Виды биологических препаратов в инфекции

Цель занятия: изучить биологические препараты, применяемые для профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней сельскохозяйственных животных.

Оборудование: таблица классификации вакцин, вакцины, сыворотки, аллергены, бактериофаги.

Биопрепараты — средства, полученные методом биотехнологии (биологического происхождения), предназначенные для диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней животных и людей, а также повышения продуктивности животных.

Все биопрепараты выпускают по единым нормативным документам (ОСТам и ТУ); к биопрепаратам обязательно прилагают наставления по их применению.

Биопрепараты выпускают несколько крупных федеральных унитарных биологических предприятий (биофабрики и биокомбинаты, научно-исследовательские институты), а также коммерческие фирмы. Биопрепараты классифицируют следующим образом:

профилактические: вакцины, сыворотки-глобулины, интерферон;

лечебные: сыворотки-глобулины, бактериофаги, антибиотики, пробиотики;

диагностические: сыворотки, антигены, аллергены, бактериофаги, моноклональные антитела;

стимулирующие: иммуностимуляторы, кормовые антибиотики, гормоны, витамины.

Иммунопрофилактика. Вакцины — специфические антигенные биопрепараты, полученные из микроорганизмов, их компонентов или продуктов жизнедеятельности и предназначенные для создания активного иммунитета к инфекционным болезням в организме животных.

Таблица 3. Классификация вакцин по способу получения

Получена из живых ослабленных (аттенуированных) штаммов микроорганизмов, сохранивших антигенные свойства, но почти утративших вирулентность

Получена путем инактивации микроорганизмов без их разрушения

Состоит из антигенов, полученных путем извлечения из микроорганизмов различных антигенных фракций: полисахаридов, белков, поверхностных и оболочковых антигенов

Представляет собой продукт молекулярной биологии и генной инженерии; получена путем синтеза антигенов или введения генома в другие клетки

Биотехнология производства вакцин представляет собой высокотехнологичную отрасль промышленного производства, использующую достижения как классических наук — микробиологии, иммунологии, биохимии и др., так и новых научных направлений — молекулярной биологии, генной инженерии и др.

Живые вакцины – наиболее эффективные биопрепараты: быстро формируется иммунитет, достаточно малых доз антигены и, как правило, однократной вакцинации.

Недостатки: достаточно высокие реактогенность, питрогенность, остаточная вирулентность. Живые вакцины изготавливают из авирулентных или слабовирулентных (аттенуированных) штаммов микроорганизмов, не способных возвращаться к первоначальным свойствам (реверсии), но сохранивших иммуногенность; дефектных мутантов; вирулентных (не ослабленных) микроорганизмов; гетерогенных возбудителей. Второй и третий способы в настоящее время практически не используют.

К основным методам аттенуации относят следующие:

ослабление возбудителя многократными пассажами на невосприимчивых или слабовосприимчивых животных и адаптация к ним (вакцины Конева против рожи; антирабическая Пастера: АСВ из штамма К против чумы свиней; из штамма ЛТ против чумы КРС);

ослабление путем многократных пассажей на куриных эмбрионах (вирусные вакцины: сухая ВГНКИ против болезни Ауески, 668-КФ против чумы собак, многие вакцины против болезней птиц);

ослабление возбудителя путем культивирования на питательных средах с добавлением неблагоприятных веществ (БЦЖ против туберкулеза);

ослабление возбудителя посредством ультрафиолетового облучения - УФО (против ИРТ КРС-ВИЭВ, листериоза из штамма АУФ);

отбор авирулентных штаммов: естественных или полученных путем селекции в лабораториях (вакцины из штамма 55 ВНИИВВиМ против сибирской язвы; из штаммов 19 и 82 против бруцеллеза; ВР-2 против рожи).

Таблица 4. Классификация вакцин по другим признакам

Инактивированные вакцины, как правило вырабатывают менее напряженный иммунитет, чем живые. Особенности использования: необходимость значительно большего количества антигена, а также повторных вакцинаций (ревакцинаций) и депонирующих веществ (адъювантов) при введении - для усиления иммуногенности. Преимущества инактивированных вакцин: они более безопасны, так как не способны спровоцировать заболевание у животных, общие реакции слабее, чем при иммунизации живыми вакцинами. В то же время местная реактогенность при иммунизации депонированными вакцинами (особенно эмульгированными) может быть достаточно высокой.

