приема антибиотиков - до 2 раз в сутки, что повышает переносимость лечения и делает его более приемлемым для больных.

Многообразие схем антихеликобактерной терапии дает возможность индивидуального подбора наиболее подходящей схемы для данного больного. Но в любом случае она должна соответствовать определенным требованиям не в ущерб эффективности лечения. А они таковы:

1. Степень эрадикации не менее 80%

2. Короткий курс (7-10 дней )

3. Простой режим дозирования препаратов (уменьшение кратности приема)

4. Отсутствие побочных эффектов

При всех вариантах лечения больному, страдающему язвенной болезнью, необходимо диспансерное наблюдение. Постоянный контроль и своевременная профилактика снижают риск осложнений, позволяют сохранить трудоспособность.

С момента, когда австралийским врачам Робину Уоррену и Барри Маршаллу удалось обнаружить в слизистой оболочке антрального отдела желудка спиралевидные бактерии и опубликовать свое наблюдение в журнале Lancet (1983 г.), начался новый, по истине революционный этап развития современной гастроэнтерологии.




А.А. САМСОНОВ, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, доктор медицинских наук




Н.Н. ГОЛУБЕВ, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, кандидат медицинских наук

Обнаруженные микроорганизмы вначале были классифицированы как бактерии, близкие к роду Campylobacter jejuni, и получили название Campylobacter pyloridis, а в 1989?г. данные микроорганизмы выделили в самостоятельный род Helicobacter и официально переименовали в Helicobacter pylori (HР), поскольку последние имели лишь отдаленное сходство с кампилобактериями.

Результаты многочисленных исследований позволили практическим врачам выйти на качественно новый уровень реализации принципов профилактики, диагностики и лечения указанных распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К числу важнейших достижений следует отнести реальную возможность излечения язвенной болезни и хронического гастрита, а также разработку профилактических мероприятий в отношении большинства случаев рака желудка.

Проблема НР-ассоциированных заболеваний ЖКТ и в первую очередь язвенной болезни очень актуальна для нашей страны, где этой патологией страдает не менее 8% населения. В целом Россия является одной из стран с высоким уровнем инфицированности бактерией HР. Своевременные диагностика и лечение этой инфекции является единственно правильным путем решения проблемы профилактики желудочно-кишечных заболеваний, в том числе таких грозных, как рак желудка.

Признание важности инфекционного агента в патогенезе язвенной болезни и хронического гастрита выдвинуло на первый план, помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных средств (в первую очередь ингибиторов протонной помпы, ИПП), антихеликобактерную терапию на основе антибактериальных препаратов, направленную на полное уничтожение вегетативных и кокковых форм HР в слизистой оболочке ЖКТ.

На сегодняшний день антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения ассоциированных с HР заболеваний, что отражено в международных европейских (Маастрихтские соглашения I, II, и III) и Российских клинических рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных.

В отношении язвенной болезни успешная эрадикация НР способствует долгосрочной ремиссии заболевания, профилактике осложнений и предупреждению их повторного развития, в то время как без проведения соответствующей терапии у большинства пациентов рецидив наблюдается уже в течение первого года.

В настоящее время основными показаниями для диагностики инфекции HР и проведения антихеликобактерной терапии служат:

Язвенная болезнь желудка и ДПК:

• стадия обострения
• документально подтвержденная язвенная болезнь в анамнезе (вне обострения)
• сразу после язвенного кровотечения или при указании на кровотечение в анамнезе
• после оперативного лечения, в т.ч. по поводу осложнений.
• атрофический гастрит (эрадикация HР останавливает распространение атрофии и может приводить к ее регрессии)
• после резекции желудка по поводу рака
• у родственников 1-й степени пациентов, страдающих, оперированных или умерших от рака желудка
• MALT-лимфома желудка
• в популяции с высоким риском развития рака желудка.
• функциональная диспепсия (является приемлемой тактикой лечения и у части пациентов ведет к длительному улучшению самочувствия)
• диагностика и лечение инфекции HР должны планироваться при:
  1. длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ацетилсалициловой кислоты (однако эрадикационная терапия недостаточна для предотвращения НПВП-ассоциированных язв),
  2. длительном приеме ИПП (например, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью)
• идиопатическая железодефицитная анемия (после тщательного исключения других возможных причин)
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• желание пациента, в том числе и для осуществления канцерпревенции желудка.

В целом, за последние десять лет принципы лечения инфекции HР не претерпели значительных изменений. III Маастрихтским соглашением рекомендуется применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута с выделением схем терапии первой и второй линии.

Антихеликобактерную терапию обычно начинают со схемы первой линии на основе ИПП: ИПП в стандартной дозе утром и вечером до еды (рабепразол, омепразол и эзомепразол по 20 мг 2 раза в сут, лансопразол 30?мг 2 раза, пантопразол 40?мг 2?раза), амоксициллин 1000 мг 2 раза в сут и кларитромицин 500 мг 2 раза в сут во время еды. Допускается замена ИПП на ранитидин висмут цитрат в дозе 400 мг 2 раза в день.