Субъединичные и генно-инженерные вакцины распространены в ветеринарии недостаточно широко (наработки по сальмонеллёзу, эшерихиозу, бруцеллёзу, ящуру). Их иммуногенность уступает живым и инактивированным вакцинам, но они лишены их недостатков, поэтому могут применяться для иммунизации молодняка, беременных и ослабленных животных.

Таблица 5. Сравнительная характеристика вакцин различных типов

Вакцины на основе живого возбудителя – живые и гетерологичные

Высокая иммуногенность в минимальной дозе Возможность применения аэрогенным и алиментарным способами (естественный путь введения) Эффективность в профилактических и противоэпизоотологических мероприятиях Низкая стоимость производстваИзготовление в лиофилизированной форме

Поствакцинальные реакции и осложненияРеверсия вирулентностиКонтаминация патогенными и онкогенными агентами

Вакцины на основе инактивированного возбудителя – убитые и субъединичные

Стабильность свойств.Точность дозировки антигенаВозможность применения в поливалентных вариантахБезопасность

Высокие первичные дозы.Сложная технология производства, хранения, применения

Вакцины выпускают в жидком или сухом (лиофилизированные) виде. Различают 3 вида иммунизации в зависимости от способа формирования иммунитета:

активная – применяют вакцины, при этом иммунитет вырабатывается самим организмом;

пассивная — применяют сыворотки или иммуноглобулины, при этом в организм вводят готовые антитела (полученные при иммунизации других животных — продуцентов);

смешанная (пассивно-активная) — при которой вначале вводят сыворотку или глобулин (пассивная вакцинация), а через некоторое время вакцину (активная вакцинация). При этом способе пассивные антитела в организме могут отрицательно влиять на формирование активного иммунитета.

простая вакцинация — применяют одну вакцину (но не против одной инфекционной болезни).

комплексная вакцинация — применяют нескольких вакцин (при этом их вводят раздельно или смешивают перед введением).

Методы введения вакцин могут быть парентеральными — подкожный, внутрикожный, внутримышечный, интраназальный, внутрицистернальный, накожный (скарификационный), аэрозольный (респираторный, ингаляционный), инсталляционный (введение по каплям в отверстия) и энтеральный.

Таблица 6. Сравнительная характеристика живых и инактивированных вакцин

Возможность реверсии и заболевания

Прививки больных и носителей

Напря­женный, длитель­ный, наступает быстро

В целом выше, чем у инак­тивиро­ванных

Нежелательны или недопустимы

Вакцины против сибирской язвы (ВНИИВВиМ) чумы свиней (АСВ), рожи свиней (ВР-2), трихофитии (ЛТФ, ТФ-130), туберкулеза (БЦЖ), бруцеллеза (Rev-1, 19, 82)

Менее напря­женный, более короткий, наступает медленно

Вакцины против большинства болезней: эшерихиоза, сальмонеллеза, пастереллеза, лептоспироза, ящура и т. д.

Лечебные биопрепараты. Сыворотки и глобулины - это препараты, содержащие антитела к определенным возбудителям болезней, получаемые от гипериммунизированных или переболевших животных и предназначенные для пассивной иммунизации или лечения, а также диагностики инфекционных болезней.

Сыворотки выпускают нативными и консервированными, жидкими и сухими. Примерами биопрепаратов: антитоксические сыворотки против столбняка, ботулизма энтеротоксемии и других анаэробных инфекций; антибактериальные сыворотки — содержащие антитела, способствующие фагоцитозу и лизису бактерий; противовирусные — содержащие вируснейтрализующие антитела; иммуноглобулины — против сибирской язвы, бешенства, болезни Ауески, столбняка, а также неспецифические; сыворотки реконвалесцентов против ринотрахеита, аденовироза, хламидиоза.

Error: Reference source not found

Рис.7. Классификация сывороток

Методы пассивной иммунизации включают в себя:

введение сывороток — серопрофилактика;

введение иммуноглобулинов (концентрированных антител). Преимущества последних — больше антител, меньше балласта, слабее реактогенность;

колостральную иммунизацию — активная иммунизация матерей, при которой пассивно передаются антитела потомству с молозивом (применяют при эшерихиозе, сальмонеллезе, вирусных болезнях).

Сыворотки вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно внутрибрюшинно, перорально, интраназально, аэрозольно при повторной иммунизации может развиться анафилаксия. После применения сыворотки вакцины вводят через 2. 3 недель (после снижения пассивного иммунитета).