Данная тройная схема обеспечивает высокий уровень эрадикации HР (85—90%), как правило, хорошо переносится пациентами, безопасна, а при условии успешного подавления хеликобактерной инфекции процент рецидивов язвенной болезни ДПК сводится к 5 и менее случаев в год. Что же касается частоты реинфекции после успешной антихеликобактерной терапии, то она составляет в развитых и развивающихся странах 1,2—4,2% и 7,6—13,0% в течение двенадцати месяцев соответственно. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы.

По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии, особенно у пациентов с гиперчувствительностью к антибактериальным препаратам пенициллинового ряда, может применяться схема в составе ИПП, кларитромицина и Метронидазола. Назначение данной комбинации возможно, если резистентность наиболее распространенных штаммов HР в данном регионе к Метронидазолу не превышает 40%. К сожалению, в России данный порог вследствие широкого и часто бесконтрольного назначения Метронидазола преодолен. Резистентность пилорического хеликобактера к данному антибиотику составляет около 55%, что делает его использование в составе тройной эрадикационной схемы первой линии нецелесообразным.

При неэффективности тройной антихеликобактерной терапии (отсутствие эрадикации НР через 4—6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) повторять схему первой линии не рекомендуется, так как высока вероятность наличия у пациента штамма, резистентного к кларитромицину. В этом случае, как правило, проводится квадротерапия второй линии на основе препарата висмута: висмута трикалия дицитрат 480 мг в сут (по 120 мг 4 раза в день или в два приема по 240 мг утром и вечером), тетрациклин 500 мг 4 раза в день и Метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. При этом включение в эрадикационную схему висмута трикалия дицитрата позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к Метронидазолу.

В то же время по рекомендациям III Маастрихтского консенсуса применение альтернативной терапии первой линии стандартной четырехкомпонентной схемы на основе висмута показано в случае, если резистентность HР к кларитромицину в регионе превышает 20% либо у пациента имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину. При этом эффективность схем три- и квадротерапии приблизительно одинакова и составляет 85 и 87% соответственно. Однако данный режим, несмотря на хорошую доказательную базу его эффективности, имеет и ряд существенных недостатков, к которым относятся сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, необходимость принимать значительное количество таблеток и достаточно большое число побочных эффектов.




Говоря об уровне резистентности НР к кларитромицину, следует отметить, что, по данным крупных исследований, на севере Европы она находится на уровне 5—15%, в то время как в странах Южной Европы этот показатель составляет уже 21—28%. В Турции резистентность к кларитромицину регистрируется уже у 44—48% пациентов. В Китае процент резистентных к кларитромицину штаммов HР составляет 18,5%. В США в 1999—2003 гг. количество больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, контаминированных резистентными к кларитромицину штаммами HР, составляло 10—12%, однако на Аляске этот показатель находился на уровне 31%.

В России 20% -ный рубеж резистентности к кларитромицину пока не преодолен, что дает возможность сохранить тройную терапию на основе кларитромицина в качестве эрадикационной схемы первой линии. В дальнейшем, когда уровень первичной резистентности в тех или иных регионах не позволит применять препараты первой линии, в частности кларитромицин, антихеликобактерную терапию необходимо будет начинать с четырехкомпонентной схемы на основе висмута.

Если по какой-то причине препарат висмута не может быть назначен в качестве второй линии эрадикации, могут использоваться схемы тройной терапии, включающие ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза в день) или фуразолидоном (200 мг 2 раза в день).

Если же применение одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации НР, следует определять чувствительность штамма бактерий ко всем антибиотикам, включенным в схемы эрадикации.

Несмотря на то, что антихеликобактерная терапия хорошо изучена и стандартизирована, в этой области имеется и целый ряд проблем, требующих своего решения. Наибольшую озабоченность, как в России, так и за рубежом, вызывает снижение эффективности терапии первой линии. Прежде всего, это связано с достаточно быстрым ростом резистентности НР к антибиотикам. По некоторым данным, около трети случаев отсутствия эрадикации связаны с наличием резистентности к кларитромицину. При наличии кларитромицин-устойчивого штамма бактерии вероятность успешной эрадикации при применении стандартной терапии первой линии снижается. Вместе с тем обнадеживают появившиеся в литературе материалы об успешном преодолении резистентности к кларитромицину с помощью добавления в состав схемы первой линии препаратов висмута.

Резистентность НР к антибиотикам подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения макролидным антибиотиком по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии. К основным причинам возникновения приобретенной резистентности к кларитромицину относят увеличение количества пациентов, принимающих неадекватную антихеликобактерную терапию, низкие дозы антибактериальных средств, короткие курсы терапии, неправильная комбинация препаратов в схеме и бесконтрольное самостоятельное использование пациентами антибактериальных препаратов по другим показаниям при лечении.