Сроки формирования и длительность иммунитета:

при введении вакцин иммунитет формируется в течение 5…30 дней и сохраняется от 6 месяцев до 2 лет

при введении сывороток – в течение 1..3 суток и сохраняется 2…3 недели;

при колостральной иммунизации иммунитет сохраняется 1…3 месяцев.

Таблица 7. Эффективность различных способов терапии и профилактики инфекционных болезней

Повышение резистентности органима

Воздействие на возбудителя

Эффективная кратность введения

Бактериофаги — вирусы бактерий, широко распространенные и природе, способные вызывать лизис бактериальной клетки.

Бактериофаги служат для диагностики, лечения и профилактики болезней бактериальной этиологии. В лечебно-профилактических целях в настоящее время их применяют против эшерихиоза телят, пуллороза-тифа кур.

Интерфероны — гормоноподобные растворимые белки и полипептиды, обладающие противовирусным и противораковым действием.

Диагностические биопрепараты. К ним относят: диагностические иммунные сыворотки и глобулины; антигены; аллергены; бактериофаги.

Диагностические сыворотки и глобулины применяют с целью определить и идентифицировать возбудителя в патологическом материале и в качестве контроля в серологических реакциях.

Сыворотки подразделяют по характеру действия в диагностических реакциях на агглютинирующие, преципитирующие, антитоксические, гемолитические, флуоресцирующие, моноклональные антитела.

Транспортировка и хранение биопрепаратов. Качество биопрепаратов снижают промерзание, высокая температура, высокая влажность, солнечный свет. Поэтому биопрепараты нужно транспортировать и хранить в соответствующих условиях. Очень жёсткие требования предъявляют к транспортировке и хранению живых (особенно жидких) вакцин.

Биопрепараты хранят в сухих темных прохладных помещениях оснащенных холодильными установками, или в холодильных камеpах при температуре от 2 до 8. 10°С (в условиях хозяйств или ветлечебниц можно использовать холодные подвалы). Помещения запирают и опечатывают и ключ хранят у ответственного лица (зав. аптекой) Обязательно ведут журнал учета и расхода препаратов. Для каждого препарата оборудуют отдельное место. Сухие биопрепараты можно хранить при температуре ниже 0°С градусов (замораживание не опасно), так как в них практически нет свободной влаги. При этом не допустимо нарушение целостности посуды и попадание в содержимое влаги.

Жидкие препараты, особенно вакцины и антигены, нельзя замораживать и оттаивать, тем более многократно, так как после оттаивания изменяются их физико-химические свойства, разрушается антиген (особенно корпускулярный).

Запрещено совместно хранить годные и выбракованные препараты.

Оценка биопрепаратов перед использованием. Ветеринарный врач должен предварительно оценить пригодность биопрепаратов. Нельзя использовать препараты в следующих случаях:

отсутствует этикетка (надпись на флаконе) или она не ясна, а также не указан номер, серия или контроль;

отсутствует наставление по применению препарата;

нарушена укупорка флакона и пр.;

нарушена целостность флакона, ампулы, пробирки и пр.;

жидкость во флаконе промерзла (для жидких препаратов);

изменен обычный внешний вид (цвет, консистенция, обнаружено усыхание, посторонний запах, стойкое расслоение эмульсии и т. д.);

в содержимом присутствуют посторонние примеси (пленки, хлопья, плесень, комочки, сгустки и пр.) и неразвивающийся при встряхивании осадок;

истек срок годности препарата;

истек срок использования вскрытого флакона (ампулы).

Биопрепараты выбраковывают комиссионно, оформляют актом; выбракованные препараты уничтожают в соответствии с указанием на этот счет в наставлениях (как правило автоклавированием или кипячением).

ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ

1. Укажите основные классы вакцин; преимущества и недостатки живых и инактивированных вакцин.

2. Что такое пассивная иммунизация, каковы ее виды и значение в иммунопрофилактике?

Что такое ревматоидный артрит и что такое биологические препараты?

Если у человека ревматоидный артрит (РА), его иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует выстилку своих же суставов. Из-за этого суставы опухают, становятся тугоподвижными (скованными) и болезненными. Если воспаление продолжается без лечения, оно может привести к повреждению суставов и даже инвалидности. Биологические препараты и тофацитиниб - это лекарства, которые работают, блокируя различные типы иммунных клеток в организме, которые вызывают отек и повреждения суставов у людей с РА.

Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2009 году. Мы разбили оригинальный обзор на четыре обзора на основе разных групп пациентов. Мы использовали испытания, проведенные до июня 2015 года о пользе и вреде биопрепаратов (абатацепт, адалимумаб, анакинра, цертолизумаб пэгол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб и тоцилизумаб) и тофацитиниба у людей с РА, которым не помогло лечение метотрексатом или другими антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь.

Этот обзор показал, что у людей с ревматоидным артритом:

Биопрепараты в комбинации с метотрексатом (MTX) или другими антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь (DMARD):

- вероятно, уменьшают признаки и симптомы ревматоидного артрита (чувствительные или опухшие суставы), увеличивают работу суставов, шансы ремиссии РА (исчезновение симптомов) и замедляют прогрессию заболевания, наблюдаемую по рентгеновским снимкам. Однако, мы не уверены в том, насколько важна степень замедления прогрессии заболевания, наблюдаемой на рентгене. Мы понизили степень нашей уверенности в результатах из-за опасений по поводу несогласованости некоторых результатов.

- вероятно, немного увеличивают число серьезных побочных эффектов, хотя их немного.

Мы часто не имеем точной информации о побочных эффектах и осложнениях. Особенно это касается редких, но серьезных побочных эффектов. Из-за отсутствия данных, мы не имеем уверенности в понимании влияния биопрепаратов на риск возникновения рака и выбывания из исследования из-за побочных эффектов.

Наилучшая оценка того, что происходит с людьми, страдающими РА, которые принимают биологические препараты

ACR50 (число чувствительных или опухших суставов и другие аспекты, оцениваемые врачами и пациентами)

На двадцать четыре человека больше из 100 почувствовали улучшение симптомов их ревматоидного артрита, когда лечились с биопрепаратами + метотрексатом / антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь (DMARD) (24% абсолютного улучшения).

Тридцать восемь человек из 100, которые принимали биологические препараты + метотрексат, почувствовали улучшение по сравнению с 14 из 100, находившихся на метотрексате / антиревматоидных препаратах, модифицирующих болезнь / плацебо.

Улучшение работы сустава было установлено с помощью опросника по оценке состояния здоровья (по шкале от 0 до 3, более низкий балл или большее снижение балла = лучшая работа сустава)

Люди, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, оценили улучшение работы своих суставов на 0,25 балла выше по шкале от 0 до 3 (-8% абсолютного улучшения).

Люди, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, оценили улучшение работы своих суставов на 0,39 баллов по шкале от 0 до 3.

Люди, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо оценили улучшение работы своих суставов на 0,14 баллов по шкале от 0 до 3.

На восемнадцать человек больше из 100 не испытывали никаких симптомов их ревматоидного артрита, если принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь (18% абсолютного улучшения).

Двадцать восемь пациентов из 100, которые принимали биологические препараты + метотрексат не испытывали никаких симптомов по сравнению с 10 людьми из 100, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо.

Прогрессия повреждения от болезни, как измерено рентгеновскими лучами (по шкале от 0 до 448)

Повреждение суставов у людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, было на 2,6 балла ниже (-0,58% абсолютного улучшения).

Повреждение суставов людей, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, плацебо, составило 3,7 балла.

Выбывание/отказ от лечения из-за неблагоприятных событий

На десять человек больше из 1000 людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, выбыли из исследования из-за побочных эффектов (больше отказа от лечения на 1%).

Пятьдесят пять пациентов из 1000, которые принимали биологические препараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь не испытывали никаких симптомов по сравнению с 45 людьми из 1000, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо.

Серьезные неблагоприятные события

На десять человек больше из 1000 людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, имели серьезные неблагоприятные события (больше серьезных неблагоприятных событий на 1%).

Семьдесят восемь пациентов из 1000, которые принимали биологические препараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, имели серьезные неблагоприятные события по сравнению с 68 людьми из 1000, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо. Наиболее часто встречались инфекции.

У одинакового числа людей (14 из 1000), которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, и у тех, кто принимал метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо, был рак. Однако, мы осторожно относимся к этой оценке, поскольку в исследованиях было мало случаев рака.

Результаты исследования о тофацитинибе представлены в разделе результатов.

Биологические средства защиты растений, в отличие от химических, представляют собой живые объекты или естественные биологически высокоактивные химические соединения, синтезируемые живыми организмами.

Различают следующие биологические средства:

Бактериальные препараты

Наиболее широкое практическое применение в борьбе с вредными насекомыми имеют споровые бактерии. В настоящее время разрешены к применению две высоковирулентные споровые бактериальные культуры, используемые для приготовления эффективных биопрепаратов.

Бактериальные препараты, относящиеся к инсектицидам нового поколения, эффективны в отношении порядка 400 видов насекомых, включая вредителей полей, садов, леса и виноградников. [4]

В данный момент в борьбе с вредителями сада и леса наиболее широко используются биопрепараты, созданные на основе кристаллообразующих бактерий из групп Bacillus thuringiensis, var. Thuringiensis и Bacillus thuringiensis, var. kurstaki, а также Спиносад, являющийсяпродуктом ферментации природного почвенного организма. Спиносад высокоактивен, обладает ярко выраженным кишечно-контактным действием. [16] К гибели насекомых приводит нарушение передачи нервных импульсов и ингибирование никотин-ацетилхолиновых рецепторов. Защитное действие около двух недель. [24]

Указанные бактерии, и их токсины, попадая с пищей в кишечный тракт насекомого, способны вызвать паралич, заболевания и гибель заразившихся особей из-за повреждения внутренних органов. При первичном инфицировании численность популяций значительно снижается. Повторного заражения особей от контакта с заболевшими не происходит. Действие препарата ограничено обработанными участками, и развития эпизоотий не наблюдается. Из-за своего замедленного действия бактериальные препараты по токсическому эффекту уступают химическим. Сразу после их применения у насекомых вредителей уменьшается активность питания. Их гибель отмечается на 3-5-е сутки после обработки и примерно на десятый день достигает максимума.

Биопрепараты обладают и выраженным последействием, проявляющимся в гибели фитофагов на поздних стадиях развития. [12] [1]

Существенным недостатком бактериальных препаратов является то, что бактерии группы thuringiensis не обладают высокой вирулентностью и контагиозностью для насекомых. Поэтому желаемый эффект получают только при первичном заражении корма. Вторичные заражения редки, поэтому бактерии не могут вызвать массовых и длительных эпизоотий, которые распространялись бы за пределы обработанных территорий. [17]

Вследствие слабого стартового действия применение микробиопрепаратов экономически оправдано при средней численности вредителей. [1]

Препараты на основе бактерий проявляют эффективное действие только при высокой пищевой активности насекомого вредителя. Это наблюдается при температуре не ниже 16 ° С. [1] Эффективность бактериальных препаратов снижается под влиянием неблагоприятной погоды – затяжных дождей, смывающих препарат, ультрафиолетового излучения, частично инактивирующего бактерии, а также низкой температуры воздуха, ослабляющей активность питания вредителей. [3]

Токсичность у препаратов, изготовляемых из спор токсических бактерий, отсутствуют специфические запахи, они безвредны для человека, животных и полезных насекомых, безопасны для растений. Вследствие этих особенностей бактериальные препараты могут без опасений применяться перед снятием урожая, когда недопустимо использование химических средств. [17] [14]

Специфическим возбудителем заболеваний мышевидных грызуновявляетсяштамм бактерий Исаченко Salmonella enteritidis, var. Issatschenko, 29/1. Препараты на его основе применяются в сельском хозяйстве и в целях медицинской, санитарной и бытовой дератизации.

Препараты на основе Salmonella enteritidis, var. Issatschenko, 29/1 строго избирательны. Зараженное зерно, попадая в организм грызуна, вызывает развитие желудочно-кишечного заболевания. На 3-14 сутки зверьки погибают. Родентициды на основе штамма бактерий обеспечивают в популяции контактное перезаражение мышей (может происходить даже между разными видами). [21] [5][19]

Передачи инфекции от одного вида к другому способствуют не только посещение чужих нор и перемещение одними ходами, но и отсутствие межвидовых агрессивных отношений. [13] Бактерии, попадая в желудок, затем в кишечник, проникают в кровь, вызывая септицемию. Временное повышение активности грызунов (сильно спадающая на 3-5-е сутки) свидетельствует о начале брюшно­тифозной инфекции. У зверьков начинают слезиться глаза, шерсть становится взъерошенной, появляются вялость и плохой аппетит. Заболевание, как правило, продолжается до 1-ой недели. [2]

Также для борьбы с болезнями растений практический интерес представляет использование некоторых видов бактерий-антагонистов. Бактерии из рода Pseudomonas активны в подавлении развития возбудителей корневых гнилей и увядания растений. Бактерия Pseudomonas fluorescens продуцирует антибиотик пирролнитрин, активный против возбудителя болезни всходов хлопчатника.