Механизм формирования устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину заключается в появлении мутаций, ведущих к конформационным изменениям в рибосомах бактериальной клетки, являющихся мишенями действия антибиотика.

На сегодняшний день основными путями профилактики и преодоления резистентности HР являются:

• адекватное лечение с применением стандартных схем больных, которые лечатся впервые
• использование в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапии на основе висмута
• проведение семейной терапии с целью ликвидация взаимообмена резистентными штаммами
• изменение стратегии лечения HР-ин­фекции с использованием резервных антибиотиков
• определение чувствительности HР к антибиотикам до назначения терапии (что пока невозможно как в Европе и США, так и в России)
• разработка и использование терапевтической вакцины.

Применение четырехкомпонентных схем на основе висмута достоверно эффективнее в сравнении с тройной терапией при наличии устойчивых к кларитромицину штаммов, однако требует приема большого количества лекарств по достаточно сложной схеме, что нередко значительно снижает приверженность пациента к проводимому лечению. А низкий комплаенс является вторым по частоте фактором неудачной терапии. Данную проблему попытались решить путем создания комплексного средства, содержащего в одной капсуле препарат висмута, тетрациклин и Метронидазол. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при десятидневном курсе составил 87,7—93%. В России данная лекарственная комбинация, к сожалению, пока не зарегистрирована.

Другим обнадеживающим инновационным подходом к проведению антихеликобактерной терапии является так называемая последовательная терапия, разработанная в Италии. Курс лечения продолжается 10?дней. При этом первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сут и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сут, а следующие 5 дней тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2?раза) и тинидазола (500 мг 2?раза). Предпосылками для создания такой схемы явились данные, полученные еще в середине девяностых годов прошлого века. Тогда было показано, что эффективность антихеликобактерной терапии второй линии после неудачного первого курса выше, если в качестве первой линии назначалась четырнадцатидневная двойная терапия с ИПП и амоксициллином, а в качестве второй — стандартная семи­­­д­­­­невная терапия, чем в том случае, если эти схемы назначались в обратном порядке.

Серия из семи исследований, проведенная итальянскими и испанскими авторами, каждое из которых включало не менее 100?пациентов, показала очень многообещающие результаты. Уровень эрадикации при хорошей переносимости лечения составил 91—95%. При этом необходимо учитывать, что работы проводились в регионе с высоким уровнем резистентности HР к кларитромицину.

В сравнительном исследовании эффективности десятидневных курсов стандартной и последовательной терапии последняя показала достоверно лучший процент эрадикации (78 и 91% соответственно). Более того, была показана эффективность последовательной терапии в отношении кларитромицин-резистентных штаммов HР. Успех антихеликобактерной терапии был достигнут у 82—89% пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 29—44% больных, получавших стандартную тройную терапию.

Точные причины такой высокой результативности до конца не ясны. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, увеличивая тем самым эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки HР, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.

В дальнейшем необходимы новые крупные исследования по изучению данного перспективного варианта антихеликобактерной терапии, которые позволят установить точное место последовательной схемы в системе первой и второй линии эрадикации.

В последние несколько лет в литературе активно обсуждаются отличные от рекомендованной III Маастрихтским соглашением классической квадротерапии варианты тактики клинициста в случае неудачи стартового лечения инфекции HР.

В целом возможны три варианта действий:

Если в схему первой линии входил кларитромицин, то он не должен входить в терапию на втором этапе. Исключение, по-видимому, составляет последовательная терапия, результаты применения которой позволяют предположить возможность преодоления резистентности к данному антибиотику.

На наш взгляд, наиболее изученной и перспективной, в том числе для России, является схема с включением левофлоксацина, которая в сравнении с четырехкомпонентной терапией легче переносится и приводит к успешной эрадикации в 81—87%, а при замене амоксициллина на тинидазол — в 84% случаев. При этом десятидневный режим лечения превосходит семидневный, а доза в 500 мг также эффективна, как и 1000 мг.

Схема с применением рифабутина эффективна у 74—91% пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза и в нашей стране по понятным причинам его назначение в качестве антихеликобактерного препарата является нецелесообразным.

При определении чувствительности HР к антибиотикам на сегодняшний день наибольшее клиническое значение имеет резистентность данной бактерии к кларитромицину. В последнее время был предложен целый ряд методов молекулярной диагностики, позволяющих обнаружить мутации, ведущие к ее развитию. Из наиболее перспективных следует отметить методику определения специфических последовательностей на рибосомальной дезоксирибонуклеиновой кислоте с помощью полимеразной цепной реакции, которая помимо выявления резистентности может использоваться и как эффективный метод диагностики хеликобактериоза при исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка и кала.

В заключение необходимо сказать, что в настоящее время в России наиболее эффективным и безопасным способом терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний остается тройная схема первой линии при условии ее пролонгации до 14?дней. В будущем более детальное изучение новых резервных режимов эрадикации позволит определить их место и значение при проведении антихеликобактерной терапии.