Другие бактерии-антагонисты эффективны против фузариозной гнили кукурузы, ризоктониоза пшеницы, овса и ячменя, гнили корней моркови и других болезней. [3]

Штамм ризосферных бактерий Bacillus subtilis Ч-13 является иммунизирующим и лечащим фунгицидом. Образует вещества, подавляющие развитие фитопатогенов и стимулирующие рост растений. При поселении на корнях растений, Bacillus subtilis Ч-13, повышает их иммунитет и стрессоустойчивость. Активная колонизация корней растений бактериями способствует улучшению развития корневых волосков и их поглотительной способности. В связи с этим питательные элементы – азот, калий и фосфор более полно усваиваются растениями, что обеспечивает получение хорошего урожая. [8] [18][22][11][7]

Биоинсектициды на основе грибов

В настоящее время описано около тысячи видов грибов, обладающих антибиотическими и патогенными свойствами по отношению к различным вредителям и возбудителям болезней. [14]

Наибольшее распространение получили препараты на основе гриба Streptomyces avermitilis, именуемые Авермектинами.

В авермектинах действует не сам гриб Streptomyces avermitilis, а продукты его жизнедеятельности.

Также распространенным энтомопатогенным грибом является Metarhizium anisopliae Р-72. Он способен контролировать сотни видов насекомых из различных отрядов. [20]

Авермектины

Авермектины, обладая контактным и системным действием, имеют сильно выраженные акарицидные свойства, вызывая гибель многих открыто живущих сосущих вредителей. Механизм их действия нейротоксинного типа. Действующие вещества приводят к торможению и блокированию передачи нервного импульса, что приводит к параличу, а затем и гибели многих видов клещей, насекомых и нематод.

Максимальное преобладание в популяциях вредителей наиболее уязвимых стадий (гусеницы младших возрастов, подвижные стадии клещей) является оптимальным сроком применения авермектинов. Их пролонгированное действие выражается в различных морфогенетических нарушениях у особей последующих генераций. Авермектины не имеют строгого овицидного действия, но их действие приводит к гибели личинок клещей и различных насекомых после их непосредственного отрождения из яиц. Инсектоакарициды Аверсектин С и Авертин-N помимо этого имеют и нематицидный эффект. Не уничтожая инвазионных личинок нематод, эти вещества как репелленты в течение длительного времени дезориентируют их в поисках корней растения-хозяина. [15]

Авермектины проявляют наибольшую биологическую активность при повышенной температуре 28-30 ° С и резко снижают эффективность при температуре ниже 18 ° С. [1] [15]

Штамм гриба Metarhizium anisopliae Р-72 вызывает у насекомых токсикоз, следствием которого являются повреждения различных систем организма. Рост активности детоксицирующих ферментов приводит к снижению иммунитета, что вызывает быстрое развитие болезни насекомых. [9] [20]

Биофунгициды на основе грибов

Известны факты успешного применения грибов-антагонистов для подавления развития возбудителей болезней сельскохозяйственных культур. Грибы рода Trichoderma наиболее изучены в качестве антагонистов.

На их основе в настоящее время разрешены к использованию несколько препаратов. Эти грибы широко распространены в почве, они продуцируют активные антибиотики – глиотоксин, виридин, триходермин и другие, которые обладают антибактериальными и антигрибными свойствами. [3]

Кроме этого, антибиотическим комплексом, в основе которого лежит почвенный актиномицет Streptomyces fradiae, штамм ВНИ ИСХМ-53, является макролидный тилозиновый комплекс. Обладающий системным действием этот фунгицид, фитоплазмоцид и биологический бактерицид разрешен к применению в открытом и защищенном грунте против бактериальных заболеваний. [22] Обладает не только продолжительным защитным (более месяца), но и пролонгированным действием (1,5-4 месяца). Применение препаратана ранней стадии развития растений, повышенная температура, низкая освещенность могут способствовать проявлению фитотоксичности. [23]

Патогенные нематоды

В настоящее время широко используют нематод в качестве средства биологической защиты растений от насекомых – вредителей сельскохозяйственных культур. Жизненный цикл нематод в оптимальных условиях составляет один месяц, а в природе 1-2-4 года.

При написании статьи, так же использовались следующие источники: [10]

Полный текст:

Колбин А.С., Загородникова К.А. Безопасность биологических лекарственных препаратов. Качественная клиническая практика. 2013;(2):47-52.

., . . Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2013;(2):47-52. (In Russ.)

Актуальность

Во-первых, ЛС должны быть высокого качества. Инструментами для реализации данного критерия являются: разрабатываемая Европейская система верификации лекарств (European Medicines Verification System (EMVS)); стандарты качественной производственной практики с международным эксперторатом (Good Manufacturing Practice (GMP)), существующие ещё с 1978 года; а также целый ряд документов Росздравнадзора [2].

Во-вторых, МТ должны быть эффективными, то есть демонстрировать действенность (efficacy). У них должны быть схожие суррогатные и композитные точки по сравнению с существующей МТ в ходе проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ). Это не касается орфанных технологий. Данное требование может быть выполнено с помощью разработанных ещё в восьмидесятых годах стандартов проведения клинических исследований, как например, GCP (Good Clinical Practice).

В-третьих, МТ должна быть доступна пациентам внутри национальной системы здравоохранения. Существуют различные методологические подходы идеологии оценки медицинских технологий (ОМТ) или оценки технологий, применяемых в здравоохранении (ОТЗ), позволяющие решить данную задачу [3].

В-четвёртых, МТ должна быть безопасной. На предрегистрационном этапе это должно достигаться путём соответствия исследований стандарту GCP, а на пострегистрационном этапе – фармаконадзором [4]. Среди регуляторных органов, осуществляющих фармаконадзор, лидерами являются FDA (Food and Drug Administration) c системой предварительной квалификации ЛС (SRAs – Stringent Regulatory Authorities), которое признано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) строжайшим регуляторным органом в мире и ЕМА (European Medicines Agency) с многовекторной методикой управления рисками.

Настоящая статья посвящена последнему критерию на примере биологических лекарственных препаратов – биопрепаратов (БП).

Статья состоит из двух основных разделов. В первой части рассмотрены нежелательные реакции (НР), связанные с применение биопрепаратов. Вторая часть посвящена особенностям системы фармаконадзора в РФ и её возможности отвечать современным реалиям.

Нежелательные реакции биопрепаратов

Первые БП или терапевтические белки начали широко применяться в клинической практике ещё в пятидесятые годы прошлого столетия – интерфероны, инсулины и тд. [5]. В настоящее время терапевтические белки используют в различных областях медицины. Однако вопросы фармакобезопасности данных ЛС, касающиеся частоты и структуры НР, остаются не всегда ясными и вызывают у многих специалистов настороженность. Для терапевтических белков особое значение имеет именно пострегистрационный этап наблюдения – фармаконадзор, чему есть ряд основополагающих причин.

Во-первых, показанием к применению терапевтических белков намного чаще, чем к использованию классических ЛС (малые молекулы) являются более тяжёлые заболевания (онкология и онкогематология, иммунодефициты), которые могут оказывать существенное влияние на профиль безопасности средства и состояние пациента. В связи с этим зачастую бывает сложно выявить причинно-следственную связь между БП и НР 8. Немаловажным является и тот факт, что проследить эти явления не всегда представляется возможным во времени. Довольно часто на этапе рандомизированных клинических исследований (РКИ) у данной категории пациентов не всегда возможно дождаться всех исходов заболевания – как позитивных, так и негативных. Какое воздействие будет оказывать препарат в условиях реальной клинической практики, в более многоликой популяции пациентов, а также в условиях взаимодействия с другими лекарственными средствами, возможно только прогнозировать.

Во-вторых, БП представляет собой чужеродный белок, а значит существует риск развития иммунологического ответа, сопровождающегося образованием антител (НР типа В согласно классификации ВОЗ). Известно, что риск развития реакций типа В находится в диапазоне 1-0,1%. Это означает, что их возможно диагностировать только с помощью спонтанных сообщений на пострегистрационном этапе.

Опухоли (НР типа D). Для изучения данной проблемы в 2006 году был проведён мета-анализ РКИ с использованием информации из базы EMBASE, MEDLINE, Cochrane Library, электронной базы абстрактов ежегодных научных совещаний Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism) и Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology) [11]. На тот момент наиболее полная информация была представлена для двух БП, относящихся к антителам к фактору некроза опухоли (анти-ФНО), а именно Ремикейда и Хумиры. Пациенты с ревматоидным артритом принимали эти препараты в течение 12 недель и более. Оказалось, что риск развития злокачественных новообразований был значительно выше у участников, получавших высокие дозы ЛС по сравнению с теми пациентами, которые принимали низкие дозы анти-ФНО. Основываясь на результаты данного мета-анализа, а так же ряда других, FDA в 2009 году обязало производителей анти-ФНО (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) внести изменения в инструкции по их применению. Дополнительная информация содержала предупреждения о риске развития онкологических заболеваний у детей и подростков, получающих эти препараты для лечения ювенильного ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона и других. Согласно результатам анализа данных раковых заболеваний у детей и подростков, получавших лечение анти-ФНО, риск развития онкологических заболеваний возникает в среднем после 30 месяцев лечения, при этом практически половина выявленных заболеваний была представлена лимфомами [12].

Иммунологические реакции (НР типа В). Эксперты изначально предполагали, что состав и молекулярный масса белков может провоцировать развитие иммунологических реакций или выработку антител против вводимых протеинов, которые организм будет распознавать как чужеродные. В 2002 году был опубликован один из первых крупных обзоров литературы, посвящённый иммуногенности [7]. Он содержит результаты анализа данных, посвящённых этой проблеме за 12 лет (1990 – 2002 гг.). Авторы работы утверждают, что все экзогенные белки, в том числе и терапевтические, способны вызывать образование антител в организме человека. При этом в зависимости от методов, используемых для анализа, а также возможностей лаборатории в целом варьировала частота образования антител. На иммуногенность БП оказывает влияние ряд факторов, в том числе генетический фон пациента, вид основного заболевания (для управления которым принимался препарат), тип белка (человеческого или животного), пути введения терапевтического белка, продолжительность лечения. Так, частота иммуногенности для инсулинов составляет примерно 44%; для гормонов роста – 16%; для эритропоэтинов – 1 на 10 000 пациентов; для VIII фактора – 35%; для рекомбинантных интерферонов 2%; для интерлекинов – 20% [7].

Инфекции (НР типа С). Ещё одной НР, связанным с приёмом БП, является развитие инфекций (возможно классифицировать как тип С). Первый систематический поиск литературы, посвящённый данному вопросу, был проведён в 2005 году [11]. В обзор включали РКИ двух анти-ФНО (инфликсимаб и адалимумаб). Данные препараты назначали пациентам с ревматоидным артритом на протяжении двенадцати недель и более. В результате частота развития серьёзных оппортунистических инфекций в группе БП была статистически значимо выше, чем при приёме классических ЛС. Последующие исследования выявили схожие тенденции [13]. Для определения частоты инфекций у пациентов с ревматологическими заболеваниями, получающих анти-ФНО терапию, по сравнению с традиционной терапией было проведено проспективное обсервационное исследование с использованием данных из национального регистра больных ревматическими заболеваниями Великобритании [14]. Авторы работы проанализировали данные 7664 больных, получивших анти-ФНО, и 1354 пациентов, прошедших традиционную терапию малыми молекулами. В анализ были включены все случаи инфекции, в том числе серьёзные. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в период с 2001 по 2005 гг. было зарегистрировано 525 оппортунистических инфекций у пациентов, которые получали анти-ФНО терапию, и 56 случаев в группе сравнения. Было отмечено, что при приёме анти-ФНО была статистически значимо увеличена частота серьёзных инфекций кожи и мягких тканей.

Полномасштабные исследования. Первое масштабное исследование, посвящённое изучению НР, связанных с применением терапевтических белков, было проведено в 2010 году. Необходимая для его осуществления информация была получена из международной базы данных неблагоприятных явлений (VigiBase), поддерживаемой ВОЗ за период 1995 – 2008 гг. [15]. В анализ не были включены данные относительно вакцин и анатоксинов. В ходе исследования терапевтические белки были разделены на несколько классов: моноклональные антитела, цитокины, ферменты, факторы роста, интерфероны. Всего было отобрано 191004 сообщения о развитии НР. Две трети всех неблагоприятных явлений были связаны с применением пяти ЛП: этанерцепта (блокатора рецепторов) – 20,3%, интерферона-бета-1а – 15,6%, инфликсимаба (антитела) – 11,6%, терипаратида (блокатор рецепторов) – 10,7%, адалимумаба (антитела) – 9,0%. В результате сравнения профиля безопасности БП c контрольной группой, в которой пациенты получали гормоны, было обнаружено, что среди НР терапевтических белков наиболее часто фиксировались инфекции (8,7%) и новообразования – доброкачественные, злокачественные и неопределённые (2,3%), редко – психические и сосудистые расстройства. Таким образом, наиболее частыми НР были типы C и D.

кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины;

кафедра фармакологии медицинского факультета

кафедра терапии и клинической фармакологии;